DE1817960B2 - Cyclopeptid und seine herstellung - Google Patents

Cyclopeptid und seine herstellung

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DE1817960B2 DE19681817960 DE1817960A DE1817960B2 DE 1817960 B2 DE1817960 B2 DE 1817960B2 DE 19681817960 DE19681817960 DE 19681817960 DE 1817960 A DE1817960 A DE 1817960A DE 1817960 B2 DE1817960 B2 DE 1817960B2
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Georges Sceaux Hauts-De-Seine Jolles (Frankreich)
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Aventis Pharma SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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Description

sowie dessen Additionssalze mit Säuren und qua- ι ο ternäre Ammoniumderivate.
2. Verfahren zur Herstellung des Cyclopeptids nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das mit der Nummer 11 072 R. P. bezeichnete Antibioticum hydrolysiert.
3. Verwendung des Cyclopeptids gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Cyclopeptiden der allgemeinen Formel
R' — Cyclop=: iid A
worin R' einen Alkanoyl-, Alkenoyk Alkadienoyl-, Alkoxycarbonyl-, Aralkanoyl-, Aroyl-, Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Cycloalkylcarbonyk Heterocyclylcarbonyl- oder Heterocyclylalkanoylrest oder einen linearen oder cyclischen peptidischen Rest, der durch eine Carbonylgruppe an dem Stickstoffatom des L-4-trans-Methylprolins der Seitenkette des Cyclopeptids A gebunden ist, bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Cyclopeptid i.s der Formel
MePro — MeThr — Leu — MePro — Leu — MeVaI
GIy
MeLeu-
(D
-Pro
40
{entspricht nachstehend H — Cyclopeptid A) sowie dessen Additionssalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumderivate und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Das Cyclopeptid ist zur Herstellung von Cyclopeptiden der allgemeinen Formel
R' — Cyclopeptid A
(Π)
iowie deren Additionssalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumderivate besonders gut geeignet.
In den obigen Formeln I und II besitzen die verschiedenen Abkürzungen und Symbole die folgenden Bedeutungen:
Cyclopeptid A bedeutet einen Nonapeptidrest.
MePro bedeutet: L-4-trans-Methylprolin,
MeThr bedeutet: L-N-Methylthreonin.
MeVaI bedeutet: L-N-Methylvalin.
McLeu bedeutet: D-N-Mcthylleucin.
Pro bedeutet: L-Pro!in,
GIy bedeutet: Glykokoll,
Leu bedeutet: L-Leucin.
Thr bedeutet: L-Threonin.
R' stellt einen Rest dar. derein Alkanoyl-. Alkenoyk Alkadienoyl-. Alkoxycarbonyl-. Aralkanoyl-. Aroyk Arylsulfenyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-. Cycloalkyicarbonyl-, Heterocyclylcarbonyl- oder Heterocyclyialkanoylrest oder ein linearer oder cyclischer peptidischer Rest, der durch eine Carbonylgruppe an dem Stickstoffatom des L-4-trans-Methylprolins der Seitenkette des Cyclopeptids A gebunden ist, sein kann.
Für das Vorstehende gilt folgendes: Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkadienylteile der Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkadienoyl-. Aralkanoyl- oder Heterocyclylalkanoylreste sind gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 50 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen oder mehrere Aminoreste oder Alkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können;
die Alkylteile der Alkoxycarbonylreste enthalten 1 bis 15 C-Atome und können durch einen Diaikylaminorest, dessen Alkylteile 1 bis 5 C-Atome enthalten, substituiert sein;
die aromatischen Teile der Aralkanoyk Aroyl-. Arylsulfenyl, Arylsulfinyl- oder Arylsulfonylreste stellen einen Benzol- oder Naphthalinring dar, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl-. Hydroxvk Benzoyk Amino-. Dialkylamino-. Alkanoylamino- oder Nitroreste substituiert sein kann (die Alkanoylreste und die Alkylteile der anderen Reste enthalten
1 — 12 C-Atome);
die Heterocyclylteile der Heterocyclylcarbonyl- oder Heterocyclylalkanoylreste stellen ein- oder mehrkernige Heterocyclen mit einem oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe der Stickstoff-, Sauerstoffoder Schwefelatome dar, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl- oder Nitroreste substituiert sein können;
die Cycloalkylteile der Cycloalkylcarbonylreste stellen Cycloalkylreste mit 5 oder 6 Kettengliedern dar. die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Aminoreste substituiert sein können;
die linearen oder cyclischen peptidischen Reste enthalten 2 bis i5 Aminosäuren:
die Aminoreste, die die Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylteile der oben dinierten Reste substituieren und die Aminfunktionen der linearen oder cyclischen peptidischen Reste können gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl-, Alkanoyl-, Aralkyk Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Alkoxyaralkoxycarbonylreste substituiert sein, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der anderen Reste 1 —30 Kohlenstoffatome enthalten.
Erfindungsgemäß kann das Produkt der allgemeinen Formel 1 aus dem mit der Nr. 11 072 RP bezeichneten Antibioticum erhalten werden. Das Antibioticum 11 072 RP und dessen Herstellung sind in der französischen Patentschrift 13 93 208 beschrieben.
Das Antibioticum 11 072 RP wird erfindungsgemäß mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure in Lösung in einem organischen Lösungsmittel zum H —Cyclopeptid A hydrolysiert. Vorzugsweise verwendet man wasserfreie metnanoHsche Chlorwasserstoffsäure.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur in der Nähe von 20 C durchgeführt. Sie ist nach etwa
2 Stunden beendet.
Die Produkte der allgemeinen Formel II. für welche der Rest R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, werden aus dem H-Cyclopeptid A durch Kondensation mit einer Säure oder einem aktivierten Säurederivat nach jeder der bekannten, in der Pepiidchemie angewendeten Methoden erhalten.
Diese Produkte sowie ihre Additionssalze und quaternären Ammoniumderivate besitzen für die Therapie interessante Eigenschaften. Sie sind antibiotische Mittel, die eine erhebliche Antituberkulose-Wirksamkeit und außerdem eine gute Wirksamkeit gegen grampositive und gramnegative Keime aufweisen.
Sie haben in Antituberkulosewirksamkeitsprüfungen in vitro und in vivo gute Ergebnisse gezeigt. Sie haben die Vermehrung von virulenten Tuberkelbazillen (den Menschen befallende Stämme, wie beispielsweise H37Rv, Rinder befallende Stämme und verschiedene resistente Mutanten derselben) inhibiert.
Die Aktivität in vitro wird nach der Methode der Verdünnungen in dem Medium nach D u b ο s bestimmt. Unter diesen Bedingungen beträgt die minimale Hemmkonzentration der Produkte zwischen 0,005 und 1 ag/cm3.
Die Aktivität in vivo wird bei Mäusen bestimmt, die experimentell infiziert und 3 Wochen ab dem auf die Infektion folgenden Tag behandelt sind. Durch Vergleich zwischen den Uberlebenszeiten der nicht behandelten Mäuse und der behandelten Mäuse können die wirksamen Minimaldosen bestimmt werden. Sie liegen zwischen 50 und 300 mg kg p.o.
Der Rf-Wert des Produktes ist durch Dünnschichichromatographie an Silicagel bestimmt worden.
Beispiel
150 g des wie in der französischen Patentschrift 13 93 208 beschrieben erhaltenen antibiotischen Peptide werden in 1320 cm3 methanolischer 4.5 n-Chlorwasserstoffsäure gelöst. Man rührt zwei Stunden bei 20 C und engt dann unter vermindertem Druck (25 mm Hg) zur Trockne ein. Der Rückstand wird zweimal mit je 250 cm3 Methanol extrahiert. Diese Methanolextrakte liefern durch Eindampfen einen amorphen Rückstand, der in einem Gemisch von Chloroform und Methanol (95: 5 Volumina) gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird auf eine Säule von 11 cm Durchmesser, die 2 kg Silicagel enthält, gegossen. Die Elution wird mit dem gleichen Lösungsmittel vorgenommen. Man gewinnt Fraktionen von 640 cm3. Die Fraktionen 10 bis 16 erlauben 123.3 g chromatographisch reines H — Cyclopeptid A mit einer Ausbeute von 95,5% zu erhalten.
Rf = 0,55 (Silicagel; 1,2-Dichloräthan-Methanol. 65: 35 Volumina).
[„] y = -62 (c = 0.5% in Methanol).

Claims (1)

  1. 't
    Patentansprüche:
    1. Cyclopeptid der Formel
    MePro —MeThr—Leu — MePro—Leu — MeVa!
    GIy
    -MeLeu-
    Pro
DE19681817960 1967-10-25 1968-10-25 Cyctopeptid und seine Herstellung Expired DE1817960C3 (de)

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DE19681817960 DE1817960C3 (de) 1967-10-25 1968-10-25 Cyctopeptid und seine Herstellung

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Application Number Priority Date Filing Date Title
FR125842 1967-10-25
FR125842 1967-10-25
FR144421 1968-03-19
FR144421A FR94740E (fr) 1967-10-25 1968-03-19 Nouveaux cyclopeptides et leur préparation.
DE19681817960 DE1817960C3 (de) 1967-10-25 1968-10-25 Cyctopeptid und seine Herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1817960A1 DE1817960A1 (de) 1975-07-10
DE1817960B2 true DE1817960B2 (de) 1976-10-14
DE1817960C3 DE1817960C3 (de) 1977-06-02

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DE1817960A1 (de) 1975-07-10

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