DE1816700A1

DE1816700A1 - Derivate des 1,4-Dihydrochinolins und Herstellungsverfahren

Info

Publication number: DE1816700A1
Application number: DE19681816700
Authority: DE
Inventors: Wasley William Francis; Norbert Gruenfeld
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-12-29
Filing date: 1968-12-23
Publication date: 1969-12-04
Also published as: ES362305A1; IL31341A0; SE339688B; NL6818444A; GB1258920A; BE726093A; FR1601535A; AT287719B; CH506526A; FR8283M

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann

Dr. R. Koenigsberger Dipl. Phys.fl. Ho!r.bauer

181670Q

* Case 4-2749/GC 299*

München 1, Biäuhausstrafje 4/!Il

J. R. G E I C- Y AG, BASEL, SCHWEIZ

Derivate des 1·,4-Dihydrochinolins und Herstellungsverfahren

Die vorliefende Erfindung "betrifft 1,4-lUnydrOchinolin~,
insbesondere 4~3?henylira.i.no~1.^--dihydrocliinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellnn.^ und t}ie.rapeutische Zusanüuensetzunf-ien, die die.se VerMndimgSii als aktiven Bestandteil enthalt an.

Es v/urde überrasehcnd gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel 1

in. o.cr

, ITiedrj ,';alk;.^rl, i

(D

nicht—_t';;r:-ijnoler; Di.h;/dro:-:y(niedrig)alkyl, Bionocarbocycliochea

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BAD ORIGINAL

Aryl oder ITi edri gey el ο alkyl,
R^, Pi- und R. unabhängig· voneinander Wasserstoff, Halogen,

Niedrigalkyl, Hydroxy, ITiedrigalkoxy oder [Drifluorinethyl, Rp. Wasserstoff, ITiedricalkyl oder, monocarbocyclisches Aryl (niedrig )alkyl,
Rg Wasserstoff, Uiedrigalkyl, nionocarbocyclisches Aryl oder

monocarbocyclisch.es Aryl (niedrig)alkyl, R₇ Wasserstoff oder ITiedrigalkyl und n. 0 oder 1 "bedeuten,

ihre IT-Oxyde und ihre Säureadditionssalse mit einer anorganischen oder organischen Säure wertvolle pliarr.akologicche Eigenschaften besitsen. Insbesondere haben pharnakalogische und biochemische Untersuchungen gezeigt, daß diese "/erbindungen antiinflamnatorische und Antiaalaria-Aktivitäten besitzen; darübsr hinaus besitzen sie auch ansJLgetische und antipyretisclie Wirkungen. Dies deutet auf die Brauchbarkeit dieser Verbindungen und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalse zur Behandlung bestiiamter, bei Säugetieren auftretenden Erkrankungen, v.'ie z.B. von Entzündungen, oeispielsv/eise der Gelenke und des Bindegewebes, zur Malaria- und Schmerzbehandlung hin.

Die hier verwendeten Ausdrücke "ITiedrisalkyl" und "ITiedrigalkoxy" bedeuten Alkyl- und Alkoxy «Truppen, die eine ver2v;ei."te oder unversweigte gesättigte Eohlenwasserstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten. Vertreter dieser ITiedricalkyl^ gruppen sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, pec.-Butyl-, Isobutvl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- und ähnliche Gruppen.

ITiedrigalkoxygruppen sind beispielsv/eise die I-Iethoxy-, Itl-ioxy-, Isopropoxy-, Butoxy- und Pentoxygruppsn.

Der Ausdruck "monocärbocyclisches Aryl" bedeutet die Phenyl-, gruppe und substituierte PhenylgrupOcn, die ITicdrirralkyl-, Halogen-, ITi edr italic oxy-, 'Trifluomethyl- oder Hydroxyrruppen

909849/1537 ^ßAD original

enthalten. Der Ausdruck "monccarbocyclisehes Aryl(niedrig)-alkyl" bedeutet Phenyl (nicdri£:)alkylgruppen und Phenyl (niedrig) alkyl crapp cn, die ara Ring durch ITiedrigalkoxy-, Erifluormethyl-, Hydroxyrruppen substituiert sind. Beispiele für derartige Gruppen sind die Bensylgruppe oder substituierte Benzyl gruppen, v/ie ITiedrigalkyl-, ITiedrigalkoxy-, Halogen-, Trifluornethyl- oder Hydroxy-bensylgruppen, oder die Phenyl· äthylgruppe, die am Ring durch !Tiedrigalkyl, ITiedriccaikoxy, Halogen, Tri flue-methyl oder Hydroxy substituiert sein kann, die Phenylpropylgruppe und dergleichen.

Der Ausdruck "Halogen" unfasst Fluor, Chlor oder Brom. Der Ausdruck "Hono- und Dihydroxy(niedrig)alkyl" umfasst Hydroxyäthyl, Dihydroxj-propyl, Hydroxypropyl und - dergleichen, vwbei die 1-Stellung der Alkylkette unsubstituiert

Der Ausdruck "ITied^.i! eroycloslkyl" bedeutet Oy el ο alkyl gruppen, die 3 bis 6 Kohlenstoffatone enthalten, wie 3.B. Cycloprop7v^rlt-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcruppen.

Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureaddj tionssalse", v/.ie er hier und in den nachfolgenden Ansprüchen angewendet v/ird, unfasFt _Salze, die von organischen und anorganischen Säuren abgeleitet sind.

Beispiele für Säuren, die mit den Verbindungen der Formel_sI pharmazeutisch verträgliche Additionssalse bilden, sind beispielsv;evRP Clilor'./asserscoffsäure, Bronv/asserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ilethansul-fcnsäure, iCfipigsäure, Hilchsäure, BemcteincKure, Aof el säure, Ilaleinsäure, Aconitsäure, Phthalsäure, './einsä-ire, !--nbonsäure und ähnliche Säuren.

Die Verbindungen der Fornei I, in denen .sieh die -(CH₉)_nCH('K„)-COOR^-Gruppe in clör 2-StelIung des Phenyl rings, d.h. benachbart sua Imiiio-3ticlrctoff?.ΐοπ befindet, sind bevorzugt. 3eson-

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ders bevorzugt sind jene Verbindungen, in denen Rj- unci R,-Viasserstoff oder ITiedri.iralkyl, R₇ V/asserstoff oder Methyl ■.und R, V/asserstoff bedeuten.

Die durch die Formel I dargestellten 4-Phenylimino-1,4-dihydrochinolin-Verbindungen waren bisher noch nicht beschrieben. In der U.S.A.-Patentschrift 3 075 931 ist eine davon chemisch verschiedene und andersartige Gruppe von 4-Phenylimino-1,4-dihydrochinolinen beschrieben, die als Anthelraintika brauchbar sind.

Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt (a) durch Kondensation ein^r Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in der

X Chlor·, Brom, Jod oder die Phenoxy^ruppe, Y Chlor, Brom, Jod. Sulfat oder p-Toluolsulfenat, Rt- zusätzlich r,u den. oben angegebenen Bedeutungen

Hydroxy bedeuten und
R~, R. und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

in der

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BAD ORIGINAL

-Ri zusätzlich zu den oben für B... angegebenen Bedeutungen eine geschützte Hydroxy- oder nicht-gerainale Dihydroxy(niedrig)alkylgruppe bedeutet, wobei die geschützten Hydroxygruppen SetraJiydropyrpnj^loxy-, nicht-geminale Alkylendioxy- oder Alkylidendioxygruppen sind, und

Rp, R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gewünschtenfalls

(b) durch Alkylierung eines in 1-Stellung ein 17asser stoff atom tragenden Kondensationsprodukts mit Hilfe eines Medrigalkylierungsmittels der allgemeinen Formel IV "

' R£-Y (IV)

in der R' die unter Formel I definierte Bedeutung von R₅ mit Ausnahme von Wasserstoff hat und Y wie oben definiert ist, gewünschtenfa11s

(c) durch Hydrolyse eines Kondensationsprodukts, worin L von Wasserstoff verschieden ist, und schlief? si ich gev'ünsnhtenfalls durch Umwandlung' des Produkts in ein Säureadditionssalz einer organischen oder anorganischen Säure. .

Die Kondensation der substituierten Ohinolinium-Verbindungen der Formel II mit substituierten Phenylamino-Verbindungen der 3?ormel III wird in einem inerten, vorzugsweise Oolaren flüssigen organischen I-Iedium, vorteilhaft erweise in Lösung, bei iDemperaturen in dem Bereich zwisehen Zimnex^temperatur und Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.

Geeignete verwendbare Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, z.B. automatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, halogenierte liiedrigalkane wie Chloroform, ITiedrigalkanone wie Aceton, IT,IT-Ui (niedrig)alkylamide niedriger Fettsäuren v/ie Dimethylformamid, Ui(niedrig)allq'/^:lsulfoxyde v/ie Diinethylsulfox3/d

BAD ORIGINAL

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oder ITiedrigalkannitrile wie Acetonitril. Ss können auch Lösungsmittelrai schlingen verwendet v/erden. Acetonitril und Dimethylsulfoxyd oder-Mischungen davon sind bevorzugt. Die Umsetzung v/ird vorteilhaft bei 2ei»peraturen in den Bereich. von.40 bis 90 C, gewöhnlich über einen Zeitraum von einigen Stunden, beispielsweise 1 bis 2o Stunden, durchgeführt. In einigen Prillen können jedoch Zeiträume von bis zu 100 Stunden erforderlich sein.

Die substituierten OhInO jnium-Verbindungen der Fornel II. in der R₅- Wasserstoff bprl^ntet, sird R entsprechenden substituierten Chinoline. Diese Salze entstehen bei der Umsetzung dieser Chinoline mit einer Säure, "beispielsweise einer in der Kondensationsstufe freigesetzten Halogenwasserstoffsnure. So v/erden die Verbindungen der· Fonael II, in der R^ Wasserstoff und Y Halogen bedeuten, gebildet, wenn eine Chinolin-Verbindung, äir- entsprechend d<=n Bedeu—

tungen von Pw, R^₁, R^ und Z, wobei X ein Halogermton bedeutet. substituiert ist, riit einer Verbindung der Formel III unter den oben angegebenen Bedingungen umgesetzt wird.

Andererseits ergibt die Zugabe einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoff säure, zu einer Reaktionen! sciiung. die aus einem substituierten Chinolin und einer Verbindung' der Formel III -besteht, ebenfalls eine Verbindung der ?orael II, in der Rj- Wasserstoff bedeutet. Er sei bemerkt, da β die ITatur des Anions T^nicht kritisch ist. Die Zugabe einer 8?ni*e. die den Chinolin-Reaktionsteilnehmer p^otonisiert, ist günstig.

Die substituierten Ghinol:?niuTn-Verbindungen der Formel II, worin R(- von V/asserstoff verschieden ist, können durch Quatemi— sierung des entsprechend substituierten Chinolins mit einen Alkylierungsmittel der Formel IV hergestellt werden.

V/enn als Ausgangsverbindung der Formel II ein 4-Hal ο gender i vat verwendet wird, lie-?t d^s in der Eondensationsstufe erhaltene Produkt in Form eines Hydrohal^genid-Salzes vor, das nach üb-

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BAD ORIGlNAi.

lichen iletli^nen Isoliert werden kann* Dieses Produkt k^nn jedoch auch Ehrend des ipolierrin^sTrerfahrens in die freie Base umgewandelt und anschliessend als solche isoliert -werden.

Wenn ein Kondensationsprodukt der Formel I erhalten wird. worin R^ Wasserstoff bedeutet, kann dieses Produkt mit Hilfe eines AlkylJerunf'RnJ ttelp der Formel IY alkyliert v/erden unter Bildung des entsprechenden 1-substituierten 4-Phenyliraino-1,4-dihydrochinol?nderivats, da.s ebenfalls -von der Formel I mit umfasst wire¹. In diesem Verfahren wird das Alkyllerungsmittel in einen Yerhältnis von etwa 1 : 1 "bis etwa 1 : 10, vorzugsweise etwa 1 :3» angewendet und die Ucsetsunc wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, viie z.B. Benzol, Soluol, Xylol. Chloroform, !!tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Aceton, Acetonitril oder dergleichen, vorzugsweise Acetonitril, "bei iDemperatüren in dem Bereich von 50 bis 150° etwa 1 bis etwa 24 Stunden long, beiepielsweise etwa 2 Stunden lan??, durchgeführt. Bas Produkt fällt im allgemeinen al? Säureadditionssals axis und kann nach üblichen Methoden In die freie Base überführt werden.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R.. ".iasserstoff bedeutet, können auch durch Hydrolyse der entsprechenden Ester hex'gestellt v/erden. So wird ein Ester der Formel I mit wässriges Alkalihydroxid. beispielsweise IJatrluE— oder KaliiHnJiydrpxy-d, oei mittleren Temperatur en von etwa 80 bis 100 C etwa 30 liinuten lan^ oder läncer behandelt, bis die Verseifun-τ beendet ist. Die v/ässrige Base kann vor teilhaft erweise 10 bis 5C;j eineff liiedrigalkanols wie Ilethanol oder Äthanol enthalten, un eine bessere Lösung des Aussrangsmaterials su erzielen. Dar Produkt fällt aus der Lösung in Form seines Alkalisalses aus und kann als solches ^esaaoelt werden. Das freie Carooncäure-Zwitterion wird durch Zugabe "einer Mineralsäure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, su der wässrigen Lösung des Alkalisalzes bis ein

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pH-Wert von etwa 5 erreicht ist* v/obei ein niederschlag auftritt, isoliert und die Säure v/ird gesammelt.

Auch die Verbindungen-der Formel I, worin R. Mono- oder nichtgerainales Dihydroxy(niedrig) alkyl bedeutet, werden durch Hydrolyse der Kondensationsprodukte' hergestellt, in denen R₁ in einer geschützten Form, wie ft.B. als Tetrahydropyranyloxy(niedrig)alkyl-, nicht-geminale Hiedrlgalkylendioxy(niedrig)alkyl~ oaer ITi edri. galkyll i d endi oxy (ni edr i ς) alkyl grupp e > :Be i pp i el sweise als (2,2-Mmethyläioxolan-A-yi)-methylg,ruppe vorliegt, mit Hilfe einer Säure, v/ie s.B. verdünnter Sohv/e.f el säure, verzinnter Chlorv/asser stoff säur e, p-Toliiolsulfonsäure in Methanol und dergleichen, hergestellt.

Obwohl die Verbindungen der Formel I nach dem Einstufen-Kondensations-Verfahren erhältlich sind, ist es für den Fachmann selbstverptändlich, daß es in bestimmten Fällen aus praktischen G-ründen z-weckmässi^ sein kann, diese Verbindungen auf anderen

oben erwähnt eil Wegen unter Verwendung von mehr als nur einer/Verfaurendstufe herzustellen.

Eine Anzahl der hier als Ausfian^sverbindungen verwendeten substituierten Chinoline und substituierten Phenylanino-Verbindüngen der Formel ΪΙΙ sind bekannt, andere können nach bekannten Verfahren hergestellt v/erden und die Herstellung einer Anzahl davon ist in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.

Es sei bemerkt, daß die erfindungs^eaäßen Verbindungen, in denen R~ Wasserstoff bedeutet, in tautomeren Formen vorliegen können, von denen zwei durch die allgemeinen Formeln I und IV dargestellt werden.

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r-A"- *"2- (cavpop.e thoür^etmrl Ι^ΙιβηΎΐ imino^η -· 1,4- . .

dihydroo&inolla, ■ ".·'-· - - . . ....-.■

(A) Eine Mischung aus 160 g (0,8 KoI) 4,7-*Siohlorchinoli:n, 80 g (0,485 Hol) Kethyl-2~aEiinophenylacetat und 500. inl, Acetonitril wird 2A Stunäen lang bei ilü0kflu3i>eTaperatnr erhitzt, ■ Bas Jjösmigsaittel v/ird unter verm-i ader tea Druck ab»edarapft und der RückBtand -ä- mal wit *75Ö inl-P^rtiünen iieißen Wanser«. extrahiert. Der v/ässrige Extrakt wirft rztt o hydro3cyd "baeiscn geiaaclxt- (pH 8)> vorauf sioii das ?~ 4-[2-(carboiaetlaöxvTaethyl)iplienyliininG 1-1,A-dihjrdrocMnolln. in Fona eines Öls abscheidet, des bei der Sngabe von Äthanol _;-kriställisiert» Das Prodnlrt wi'ed mx& wäBsrige«! Hethanol ara-·. kristallisiert,'F, 14? - °

(B) Bine Mischung aus 23,1 g 4,7-J)lo?ilorcMnolin--hyaro>chlörid, 17,5 β Kethyl~2*-awinophenylaßetat und 250 ial ilcetonitril vfird, 3 Stunden lans bei Eockflnitesiperat Das Fös^ngsüHittel v;ird iinter veriSlnclertem Dme>. und der Kückstancl wird 5 mal islt 4-00 Tsl-Bortionen Waasere es;1;3cahle-2?t» Zu 'dem w^&srigen lixtraict werden 50 :rnl Ithanol und iö^c'i-«:es Mmoni\mWömx¥& E^fefebem bis ein τ>Η~ von 8 eryeiolit let» Das t^uMor-^r^iearboEiethozj

-fällt an« mnd wird «aas

isteis«

BAD ORIGINAL

(C) jiine I-üschung ai^s 140 ς (0,7 X-IaI) 4,7-Dichlorchiriolin, 5,9 ml (0,07 1-ϊρΐ)ι"_;konzentrierter Qhlorv/asser stoff säure und 556 αϊ ■ Acetonitril wird auf 65° erhitst. Zu der lösung wer-., den 141 E (0,85 HoI) :i9thyl~2-a^inoplicnylacetat sugegeten und die ileaktioiistenperatur wird auf 45° erniedrigt und 18 Stundenlang bei dieser Temperatur gehalten. Das Hydro-Ciilorid— Salz des Produkts fallt.aus und v/ird durch Filtration roFaianelt und 1-rarui aiis -I-Iethanol/Ace-ton umkristallisiert \i/erden. Das j^ereini^r;te 'Hydroeliloriä-Sa^.-JS wird in heißerü Hothanol /folöst imd die Lösung v/ird mit 10>'irem Ajnrnoniualr/djrnx^/d iiasiscli-feraaeht (τ>Η 8·.), woranf das 7-Chl.or- (|

4- [2^- (cart»oaetlio:rmetiiyl)piienyliriino j-1,4-dih.7rdrocliinolin kristallisiert. Das Produkt wird aus wässrigem Methanol iimkrirrblliRiert, F. Λ&η - 148°. .

Das ΪΓ—Oxyd des 7-0hlor-4-[2-(carl)OTnethox7Taethvl)phenyliraino j—"1 «A-rJihy^roohinoljii hatte e^nen Sclriel^minkt von 204-""- ^05°, das IIyd->-n^>>l^^id-f>p.T ς d^Ti-n ej.nen Schmelzpunkt von ?-?0 - 2?2°. -, -. ,

E e i s ρ i e 1 2

"'■ 7-Ch.lor-4-f 2-(carbomethoxymethyl-)phenylimino'} -1,4-dihydro- -"-chino1in-metnansulfonat. ■· ■

Zu einer Lösung von 6 g (0,018 Mol) 7-Chlör-4-[2-(carbomethoxymethyl)phenyliminoj-1,4-dihyärochinolin in 100 ml Heißem Methanol.werden 3 g (Ö,Ö31 Μόί) Methänsulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und es wer·*' den 750 ml Äther zugegeben. Das Produkt fällt in Form'grauweißer Kristalle aus und wird durch Filtration gesammelt. ™ Das Produkt wird aus Methanol/Äther umkriställisiert, P. 179 - 181°. ' ^:i '

Beispiel 3 '

7~Chlor-4- r5-trifluormethyl-2-(carbomethoxymethyl)phenyliminö]-1,4-dihydrochinolin.

Eine Mischung aus 30,1 g (0,15 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 17,7 g (0,075 Mol) Methyl^-amino^-trifluormethylphenyl.- '■■ acetat und 250 ml Aceton wird 72 Stunden lang bei Rückflußtemperatur erhitzte Das Lösungsmittel wird unter vemindert tem Druck abgedampft und der Rückstand 3 mal mit 500 ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Zu dem wässrigen trakt v/erden 50^emT'fit'hähbi^lund"'iö^igeö wässriges Ammoniumhydröxyd zugegeben'bis ein pH-V.^rert von 8 erreicht ist. Das sich abscheidende feste 7-Chlor-4-[5-trifluormethy1-2-(carbomethoxymethyl) pht-nylimiriö] 1,4-dihydrochinolin wird ": mit heißem Petroläther gewaschen und'- aus wässrigem umkristallisiert, F^:. 198 - 200^Ö. '

ORIGINAL

S e i s ρ i e 1 4
- J2-( carboxymethyl) phenyliroinol -1«4-~dihydrochino-

Mne Hisehung- aus 13,2 g (0,066 Mol) 4,7-Bichlorehinolin, 10 g (0,066 Mol) 2-Aminopheiiylessigsäure, 0,55 ml (0,0066 Mol) konzentrierterChlorwasserstoffsäure und. 50 ml BimethyTsulfoxyd wird 4 Stunden lang bei 70° erhitzt, Me Reaktiönsjöiseirang wird mit 300 mi V/asser behandelt und der unlösliche Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Wasser gewaschen* Bas Filtrat wird mit 150 ml Aceton ä ' rerdiinnt ναιά die !Lösung wird mit 22 ml 3n Hatriumhydroxyd auf pH 5 eingestellt, wodurch das Produkt ausfällt. Bas Produkt wird dureh Filtration gesammelt und mit Wasser und

Aceton gewaschen. " ~

B e 1 s ν i e 1 5

7'~Chlor^t-4- L#- ( carbomethoxymethyl) phenyliminol— 1,4-dihydro~ chinοϊin« "" . _ . _ - .

Eise Mischung aus 40 g (0,2 Mol) 4,7-Mchlorchinolin, 16,5 g (θ, 1 Sol} Köthyl-4>-aminophenylacetat und 250 ml Acetonitril wird 15.Stunden lang bei Rückflußtemperatür erhitzt. Der - \ ausfallende Feststoff wird durch Filtration gesammelt und ^ iii einer minimalen Menge heißen Äthanols gelöst. Biese iösung wird mit 1 Öligem wässrigem. Ammoniumhydroxyd basisch gemacht« Bei. der. Zugabe Ton Wasser fällt das ?~0hlQr-4<-f^*- (eärbomethoxyniethyl}p.hen.yliminoj-1 j4-dihydrochinolin aus, wird durch filtration gesammelt und aus Äthanol umkristallitiiertt f. ,178 - 180°. " ' " ;

Bas Hydröchlsrid des 7-GhIor-4»-t.4-( earbomethoxyiftethyl}phenyliminöJ-1_t4"diihyärQ'Chinölinä wird auf übliche Weise durch. Behandeln einer Lösung der freien Base in Methanol mit gasförmiger· Ohlörwassörstdffsäure hergestellt* P* 247 - 249-⁰.

Beispiel 6

7-Chlor-4-t5-f carboi5ethoxymethyl)phenyliisino]'-1_t4-dihydrochinolin.

Eine Mischung aus 12 g (0,06 Mol) 4,7-Dichlorehinolin, 15 g (0,09 Mol) Methyi-3-aminophenylacetat und 250 ml Acetonitril wird 2 Stunden lang bei Rückflu2temperatür erhitzt. Der ausfallende Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in heißem Äthanol gelöst. Diese Lösung wird mit fe 10$igem wässrigem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Bei der Zugabe von Wasser fällt das 7~0hlor-4~i3~(carbomethoxymethyl) phenyliminqj-1,4-dihydrochinolin aus, wird durch Filtration gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, F. 138 - 140°.

Beispiel 7 -

7-Trifluormethyl-4-f_2-(carbomethoxymeth;/l)phenylimino3-1,4-dihydrochinolin.

A. Eine Mischung aus 7,2 g (0,027 Mol) 4-Chlor-7-trifluormethylchinolxn, 5,4 g (0,033 Mol) Me thyl^2-asiino-phenyl ac e-

P tat und 250 ml Acetonitril wird 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter verminderten Druck abgedampft und der Rückstand 3 mal mit 200 ml-Portionen heißen Wassers extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit lO^igem Aimnoniumhydroxyd basisch gemacht, worauf die gewünschte Verbindung ausfällt; sie wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und ergibt farblose Kadein mit einem Schmelzpunkt von 140 — 141°.

B. Eine Mischung aus 44 g (0,19 Hol) 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin, 1_t6 ml (0,019MoI) konzentrierter Chlorwasser et off säure mtä 500 ml Acetonitril v/ird auf ß5° erhitzt»

909845/1537 ■»««"««.

Zu dieser Lösung v/erden 31,4 g (0,19 Hol) Hethyl-2-aminophenylacetat zugegeben und die Reaktionstemperatur wird auf ,45° erniedrigt und 72 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Hy/dröchlöridsalz des Produkts fällt aus und wird durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril gewaschen. Das Hydrochlorid wird in 250 ml heißem Methanol gelöst und die Lösung wird nit 1Obigem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Es wird genügend Wasser zugegeben, um die

Kristallisation des 7-Trifluormethyl-4-[2-(carbomethoxyme thy l) phenyl imino] -1,4-dihydrochinolin einzuleiten, das durch Filtration gesas-melt wird. Das Produkt kann aus wässrigem Methanol umkriställisiert Werden, F» 140 —141 .

Beispiels

7-Chlor-4- [2-(carbomethoxymethyl)phenyll-1,4—dihydrochinaBin.

A. Eine Mischung aus 11g (0,05 Kol) 4,7-Dichlorchinaldin, 8 g (0,05 MbI) Kethyl^2-aiainophenylacetat, 220 ml Acetonitril und 25 ml Dimethylsulfoxyd wird 18 Stunden lang bei '■-Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 4 mal mit 300 ral-Portionen heißen Wassers extrahiert. Der wässrige Extrakt wird mit lÖ^igem AEEoniumhydroxyd basisch gemacht (pH 8), worauf sich das 7-Chlbr-4-(2-(carbomethoxymethyl) pheriyliinino3-1 _t4'-äihydfochin&ldin in Feim einfesüls" ab'-'' ■' scheidet. Das·"'Öl" wird"'gesammelt', in Chloroform gelöst und ^! über KagnesiuESulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird ^: unter vermindertet; Druck eingedampft und der Rückstand in * 5 ml Chlörbform ßelöEt und unter 'Verwendung von Chloroform als Eluierungsniittel an neutralem Aluminiumoxyd chromatogräphiert. Das LösürißSEiitel wird unter vermindertem Druck" abgedampft und das zurückbleibende gelbe Öl wird init Äthänoi Verrieben, worauf das Produkt kristallisiert, F. 130 - 133°.

309^/15*7 BADOB.G.NAL

B. Eine Mischung aus 16,6 g (Q,078 Mol) 4,7-Dichlorchinaldin, 0,66 ml (0,0078 Hol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, und 200 ml Acetonitril wird auf 65° erhitzt. Zu der Lösung werden 21 g (0,12.7 Mol) Methyl-2-aminophenylacetat zugegeben und die Reaktionstemperatur wird auf 45° erniedrigt und 18 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Hydrochloridsalz des Produkts fällt aus und wird mit Acetonitril gewaschen. Das Hydrochloridsalz wird aus Methanol/Aceton umkristallisiert. Das gereinigte Salz wird in heißem Methanol gelöst und die Lösung wird mit !Obigem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Es wird genügend Wasser zugegeben, um die Kristallisation des 7-Chlor-4~L2-(carbomethoxymethyl)phenylimino^-1,4-dihydrochinaldins einzuleiten, das durch Filtration gesammelt wird. Das Produkt kann aus wässrigem Methanol umkristallisiert werden, F. 130 - 133°.

Das N-0xyd des 7-Chlor-4-[2-(carbomethoxymethyl)phenylimi~ noj -chinaldin hat einen Schmelzpunkt von 208 - 209°.

Beispiel 9

7-Chlor—4-C2-(carboäthoxymethyl)phenylimino*] -1,4-dihydrochinolin.

Eine Mischung aus 50 g (0,25 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 43 g (0,26 KoI) Äthyl-2-aminophenylacetat, 450 ml Acetonitril und 50 ml Dimethylsulfoxyd wird 18 Stunden lang bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand 4 mal mit 500 ml—Portionen heißen Y/aseers extrahiert. Der wässrige Extrakt wird auf 40° abgekühlt und mit 10bigem Aromoniumhydroxyd auf pH 8 basisch gemacht, worauf sich das 7-Chlor-4-C2-(carboäthoxymethyl)phenylimino] -1,4-dihydrochinolin in Form eines Öls abscheidet. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert und das Öl in Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das, Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in

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BADORtGWAt

10 ml öhlöraforis"g6l8st-'^:ttiEd^t"^:imiei!^f Verwendung vöß

i Aluminium*

wird: '

tint er rirmiöäirtgffi'-fii'wek-tliigeagffl'pft, wobei ©in. gelbes" öl ■ 2UfUeKb 1 ^ibt," 5ää bei"» Steilen kristallisiert» Bss frodukt * kann aus ©liier Miiehungam -'Äthanol "und-X'the-r" si eri werden, F. 107''-"' fÖ9^ö* ' -' ■ -

line Misehtaig'aus .12,S g (0,072 MeI) 4-Oh.lorehinaldinf 0,5 ml (0,006 Mol)^:-keßgtätritrter ÖMötfwatäeräteffgäuri imd"1-0D ml" Aoatonitrll v/i^d auf 50^Ö erhitzt. Iu dirEösumg werden 13 g ■ (Ö_f 079 MeI;) ;Mithyl«2»asi-ii©pli©ny"laG©täf zugtgebgn« M© onetemperatuy wird auf 45⁹ trni#dfiftuiid 18 gttmd©a läng bdi-differ f@flip§rätuy .gehalten« Bas Produkt fällt äU§ und wird durea filtration gtf§a®m©lt und sit "Äeetönitril ^ewa^e Das fredukt kann äu§ §in©r Mi-geiiung äug Methane! und Äther

werden., f * 038-'^'239'^θ#' ■ ^:'■'-^:

jJLrbB

Jiisöh'ung aui 30 g (0,15 MeI) 4,-7^Biehioafehine'lin,' 1,-§ιη y k©fli§nirierter'0hli9rwaigergtöffääure und iÖO ml wird" 'auf BB ® β rhi tat* zu der lösung werden 15 ι 5 MsI) Me^hyi-S-feffiiiiB-g-ffle-thöxyph'iinylieetat eugegebeh« ieaktioffiittfnpsfätiir wird auf 4P⁰ erniedrigt'' und 7t Stttn den läng bei¹-dieser" !E'sffiper&ttir gehaitint'ias'Sydioealorid» iala "dee fr©äüktr fallt- aug und Wird'"dureh" filtration geääffi ■«6lt. i)afi"flyd£^re'eiiieri'dsalg^:'kann" aus"'e'ifiir Mis'ehuhg au§ ·

ufta 'Ae'ö'teh {Γ'ί'* 4)^: Ufflisriilaliisiert'weiden· ·■

8Qll4i/1Bir ÖAD ORIGINAL

■ "■■■-■-. -'■ '-■ * J8167GÖ

Bas gereinigte Hydr-ochlori&salz wird, in heißem Methanol,... gelöst und. die Lösung wird mit lö^ij-ea ÄE^oniuK&ydroxyd basisch gemacht, worauf /beim Abkühlen das 7-0 ill or-4-£4- ., · Taet.hoxy«-2-.(carT30ffle-tiiox;/inethyl)pkeftyliainoj -1,4-dihydro- , ehinolin kristallisiert» Das Produkt kana. aus wäs,sri_c-;em ... Methanol umkristallisiert werden, f» 156 - 157^Ö* .. .

Beispiel 12

A* Eins Mischung, aus 4.0 $ -(O,.2 Hol) 4_t7«3)i«hlä?chinoll.£L.»_{: :}. 1,7 ffil (0,02 Hol) konzentrierter■Chlorwasserstoffsäure und 25.0 ml Acetonitril .v;ird auf 65° ,erhitat.#. 2u der !»Ösung; werfen 43» 5 g (0,2- Mol)■ ■n-Sutyl*2.«aiaiiaophenylacet&t suge*· geben. Die Reak ti ons temp era tür wird auf 4-5^ö erniedrigt und,. 18 Stunden lang bei dieser Seisperatur gehalten.* DaS 7-öfele-r 4«[2- (earböbutGXymethy 1) phenyliffiino] * 1 * 4-^dilifjdrööMftölinliydrochlorid fallt aus_; und v;ird dureh Filtration gesammelt■ und mit Acetonitril ge_.waschen.*- Bas Srodukt. kaiin aus einer Mischung aus Methanol und Aeeton. umkri-stailisiert werden,.· ■.. f* 167 - 168°,

n-lutyl-2»-äminoph6nylaöetat wird," folgendsrsiaßen he-rge* ·

S# Eine Mlsehun-g aus. 250 g (1_f3S Mol) g 500.ml (4,65 Mal) n»Butanol taid .10 ml konzentriert©!* säure wird. 18 Itundtn lang bei ftückflüfitetG&e-r&tur Beim Abkühlen wird die Iiögung mit 1,00 -ml:^fdm®ße? . ■-.: verdünnt und alt 10^Sd-gem Aiamöniuffihydröx^d basiseh geäia^ht#_t·, Saa Produkt scheidet §ieh ab in Ferm einas Gls_# das in 1000 ml (2- x-500 ml) Äther extrahieet wird. Biß Vereinigten Ixtrakte werden gut mit Wasser .ggwasclien und · Xtiitr wird unter vermindürteiö Brmoit entfernt und iin birnsteinfarbenög Ul₁ Rp* 119^/0,15 as. ■< Q_t lina Mieehung aus 50»3 g (0»21 MoI) aoetat, 5 g v§n 5 ?» Palladium auf BaritMgulfat und 300 ml

Äthylaöetat wird bei Aturosphärendruck hydriert bis 3 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert sind. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel wird unter vermindertem" Druck entfernt und man erhält ein farbloses Öl. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.

B e i s- ρ i e 1 . 13

7-C-hio-r—4-L·?-(c ar boisOp'ropoxy methyl)phenylimino] -1₁4-dihy dr ochinql in._

Eine Mischung aus 41,5 g (0,23 Mol) 4,7-Dicnlorchinolin, " 1,89 ml (0,023 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 500 ml Acetonitril' wird auf 65° erhitzt. Zu äer Lösung werden 44 g (0,23 MÖ3.) Isopropyl-2-amihophenylacetat zugegeben. Die Reaktibnstemperatur wird auf 45° ernied- ■ rigt und 18 Stünden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Hydrochloridsalz des Produkts fällt aus und wird durch Filtration gesammelt und'mit- Acetonitril gewaschen· Das ■ Hydrochloridsalz kann aus einer Mischung aus Methanol und Aceton umkristallisiert werden, F. 186 - 189°.

13 g des gereinigten-Kydröchloridsalzes werden in heißem Methanol gelöst und die Lösung wird mit 1C£igem Ammonium*- i hy dr oxy d basisch gemacht. Bs wird genügend V/asser zugegeben_r um die Kristallisation des 7-Chlor-4-J2-(carboisopropöxymethj'l)phenyliminoj -1,4-dihydrochinolins einzuleiten.

Das Produkt! wird durch Filtration gesammelt und kann aus wässrigem Methanol umkristallisiert werden, F. 93 - 94¹⁵.

Das als Ausgangsüiarterial verwendete Isopropyl-2-aminophenylacetat wurde aus 2-Nitrophenylessigsäure und Isopropanol und' anschließende Hydrierung auf eine.· zu Beispiel (B, C) völlig analoge V/eise, hergestellt.

9098A9/153 7, bad original

Beispiel 14 . -■---.■ .-..·- ■-,·;.

-7-Chlor~4-~|_>2^-(ß,y~isor)ropyliaendioxyr!rppoxycar'bonylinethyl) _: phenylininoi -1, 4-aihydroch.inolin.

A. Eine Mischung aus 25,7 g (0,12 Mol) 4,7-Dichlorchinolin, 0,4 ml (0,012 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 300 ml Acetonitril wird auf 65° erhitzt.. Zu der Lösung wer·« den 43,3 g (0,15 KoI) ß,y~Isopropyliden-glyceryl-2-aminophenylacetat zugegeben. Die Reaktions,temperatur;jwird a.uf 45° erniedrigt und 18 Stunden lang bei dieser^Temperatur ge^-

w halten» Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur fällt das Hydro- chloridsalz des Produkts aus und wird durch Pil trat ion ge-, sammelt. Das Hydrochloridsalz wird in heißem Methanol gelöst und die Lösung wird mit 1Obigem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Bei der Zugabe von Äther fällt das Produkt in Form ' eines klebrigen Feststoffs aus und es wird durch Filtration, gesammelt und aus.einer Mischung aus Methanol und Äther umkristallisiert, F. 56 - 57°.

Das bei der obigen Kondensation verwendete ßj^-Isopropylidenglyceryl-2-aminophenylacetat wurde folgendermaßen hergestellt:

B. 50 mg Natrium v/erden, in 31,7 g (0,24 Mol) Isopropylident glycerin gelöst und 47 g (0,24 Mol) 2-Nitro.phenylessigsäure werden zugegeben. Die Lösung wird 5 Stunden lang unter einer

^ dann abgekühlt und in

200. ml Wasser, gegossen,. Die Lösung wird mit 500 ml (2 χ 250ml) , Äther extrahiert* Die. ätherischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter ver- ^;; minderten Druck entfernt und man erhält ein Öl, Kp. 145 -*148°/ 0,07 mm,

Isopropylidenglycery.l-P-aminophenylaeetat.

C. Eine Mischung aus, 9 g (0,03 Mol). Isopropylidenglyceryl-2-nitrophenylacetat, 1 g von 5 ^ Palladium auf Bariumsulfat , und 125 ml Äthylacetat wird bei Atmosphärendruck hydriert bis 3 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert sind. Der Katalysator wird durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel

BAD OBlGlHAL

wird watte? vermindertem Druck .entferntund man erhält Q g eines Öls* Dieses Material wird ohne weitere Reinigung ver wendet.* ■; ' _■"-". : ...■ ...-'".;" ":".-■"■·" .-■_."■■.""-

B e i . s ρ i e 1 ,15

~4^! ;" ,.4räi--

Sine Mischung aus 9 g (0,046 Mol) 4-Chior-6-methoxychinoliri, ' 0_f 39 "ml (0,0046 Mol): konzentrierter Chlorwasserstoff säure und" 1Ö0¹ iftl Acetonitril wird auf 65° erhitzt. Zu der Lösung " werden I₁I g (0,046 Mol) Methyl-2-amindp]ien,ylacetat zugegefeisn-, Me Heaktiöiistemperatur wird" auf 45° erniedrigt und 10 Stunden lang frei" .dieser'Temperatur gehalten* Das Hydroßlilöridsäl2 des ö"Möth<5Jcy-'4--L^*-(carbomethoxyEiethyl)p ifflinq} -1 _t4-dihydröchiiiolins fällt aus und wird durch tratiön gesasuaelt. Bat Produkt kann aus einer Mischung aus und Äcetoa umkristallisiert werden, 3?. 225 - 226°

" B..e.,,i BL_ft le..l 16

B'MmMiI''^. MtI .aar^oae: thpxyme tMllPÄeny ltmiaplr ΐ, 4-"dihy.drp^

Miteilung aus"12,4 g (0,07 Mol) ^»Chlor-ß-methylchinolitt, ΰ','5 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 500 ml Acetonitril wird auf "-5P° erhitzt. Zu der lösung werden 13. g (0,öS-Hol) Hethyl-2»äminophenyläo©tat zugegeben und die Reak-

wird auf 45° erniedrigt und 2 Stunden, lang

bei ditsfex¹ SeEiptratur gehalten. Das Hydroöhlorid des 6-Methyl-4"-£2-( earbomethö^ymethyl)phenyIimino3*1»4-dihydroshifiö« ' lins fMllt aus un'd wird durch filtration gesaffiöelt« Das Produkt kmm. aus einer r*^sehung aus Methanol und Aceton umkristäl-"' F. 13B"- 139°* . ■

-" ' ■ Be i s ρ i el 17 - - '■ ■-■-■: ■' ■■ "; ■■

8-»(£ri fluorine thy l-»4- \ 2-( carbomethoxype Ehyl) phenyliainoi} -1,4-dlhydrochinolin. , '

Eine Mischung aus 39,3 g (0,147 KoI) ^- methylchinolin, 1,4 ml (0,015 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoff säure und 250 ml Acetonitril v/ij-d" auf 65° erhitzt. Zu der Lösung werden 27,3 g (0,168 McI) Methyl-2-aminophenylacetal -zugegeben. Die EeaktiönsteEperatur wird auf^: '■"... 45° erniedrigt und 18 Stunden lang bei dieser Temperatur ge*· m halten. Das Eydrochloridsalz des 6-Triiluarnethyl-4-[2v (carbomethoxynethyl)phenyliinino] -1. j4-öih.ydroc-iiinoliu3" fällt aus und wird durch Piltrati'on' ges^:anmelt und mit Acetonitril gewaschen. Das Hydrochloridsalz wird in heiSem, Methanol gelöst und die Lösung wird mit 10?»igeia AEKoniuichydroxyd basisch gemacht. Es wird genügend Wasser zugegeben» um die gewünschte

Verbindung auszufällen, die durch Filtration gesamcelt wird und aus einer Mischung aus Methanol und Äther umkristallisiert werden kann, P. 163 - 164°. .

Beispiel 18

.7,-ChI or "3^methy 1-4·*» Ϊ2- (carbome thoxyme thy 1) phenyl imino} ~ * 1»4-dihydrochinolin. ■ "-'■' -~ "'

Eine Mischung aus 14,3 g (0,067 Mol) 4,7-Dichlor-3-methylchinolin, 0,55 ml konzentrierter Chlorv/asserstoffsäure und 100 ml Acetonitril wird auf 65° erhitzt. Zu der Lösung v/erden 16 g (0,097 Mol) Kethyl-2-aMnophenyiäcetat zugegeben*' Me Reaktionstemperatur wird auf 45° erniedrigt und 18 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Hydrochloridsalz des

dihydrochinoline fällt aus und wird durch Filtration"gesamaeit. Das riydrochloridsalz wird in Chloroform gelöst und die Lösung wird mit 1 Öligem Affisioniunihydroxyd basisch gemacht. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter ver-

909049/1531 BAD

minderten! Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Dann wird die Lösung unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmi11el an. einer neutralen. iAlur.iniumoxyd-Kolonne ehromatparaphiert. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindert ein. Druckentfernt und das Produkt kann aus Chloroform umkristallisiert werdeni-iV-230 -232⁰V ' ·■ ,.-,

- ' "''""' B e i s ρ i e 1 19 ,■■■·.' 7-Chlerr 1 *?gethyl-^A- \2- (Garboir:ethoxymethy

1 ^-dihydrochinolin. . . -,--..'■

Eine ^Mischung aus 7 g (0,02 KoI) 7-ChIOr-A- {2-(carTDomethoxymethyl)phenylimino3,-1,4-dihydrochinolin, 8 g (0,063 Hol) Methyljodid'Und -250 ml Acetonitril wird 2 Stunden lang unter ■-Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird unter vermindert ein . Druck eingedampft und der Eückstand- in einer minimalen Henre heißen Methanols gelöst. Diese Lösung wird mit lOjiigejn./immoniumhydroxyd basisch gemacht, worauf das 7-ChIor-1-methy1-4-{^2-(carbcmethoyymethyl)phenyliminoJ -1,4-dihydrochinolin ausfällt, P. 131 - 133°.

Auf ähnliche V.¹ ei se wird aus dem in Beispiel 11 beschriebenen Produkt (Pi. 156 - .157°) und Methyljodid das 7-ChIQr-1-methyl-4-(2-carboir.ethoxymethyl-4-methoxyphenyliniino)-1,4-dihydrochinolin erhalten, P. 136 - 137°.

, , , , Bei spiel 20

--4-{4-ί carbomethoxymethyl)phenyliminQi -

Eine. Mischung aus 12»7 g (0,04 Mol) 7-Chlor-4-[4-(carbometh-■ oxymethyiyphenyliininoj-i ,4-dihydrcchinolin, 17 g (0,12 Hol) Methyljodid und 250 ml Acetonitril wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das LoEunrsjnittel wird unter vermindertem ' Druck abgedampft \ind der Rückstand, in einer minimalen Menre

BA5 ORIGINAL

beißen Äthanols gelöst. Diese Lösung wird mit 1Obigem Ammonitsmhydroxyd basisch gemacht. Das 7-Chlor-1-methyl-4-(_4-(carbomethoxymethyl)phenylimino] -1,4-dihyarochinolin fällt aus mid wird aus. wässrigem Äthanol umkristallisiert, P. 155-157°.

Beispiel 21

7-Cnlor-1-methyl-4-L3-(carbomethoxymethyl)phenyliminoj -1,4-aihydrochinolin.

27,8 g (0,085 Mol) Methyl-N-[4-(7-chlorchinolyl)] -m-aminophenylacetat v/erden in 250 ml Acetonitril gelöst und dann werden 36,3 g (0,25 Hol) Methyljodid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei während dieser Zeit ein gelber niederschlag gebildet wird. Der niederschlag wird in einer minimalen Menge heißen Äthanols gelöst und die Lösung wird mit 1Obigem Ammoniumhydroxyd ba- sisch gemacht. Beim Abkühlen kristallisiert die gewünschte Verbindung, die bei der Umkristallisation aus Äthanol gelbe ladeln ergibt, P. 102 - 103°.

Beispiel 22

i-Hethyl^-trifluormethyl-A-^-Ccarbomethoxymethy^phenylimino]-1,4-dihydrochinolin. .

Eine Mischung aus 300 mg (Ο,ΟΟΟβ Mol) 7-Trifluormethyl-4- \2—(carbomethoxymethyl)phenylimj|noj -1,4-dihydrochinolin (hergestellt nach Beispiel 7), 2 g <0,0014 Mol) Methyljodid und 25 ml Acetonitril wird 18 Stünden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird in einer minimalen Kerire heißen Äthanols gelöst und diese Lösung wird mit lO^irem Anmoniunhydroxyd basisch gemacht. Die Kristallisation wird durch Zurate von ItSLSHQT eingeleitet; der niederschlag wird durch Filtration gesammelt und aus wässrige:,! Äthanol in Porrn gelber Nadeln umkristallisiert, P. 131-132°.

9 0 9 84 9 /15 3 7 BAD ORIGINAL

t,

Eine Mischung aus 10 g. (0,031 Mol) 7-0hlor-4-[2-4iarboinethoxymethyl)piilin-5^fiirMi-ii^]"»VV^""^^^^ (hergestellt nach

Beispiel 1), 15 g (Oj093 Mol) Äthyljodid und 200 ml Acetoni- t3?il wird 4 Stunden lang unter ßüekfluß erhitzt. Das Lösungs^v;wiia"* iffitei^Wittindiitom Sru-ek"abgedampft und der Rüekin einer miniamlin*Menge'heißen Äthanols gelöst. Der Ixtrakt wird mit "1ö0iggffl"ÄäöiönUujiihydr'o'^yd basisch gemacht. "

Die Kristalllsa'tiön fei⁴ gewünsehtin "Verbindung wird'durch Zugabe vöii'Wa-Bgej? Mngeisitfiu tifaoh'-dem filtrieren wird 'die Verbindung aus wlsirigsm Äthan©! in form gelber Prismen umkri-

Li.^tMjigiiAgiAl^lgL^

Muökliull§sipra%u?''f?hita%*"ieia Abkühlen auf li

iöft fj@Sa&isel% uni kann aüg einer Hisehiiag' aus

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i feiRüia, das t^

Mie ^äsörigefai Methanol i

ORIGINAL

Beispiel 25 ... · - .- . - .-■-.— .- /η,-a^=·.

?-Chlor-4.- U2"(carboxyniethyl)phenyliniino1 -1, 4>-aih.ydrocninolin«

Sine. Mischung aus 8^ 1 g (0,025 'MoI) 7_rChlor-4-,[2-j[carbör methoxyniethyl)phenyliniino] -1,4-dihydrochinolin, 150 ml in Hatriumhydroxyd und 25 nil Methanol wird 30 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Pas Methanol wird abdestiiliert, die was sr ige Lösung wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und auf Zimmertemperatur gekühlt. Um das Natriumsaiz des Produkts zu lö_r , sen, .werden 150 ml V/asser zugegeben. Bei der. Zugabe von 3n ;; Chlorwasserstoffsäure.bis ein pH-V/ert von 5 erreicht ist fällt das T-Chlor-^-» [2-( carboxymethyl),phenylimino] -1,4-dihydroehinolin aus. Das Produkt wird durch Filtration gesapimelt und mirt : V/asser, Äthanol und Äther gut gewaschen, P. 259 - 260? (Zers..).#

B ei s ρ ie 1 26- · , . ...z

?-0hlor-*4-- [2-"(ß._yy~dihydroxypropoxycarbonylniethyl)phenyliKilno1 -1,4-dihydrochinolih. ■ ... - ; - , .-.- '■'... ...--. -:.--. ^

50 mg Natrium werden in '15Q ώΙ Isopropylidönglycerin gelöst und 6,9 g (0,021 Mol) 7-Ghlor-4»t.2-(carboiBethoxymethyl}phenylimino)-1>4-dihydroehinolin werden zugegeben. Die Lösung wird gekühlt»" und in Bisvmsser gegossen» Die wässrige Phase wird jait Chloror-: form extrahiert und die vereinigten Chloroforniextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wird unter ' vtrMindertem Brück entfernt und man erhält ein gelbes Öl. Das öl "wirä in θιηβϊ· minimalen Menge Ghlorofbrm gelöst" ünä unter Yerwönifimg v©n Shloröfora als Eluierungsmittel an einer neut itn iiuminiumox^d-Kolonne ehroraatographiert. Das Ghlorioform wird uattr verraiMtrtea Druök entfernt und man erhält ein Öl tas 1Ö Minuten lang mit In 0hlorw&sseratoffsaure erhitzt wird» Sie wässrige Lösung wird Slit lö^igem imiaoniuahydroxyd basisch itmäöht uad mit OhIOiOfOm extrahiert· Die Clilorofpnnextrakte werden über Magnesiumsulfat g^tröeknet «ad das Ghioroform..-un't vermindertem Druck ©ntftrat waä aiüft erhält ein Öl, das bei» ¥er~ ©it Pt%r©lttk©r kristallisiert xaati turca Filtration ge-

BAD ORIGINAL./

sammelt wird, P. 157 - 159°.

^e i s τ> i el 2?

7 -1,4-dihydro-

chinolin. ' ; . .

Eine Mischung aus 14 g (0,07 Mol) 4,7-Bichlorchinolin, 0,6 ml (0,007 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 75 ml Acetonitril wird.auf65erhitzt. Zu der Lösung werden 14,3g (0,08. KoI) Methyl-3-(2-aminophenyl)-propionat zugegeben und die Reaktionstemperatur.wird auf 45° erniedrigt und 18 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Hydrochloridsalz des Produkts;fällt aus imd wird 4urch Filtration gesammelt und aus Methanol/Aceton umkristallisier.t. Das gereinigte Kydrochloridsalz wird in heißem Methanol gelöst und die Lösung wird mit 105»igem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht (pH 8), worauf das 7-Chlor-4-^2-(ß-carboiaethoxyäthyl)phenyliniino3-1,4-dihydrochinolin kristallisiert. Das Produkt kann aus wässrigem Methanol umkristallisiert werden, P. 136 - 138 .

B e i s t> i e 1 28

7-Chlor-1 -nethyl-r4-· 1^2—( carboae thoxyme thyl) phenyliiEinol ~ .

Eine Mischung aus 8,5 g (0,025 KoI) i-Methyl^^-dichlorchinoliniumjodid, 4,1 g'(0,025 Mol> Methyl-2-aniinophenylacetat und 125 ml absolutem Äthanol wird 3 Stunden lang bei Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung läßt man abkühlen und das Hydrojbdidsalz des Produkts fällt aus und wird durch Filtration gesammelt und kann aus Methanol/Acetcn urckristallisiert werden. Das* gereinifrte Hydro jodidsalz wird in heißem Methanol gelöst und die Lösung wird mit lO^igein Amnoniuinhydroxyd basisch gemeicht (pil B), worauf das 7-Chlor-1-inethyl-4-t2-(carbomethbxyme'thyi)pheriyliiainoj'-1,4-dihydröchinolin kristallisiert. Das Produkt kann aus wässrigem Methanol umkristallisiert werden, " PV 151 - T33°v -:""■-"·"- ' ■"■"■" _;

BAD OR[OfNAL 909849/1537

Bei BDi el 2Q

13,7 £ (0,OS llöl) A,6-])ichlor-2-phenylc?iinolin, 8,25 5 (0,05 Hol) Hethyl--4--arainophenylecetat und 250 ml 2n Chlorwasserstoffsäure werden miteinander vereinigt und Stunden la.n£ unter Rückfluß erhitzt. Während, dieser Zeit ändert sich d-?e Parbe rier Kh* schöne in -rei"boran/re und e?n Feststoff kristallisiert aus. Der PeRtstoff wird durch FiI tration fresanmelt und nit Äther gewaschen,- wobei man das Hydroch.loridse.lp; ^es Produkts erhalt, dem heißes Methanol zugegeben wird; die Lösung v/ird. mit ^iner lOf^'-jen Ainmoni^r hyflroxyd-TjösDni¹· basi snh .^emFio^t (pH 8). Bas Produkt kristallisiert rofor+ und w*rd dnroh Piltration ^ep^^raelt und m.it V/as«?er gewaschen, P. 264 - 266°.

B e i s r> j e \ J50

bnne +hoxvitiethv"¹.)J'^.p;^7^r."| amino_r1 -c>tijio 1 in-

10,7 g (0,05 KoI) 4,7-Üiehlorchinolin-i-oxyd, 14,1 ζ (0,085 P Hol) Hethyl-4-aninophenylacetat, 250 ral sibsolutes ethanol

und 0,2 ml konzentrierte CMLotrwasser^tofisäure v/erden miteinander vereinigt und 3 Stunden unter RückfliA^ erhitzt. Während dieo«r Zeit ändert pich die Parfae von farblos in ein tiefes Rötlicli^elb. Dann rüh^t man <3ie Rea'rrtionsaisc/mn?; 72 Stunden lang bei Zinnertenperatur. Das i-eb?'"i dete Kydrochloridefiln v/ird -^esfinnelt vnö mit Acetonitril ^evaschon. Der Peststoff v-ird in 50 nl heißem Ilctharaol gelöst f.nd die lösung wird nit einor 10;^iren Arj'n^ni^rhydroxy¹ -Lösung b^p-j seil genjacht. Das erhaltene öl vrird de^-nntiort. nit Waspf;r <?ev.'aschen und in Chloroform extrahiert. Die Chloroforn-I-ösün^- v/ird über Ilaf'nesiunFiülfat ^et^ocknet, unter verminderten Druck auf etwa 25 ral' ein^een^t "und unter· y_e v\-i en dun '<? einer Keth'ah0!t/ChIp-f-ofcm(10/9O)-I-IiCCh¹JnP" als Eluiemn/rsraittfili an einer neutralen Alum? niuno>:vd-]Iolonno ciirornatorranhiert.

90 9849/ 1.53 7t:-.-

181

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ZiisaFiEieiise'feZTins'eiij «Sie sie ^a^it^ttemt in oder in Yerblnänng mit- eines ^im^tnnzBviilseh.en, or^zm oder anorganiseilen I?es"fes"&öff oäer elBera· flüissl^ei ü*räffer oiPöilen, rectalen oder· parerrteyaie® T Trier den. Die bevorzugte Ve?j&.!bTex&hwägs^ji^-- ist äie orale· relciiioig* Sw ^eeTPiieten ZrisaEiaejisetztoi^efii ia c?ar äo si ewmgsi orra jfelioren. bei spiel swel Ke ^sblet^eH» Puder, LöBungen, SuppensioÄeiit. Fonrreiliertoigein rait ¥irTm^;ng und dergleichen; sie kösiaeii. nae& ilbiiciiea Mei;Iiodeii ' zur CompoundientEtg pliaröazeiitlscftsr¹ Bosiferungrsioyüien her-ge— B"tellt werden.

ORIGINAL

Claims

P a t e η t a η, s r> r ü c h e

1. 1 ^-Mhydrochinolinderivate, gekennselehnet durch die allgemeine 3?orniel J

(CH₂)_n-CII-C00R₁

(I)

in der

R₁, Wasserstoff, ITiedriralkyl, Ilonohydroxj"(niedrig)alkyl,

nicht-^erainales Dihj^droio/(niedrig)alkyl, Eionocarbo-

cyclischep Aryl oder llieari.^cycloalkyl, Rp> R^ und R. unabhängig voneinander V/asserstoff, Halogen, ITiedrigallcyl, Hydroxy, ITi edrigalkoxy oder Srifluor-

iiietiiyl,
Rt " V/asserstoff, ITiedrifialkyl oder nonocarbocyclisches

Aryl(niedrig)alkyl,
Rg Wasserstoff, Hiedri^-alky!, nonocarbocyclisches Aryl

oder EonccarbocycliGches Aryl(niedrig)alkyl. R₇ V/asserstoff oder ITieciriPO.lkyl und η O oder 1 bedeuten,

Hire IT-Oxyde und Säureadditionssalne ait einer anorganischen oder organischen Säure.

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BAD ORIGINAL

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2. Verbindungen nach AnsT>ruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rs Wasserstoff, ITiedrigalkyl, Hydroxy (niedrig) al kyl oder nicht-geminales Dihydroxy(niedrig)alkyl. Phenyl oder ITiedrigcycloalkyl, Rp- Wasserstoff, ITiedrigalkyl, Hydroxy, ITiedrigalkoxy, Halogen oder Tri.fluomethyl, R. Wasserstoff, R₁-Wasserstoff, ITiedrigalkyl, raonocarbocyclisches Aryl(niedrig)-alkyl oder monocar'booj'-clifachen Halo^enaryliniedri^Jallry-l mit 7 "bis 9 Kohlenstoffatomen, Rg Wasserstoff, ITiedrigalkyl oder Phenyl bedeuten und R,, R₇ und η wie in Anspruch 1 definiert sind.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dP.B R. Wasser stoff, ITi edrifral kyl, Hydroxy (niedrig) al kyl oder nicht-ceninales Dihydroxy(ntedrig)alkyl, wobei die ITiedrigalkyl-Anteile bis ku 4 Kohlenstoffatorie enthalten, oder ITiedrigcycloalkyl,

Rp \7asperstoff, ITiedrigalkoxy oder Crifluorraethyl, Rr, Wasserstoff, ITiedrigalliyl, Iliedrigalkoxy, Halogen oder Trifluorraethyl,

R, 1/asser stoff,

Rc Vfesserstoff, Hiedri<jalk3/^Tl, rnonocarbocyclisches Halogenaryl(ni edri g)alkyl,

Rg Wasserstoff, liiedrigalkyl oder Phenyl, R_? 'Wasserstoff,

η O oder 1 bedeuten,

ihre 2T-O;:yde und pharmazeutisch verträglichen Säureadditionnsalne mit einer anorra-3iischon oder organischen Säure.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sich die -(GHp)_nCIi(R₇)COOR₁-GrU^Pe in der 2-Stellung befindet, Rf- und Rr Wasserstoff oder llcthyl bedeuten, ihre IT-Oxyde und -nharnar.eutioch verträglichen ßf-iureadditionasalsc mit anorganischen odor orranisclicn Sauren.

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BAD

5. Verfahren zur Herstellung von 4-Phenylimino-1,4-dihydrochinolinen der allgerjeinen !Fornel I

(0H₂)_n-CH-C00R₁

(D

in der

K₁ Wasserstoff, HiedrigaDc/l, Monohydroxy(niedrig)alkyl, ; nicht-geminales Diliydr oxy (niedrig) alkyl, oonocarbo-

cyclisehes Aryl oder ITiedrigcyeloalkj'i,

Rp, R₇ und R^j. une-Miäiigig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl,- Hydroxy,'ITiedrigalkox3^r oder Trifluor-

Et Wasserstoff, iiiedrigalkyl oder nonocarbocyclisch.es

Aryl(niedrig)alkyl, R^ Wasserstoff, ITiedrigalkyl, monocarbocyclisches Aryl

oder monocarbocyclisches Aryl(niedrig)alkyl, R₇ Wasserstoff oder ITiedrigalkyl und η ,■ '--Ö oder 1 "bedeuten,

ihrer IT-Oxyde und Säureädditionssalae mit einer· anorganischen oder organischen- Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine VerlTizidung der allgemeinen Pormel II

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(II)

BAD ORIGIISfAt,

, in der

X Chlor, Prom, Jod oder die Phenoxygruppe, Y Chlor, Brom, Jod, Sulfat oder p-Toluolsulfcnat, Rc zusätzlich zu den oben angegebenen Bedeutungeii

Hydroxy bedeuten und

It,, R, und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Po na el III kondensiert

R₇

(CHg)_n-GH-COORJf (III)

in der

RJ! - zusätzlich zu den oben für R₁ angegebenen Bedeutungen eine geschützte Hydroxy- oder nicht-gerainale Diftydroxy-(niedrig)alkyl gruppe bedeutet, v/obei diese geschützten Hydroxygruppen Setrahydropyranvloxy-, nicht-geminale Alkylendioxy- oder Alkylidendloxygruppen sind, und ....

Rg, R^ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, . gev/ünschtenfalls .. -

(b) ein in der 1-Stellung ein "i'/asserstoffatora tragendes

r Kondensationsprodukt mit Hilfe eines ITiedrigalkylierungsmittels der allgemeinen Pormel-IY

R^-Y (IY)

in der
X

RX mit Ausnahme von Wasserstoff die für R₅ suißegebene Be

deutung besitzt und ·-."■■·"^:

Y die oben angegebene Bedeutung besitzt, alkyliert, ge

v/ünschtenfalls ■

(c) ein Kondensationsprodukt, in den lt.. von V/asserstoff verschieden ist, hydrolysiert und schliesslich gewünschten

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falls das Produkt ait einer organischen oder anorganischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel in einem temperaturbereich von 25°C bis zur Siedetemperatur der Reaktionsraischung durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6,' dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein IFiedrigalkanon, ein lii edri galley 1-

, cyanid oder ein !liedrigdialkylsulfoxyd oder Mischungen davon , verwendet werden. "

8. Verfahren nach Anspruch 6 und T₁ dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Aceton, Acetonitril oder Dimethylsulfox7f^rd verwendet wird und die !Temperatur in dem Bereich von 40'- 9O⁰C liegt.

9. Verfahr en lisch Anspruch 5_f dadurch gekennzeichnet, daß in einer VerMndiin? der Formel II R_c Wasserstoff bedeutet.

10» Verfahren nach AiiFpruch 9» dadurch gekennzeichnet, da3 ein substituiertes Chinalin und eine Kineralsäure, vorzugsweise konzentrierte Chlorwasser stoff säure, verwendet v/ercen. =,t

11. Ve3?fahren nach Anspruch 5. dadurch gekennzeichnet, daß in eine?? Verbind
verschieden ipt.

in eine?? Verbinaüiic der Formel II der Rest Rj- von Wasserstoff

12. Verfahren n?.nh Anspruch 5» nadurch fekennseiebnet, daß in einer Verbinclune der Fcrnel II der Rest R_R Hydroxy bedeutete . '■ ■- .

■13. Ve-rfahren.nach. Anspruch 5, dadurch rekennzeiclmet, daf? in einei" Verbjjiciunr der Formel III der Rest R„ Wasserstoff deutet.

_nnn' , BAOORfGINAL

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14. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch Gekennzeichnet, da3

in einer Verbinduns; der Forwel III Hi eine fceschütste Hydroxvod^r nicht-^eninale T)i hydroxy (nieäri ^ )alk:_y'l gruppe bedeutet, wo-"bei die peschüt^ton Hydroxygruppen letrahydropyranyloxy-, n-\eht-p-einina^re Alkylendioxy- oder Allcylidendioxr/fruppen sind.

15. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch rekennseichnet, daß · ein in der Stufe (a) erhaltenes, in der 1-Stellung ein Wasserstoff atom tragendes Kondensationsprodukt alkyliert wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ein AlVyIienmpsTnitte! R^T •"•f-rwendei; wird, in den It₁L Iiiedrif- oder raono^arbocyclinches ArylCnie^rj o·)al"¹TyI bedeutet.

17. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß daa in der Stufe (a) erhaltene Kondensaticnspro^uVt, in dem R₁ von t/asnerßtoff verschiede^ 5 pt, hydrolysiert wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17. dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in alkalischem Medium durchgeführt wird, um ein Produkt der Pornel I su liefern, v/orin R. Wasserstoff bedeutet.

19. Verfahren nach einen der Ansprüche 14 und 17, dadurch gekennBeichne+. daß die Hydrolyse in schwach-sauren Ilediuia cuifch^eführt v;ird, um 3etliche, in RJ vorhandene ietrahydropyranyloxy-. Alkylendioxy- oder All<rylidendioxy.£ruppen in Hydroxygruppen umzuwandeln.

20. Therapeutische Zusaarnensetzung, die eine Antiiaalaria-Wirksankeit besitzt, dadurch gekennzeichnet, daS sie ei.ne therapeutisch wirksame Hen^e an einen 4-Phenyliraino-1,4-dihydrochinolin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalr, davon pemäß Anspruch 2 p;usq.Tninert mit einen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Iräeerstoff

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enthalt lind ifi Βοϊΐ einer Doslerimgfaform- eomT>oiindiert isty., die zn3? iamersji ITeiräkaiSietaKg ge-eiraet ist». -.- .--.-, ■--

21 * - "fivsmemB^M:Bcfim !MBsnmensetzvtn*',,, die ei torisclie Wirlcsamteeit Tsesitzt, dadurch ^elvennseiclmei/, daß sie eitie ^berarceiiti sdii^: wiÄRaine^: Μβϊ*0β «ιϊι-,- eins©-

OC3ii:raLoMm odeif eimepi. raöäiDmaÄeM f

ititKia&salz' davon geraäß Ansprueii 2 ?,"wsantr3en mit eir.ein pliarraazeiatiseh verrträ^lie^eii TerdÜTiaTHiigsnitt©! oder lüräger-'stoff entltält lind .in Ιστία- eiiie2?Dosie£i2n3sfo3?n ist, dife ZU2? inneren TTerälM'ei'S^Jmg^weeigrLet iat»

■■ ; ,- , BAD ORIGINAL

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