DE1815451A1 - Herstellung von 3-Indenylmethyltetrazolen - Google Patents

Description

Herstellung von 3-Indenylmethyltetrazolen

!Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indenyltetrazole* Zwischenprodukte für deren Herstellung, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre. Verwendung als Heilmittel· Die hier offenbarte Verbindungsklasse zeigt entzündungshemmende Wirksamkeit und ist¹ beim Vorbeugen und Hemmen von Ödemen und Granulomgewebebildung wirksam· Sie neue Verbindungsklaese besitzt auch einen nützlichen Grad antipyretlscher und analgetischer Wirksamkeit.

In den vergangenen zwei Jahrzehnten wurden viele Forschungsarbeiten durchgeführt, um entzündungshemmende Heilmittel zu entwickeln. Als Ergebnis dieser Forschung wurden sehr viele neue Heilmittel synthetisiert, von denen die meisten Steroide der 11-oxygenierten Pregnanreihe waren. Diese Verbindungen sind zwar hochwirksam, haben aber den Hachteil, dass sie viele Nebenwirkungen hervorrufen. Auch wurden konzentrierte Forschungsbemühuttgen zur Auffindung von entzündungshemmenden Mitteln in der Indolreihe angestellt, als deren Ergebnis viele nützliche Heilmittel gefunden wurden.

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Ea wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen 3-Indenylmethyltetrazole wertvolle entzündungshemmende Mittel sind und leicht hergestellt werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von chemischen Verbindungen, die einen Tetrazolylreat enthalten, der über einen Methylen- oder substituierten Methylenreot an ein substituiertes 1~Benzylidenyl-3~inden geknüpft ist, sowie i^oiterhin die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen. Die vorliegende Erfindung beschreibt weiterhin neuartige Methoden zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.

In näherer Hinsicht umfasst die vorliegende Erfindung neuartige Verbindungen, dersn Strukturformel in Pig. X geaeigt wird, und neuartige Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Verbindungen, deren Strukturformeln nachfolgend in den . Pig, II und IV gezeigt werden:

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Hierin fcedeuten

R₂ Wasserstoff oder Alkyl (vorzugsweise ITiedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Eropyl usw.)?

Rg Vaseerstoff oder Alkyl (vorzugsweise Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl usw.)}

Rn Alkoxy (vorzugsweise Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw.), Alkenoxy (vorzugsweise Hiedrigaikenoxy, wie Allyloxy, usw.), Halogen (vorzugsweise Chlor, Brom und Fluor usw.), Nitro, Amino, Mono» und Dialkylamino (vorzugsweise Mono- und Diniedrigalkylamino, wie Methylamine, Dimethylamino, Methyläthylamino, Äthylamino, Diäthylamino usw.), Alkyl (vorzugsweise Hiedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, ?ropyl usv.) oder Hydroxyj

X Halogen (vorzugsweise Ohlor, Brosij Fluor usw.), Mercapto, Alkylthio (vorzugsweise Exedrigalkylthio, wio Methylthio, Ithylthio usw.), Alkylsulfenyl (vorzugsweise Niedrigal-^ kylsulfenyl, wie Methylsulfenyl, Äthylsulfenyl usw.), Alkylsulfonyl (vorzugsv^eise Hießrigalkylsulfonyl, wie Methylsulfonyl, Ithylsulfcmyl usw.), Trihalogeniaethyl (vorzugsweise Trifluormethyl), Trihalogenmethylthio (vor-BUgBweise Trifluormethylthiö), Trihalogenmethosy (vorzugsweise iPrifluormethoxy).' ITitro, Dialkylamino (vorzugsweise Diniedrigallcylamino j uie Ditaethylamino, Diäthylamino, Methyläthylsmino usw.)» äie als Substituenten in heliehiger Stellung dee Plienylringa (vorzugsweise in der p-Steilung) stehen können.

Die !bevorzugteren Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die 5"(1-Bensylidenyl-3~inäeny!methyl)-tetrazole und deren Salze der SOrmel I, wol>ei
Rp Wasserstoff oöer Alkyl}
R Wasserstoff oder Alkyl;
P._r Alkoxy oder Dialkylcrainoj und.
X p~ Olli or oder ρ-Methyl thio

bedeiiten.

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Η»

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Weiter bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die 3-Indeny!acetonitrile und 1~Benaylidenyl-3-indenylacetonitril-Zwischenprodukte der formein XV und IX, wobei · R₂ Wasserstoff oder Alkyl?
R Wasserstoff oder Alkyl?
Re Alkoxy oder Bialkylamino? und
X p-Chlor oder p-Möthyltnio
bedeuten.

Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die folgenden:

5«. (1 -.p-0hlorbenzylidenyl~2-me thyl-5~methoxy-3-ind enylmethyl) tetrazol

5-( 1 ~p-0hiorbenzylidenyl-2-»!netliyl-5-dimethylamino«3-i'ndenylmethyl)-tetrazol

5-( 1 -ρ-Methylthiobβnzylidenyl-2-mθthyl-5-metlloxy-3r-indenylmethyl)-tetrazol

5- (1 -p-Methylthiobθnzylidθnyl-2-lBethyl-5-dinϊethylamino-5-indenylmethyl)-tetrazol

_a-( 1 -p-01ilorbenzylidenyl-2-mstiiyl-5-aiethoxy-3-indenyl) acetonitril

_α-( ι -p-Chlorben2ylidθnyl*2-.laethyl-5-dimethylamino-3-· indenyl)-acetonitril

α-( 1 -ρ-Mβthylthiobenzylidθnyl-2-metllyl-5-IlletllOxy-3-indenyl) acetonitril

α-( 1 -p-Methyltl^iobenzylidenyl-2*-πιetllyl-5-dimθtlιyla1lίino-3-indenyl)-acetonitril

5_(j-p-cailorbenzylidenyl-2-methyl-5-nitro-3-a-indenyl-Sthyl)-tetrazol

5-( 1 -p-Methylthiobenzylidenyl-2-iaetliyl-5-ni tro-3-indenylmethyl)-tetrazol

oc-( 1 -p-Chlorbenzylidenyl-2-methyl-5-dimethylamino-3-indenyl)-propionitril

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5- (1 -p-Ohlorbenzylidenyl-S-metliyl-S-ttetlioxy^-a-inci enylätfeyl)~tetrasol

5-(1-p-Metliylthio'benaylidenyl-2«raethyl~5~itt©tlioxy~3-a-' indenylfithyl)-tetrasol·

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen durch Verabreichen < von .Verbindungen der folgenden Strukturformel:

Hierin bedeuten

R₂ Wasserstoff oder Alkyl (vorzugsweise ITiedrlgalkyl» Methyl, Äthyl, Propyl usw.)?

R_. Wasserstoff odor Alkyl (vorstigsweise Modrigalkylj wie Methyl, Äthyl, Propyl usw«)g
Alkoxy (vorzugsweise liedrigalkoay, wie Methoxy, Ithosy,

uaw, )s Halogen (TorLugsifeiee Chlor, Brom oder usw.), MtrOj, Aiaino5 Mono- oder Malkyläs&no (vor-

Mono- O&&T Binledrigalkylamino, wie Methylaaino, Bimethylamino, Methyläthylamino, 1 thylaiaino, Diäthylasiino usw»), Alkyl (voriKiagsweiae iiedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl usw.), oder Hydroxy; Halogen (Torssugswöise Chlor, Brom, Pluor_t usw.), Mercapto,

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AlkyltMo (vorzugsweise Niedrigalkylthio, wie Hetnylthio, Ätnyltfcio usw.)» Alkyleulfonyl (vorzugsweise Viedrigal~ kylsulfonyl, wie He thy 1 sulfonyl, £thylsulfonyl usw.), Trihelogenmethyl (vorzugaweice Trifluormethyl), Vitro, Dialkylamino (vorzugsweise Biniedrigalkylamino, wie Dimethylamine, Diäthylamino, Methyläthylamino usw.), die als Subatituenten in beliebiger Stellung des Phenylringes (vorzugsweise in der p-Stellung) stehen können.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen 5-(3*Indenylmethyl)-tetrazol~Verbindungen einen nützlichen Grad entzündungshemmender Wirksamkeit aufweisen und hei der Behandlung von arthritischen und deraaatologischen Störungen und ähnlichen Zuständen, die auf eine Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wirksam sind. Sie besitzen auch einen nützlichen Grad antipyretischer und analgetischer Wirksamkeit. Die erfindungegeiaässen 3-Indenylmethyltetrazol~ Verbindungen haben wegen ihrer guten Löslichkeit, geringer !Nebenwirkungen und wegen eines günstigen therapeutischen In- Aexea einen beträchtlichen Hutzen. Diese Verbindungen */erdon normalerweise oral in Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der speziell verwendeten Verbindung und der Art und Schwer© dos zu behandelnden Zustandes abhängt« Obwohl die optimalem Mengen der erfindungsgemässen Verbindungen_P die in solcher Weise zu verwanden sind, von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des behandelten Krankheitasustandes abhängen, sind oralö Dosisniveaus der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 0,5 bis 30 mg/kg (vorzugsweise im Bereich von 1-10 mg/kg je Tag) bei der Kontrolle voü arthritischen Zuständen je nach der Wirksamkeit der speziellen Verbindung und übt Eeaktionsexapfindlichkeit des Patienten nütalich.

- 6 ~
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Verschiedene Tierversuche wurden durchgeführt, um die IPBhig-Iceit der erfindungsgemässen Verbindungen· Sealctionen eu zeigen, die mit ent2rfindungshemmender Wirksamkeit beim Menschen in Wechselbeziehung gesetzt werden können, nachzuweisen. Eine derartige Probe, die Verwendung findet« ist die Oarrageeuin-Prttfaethoae, die bekanntlich mit der enteündungshemsenden Wirksamkeit heim Menschen gut in Wechselbeziehung steht und eine Standardprobe iet, die zur Bestimmung entzündungshemmender Wirksamkeit verwendet wird. Diese Probe zeigt die fffihigkelt der Verbindungen auf, Ödeme, die durch In^ieierung eines enteündungebeviricenden Mittels in das Gewebe der Pfote einer Satte hervorgerufen werden» gegenüber Koatrollversuchen ohne entsündungbewirkende Kittel zu inhi* tieren· Diese ^robe ist im einzelnen von CA. Winter in Proo. Sou« Expti. Biolog. & H©d._f 1962, III, 544 beschrieben worden· Diese WecHeelbesiehung wurde durch die Wirksamkeit von Verbindungen, die. ale Mimisch fiktiv bekannt Sind, z, B. Indocin, Aspirin, £uta@elMim₀ Kgsiaearxx, uortone, Hydrocortone und Becadron» a^fg@aoi|p_e. Xm Anbetracht der Ergebniese dieser Probe können die ©rf teSMagegasässen Verbindungen als wirksame, enteündungehemmende Hitttl umgesehen werden» Sine andere Probe, die zum Nachweis der Fähigkeit der erfinäungegemHssen Verbindungen, Ödeme eu inhibieren, herangezogen wird, -ist der Adjuvant^ftrtäritis~T@et. Von dieser Prüfmethode ist ebenfalls bekannt, dass sie mit dar entzündungshemmenden Wirksamkeit beim Menschen in Wechselbeziehung steht. Die Brgebnisee dieser Probe neigen ebenfalls, dass die erfindungsgem&sgen Verbindungen als wirksame, entzündungshemmende Mittel angesehen werden können. ^x

Die erfindwagsgemEssen 3-Indenylacetonitrile II und IV sind nützliche Zwischenprodukte oei der Herstellung der erfindungagemässen Tetrazole. Die 5-(1-Benzylidenyl-3-ind*nylmethyl)-tetrazole I und toean&pruohton Zwischenprodukte II und IV der

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vorliegenden Erfindung werden eweckmäesigerweise nach folgenden Methoden hergestellt:

Methode I

a) Die flmaeteung eines verfügbaren, in geeigneter Weise substituierten α-(1-Benzy1idenyI-3-indenyl)-acetamide UI mit einen geeigneten Dehydratisierungsaittel (wie Ihoephorpent«· oxid, thionylchlorid oder Phosphcroxyohlorid) nach herköaaliohen Methoden führt en den in geeigneter Weise substituierten a-(1-Benfcylidenyl-3~indenyl)-acetonitril II.

b) Diese ffitrile können dann mit einer Triaeidverbindung (vorzugsweise Batriumasid) behandelt werden, ua di^ gewünschten substituierten 5-(i-BoHzylidcnyl»3~indGnylmistliyl)-tetrazoie I herzuaiellen« Die ttawandlung der Fitrile in die Tetrazole kann in eines L9eunge»ittel (vorsugswelee einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Essigsäure, Butanol usw.) in Gegenwart ron Ammonium- oder substituiertem Ammoniumohlorid bei erhöhten Temperaturen von etwa 50 bis 150° 0 (vorzugsweise im Bereich von 100 bia 125° C) während eines Zeitraumes von wenigen Stunden bis au wenigen lagen, je nach den vorhandenen Substituenten, bewerkstelligt werden.

Die nachfolgenden Gleichungen veranschaulichen diese Herstel-

* ■ ⁱ

lungsmethode:

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Hierbei heben R₂* Β_α, Be und X die oben angegebenen Bedeutungen*

Methode XI

Eine alternative Methode ist

a) die Umsetzung eines verfügbaren« in geeigneter Weise sub· stornierten indanons V mit Cyanoesslgs&ure oder einer substituierten Cyanoessigsäure (vorzugsweise einer Hiedrigalkylsubstituierten Cyencessigsäure» wie a-Cyanopropioneäure, 2-Cyanobntte^säwre usv.) und anschliessende Decarboxylierung·

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Diese umsetzung kann nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung eines Lösungsmittels (vorzugsweise eines polaren Lösungsmittels, wie Essigsäure usw.) durch Srhitsen auf erhöhte Temperaturen von etwa 50 bis 150° 0 (vorzugsweise mit den Bereich von 100 bis 125° C) während eines Zeitraumes von wenigen Stunden bis au mehreren Stunden, je nach den vorhandenen Substltuenten, durchgeführt werden. Das gewünschte, substituierte Indenylacetonitril IV wird direkt, gebildet.

b) Die Benssylidenylgruppe kann dann durch Umsetzung mit einem substituierten Benzaldehyd unter Verwendung einer starken Base (wie natrium- oder Kaliumhydroxid, Hatriumamid usw.) als Katalysator in das Indenylacetonitril IV eingeführt werden. Die Umsetzung kann in einem lösungsmittel (voreugaweise einem polaren Lösungsmittel, wie wässrigen Methanol, Dimethyläther, Dimethylformamid uew.) durchgeführt werden, und das Reaktionsgemisch kann, falls notwendig, erwärmt werden, um die gewünschten substituierten a-(i-Benzylidenyl-3« indenyl)-acetonitrile II hereuate11en.

c) Das 5-Tetrazol kann dann unter Anwendung der Reaktionsbedingungen der Methode I hergestellt werden.

Die nachfolgenden Gleichungen veranschaulichen diese Herstellungemethode:

- 10 -

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CHCT"

Xn geeigneter Weise substituiert©, gewünschte Endprodukte mit verschiedenen Rr* oder X-Substituenten kihraen unter Anwendung geeigneter Reaktionen ear Osnrandlung einer Gruppe in eine andere hergestellt werden«

Oft ist es hei der Herstellung der erfin&uugsgem&ssen Verbindungen eweckaässig, einen Hitro~Substituenten in der 5-Stellung des Indenkerns bu -verwenden und ihn epiter In den gewünschten Subatitueuten unsniwandeln, weil auf diesen tfege sehr -rielo euhstituenten hergestellt werden können· Dies kann dadurch erreicht werden, dass die Hitro-Gruppe su der Aaino*

- 11 --

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t f I ♦

Pll · · '11···

11 474 *l

Gruppe reduziert wird und ansohiiessend Reaktionen nach Art der Sandmeyer-Reafction durchgeftthrt werden, um Gfclor, Brom» eine Xauthat-, Hydroxyl- oder Alkoacyl-Gruppe einzuführen. Das Xanthat kann dann durch Hydrolyse zur· Meroapto-Öruppe führen_} diese kann ihrerseits eu einer Alfcylthio-öruppe alkyliert werden, die au Alkylsulfenyl- und Alky.lsulfonyl-Gruppen oxidiert werden kann· Diese Umsetzungen können in jedem beliebigen Stadium der Synthese durchgeführt werden.

Die für die oben beschriebenen Methoden verwendeten Ausgangsstoffe wurden schon früher hergestellt. Die -verschiedenen a~(1-Benayliäenyl~5-indenyl)-aoetamide IXI können nach den Arbeitsweisen hergestellt werden, die von Charles A, Winter und Tstmg-Ting Shen in den US-Patentschriften 3 325 356 und 3 312 730 allgemein dargestellt worden sind. Die Synthesen der Indanono T finden sich ^n der -Patentschrift 6 618 446 (Holland) beschrieben.

nachfolgend wird eine Gruppe von ,Aueführungebeispielen gebracht, die im eineeinen die Herstellung der gewünsohten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen. Diese Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen, jedoch nicht begrenzen.

Bei ent e 11

q- (2«4fethyl*5'4netho3cy-3-ltudeny^ ) -acetonitril

Die folgenden Stoffe worden zusammen in ein Beaktionsgefäss gegebea: 8,84 g (0,05 Hol] 2-Methyl~6-methoxyin&anon, 4*7 g (C,055 Hol) Cyanoensigr&tnü, 3»0 g (0_t05 Hol) Bisessig, 0,77 g (O₁OI Hol) Aiomoniuxftcetat und 7 ml Benzol« Das Gemisch ifirl. dann erhitz? mti 23 Stunden lang bei einer Innentemperatur vcn 100 bis 11(° 0 gerührt. Die Hauptmenge des

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Beneols und des Wassers, das sioh gebildet hat, wird entfernt« Die Umsetzung wird dann 3 Stunden lang bei 130 bis 135° C fortgesetzt. Das Gemisch wird dann auf Baumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Methylenohlorid -verdünnt. Diese Methylenchloridlösung wird dann mit zwei 50 ml-Anteilen Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dann wird Methylalkohol zu dem Rückstand gegeben, es wird gerührt, und das Produkt wird abfiltriert (Pp. 108 bis 109° 0).

Wenn man in dem oben angegebenen Beispiel anstelle von Cyanoessigsäure a-Cyanopropionsäure verwendet» erhält man als Produkt α-{2~Methyl-5-methoxy-3~indenyl)-propionitril.

B e i a ¹P₁. ie 12

α-( 1 -p»Ohlorbenaylidenyl~2-m0thyl-5-methoxy-3-indenyl)-aiceftonitril .. _r

Su einer lösung von 25 ml 90#igem Methanol, die 2,24 g (0,04 Hol) Kaliumhydroxid enthält, werden 4 g (0,02 Mol) a-C 2-Methyl-5-methO3Ey-3~indenyl)-acetonitril und anechliessend 4,26 g (0,03 Mol) p-Cklorbenssaldehyd gegeben. Das Gemisch wird gerührt und 5 Stunden lang in Sticksteffatmoephäre unter Rückfluss gekocht. Dia läsung wird dann auf 60° C abgekühlt und mit 25 ml 50#iger Essigsäure versetat. Dies© lösung wird dann 1 Stunde lang auf 10° 0 abgekühlt, und das rohe Produkt wird filtriert, dreimal mit 15 ml-Anteilen 50#iger Essigsäure» und damt mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird dann im Vakuum getrocknet.

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11 474 Xf ·

B β i ο ρ i β 1 5

5-( 1~p-ChlorbenBylidenyl-2Haetfcyl~5-net&oxy-3~^^

tetrazo! _ι . _χ ... .... ...·..

Sim Gemisch von 6,42 g (0,02 XoI) i-p-Ghlorbeueyliden-S-inetho:ry~2-aethyl~3-inden;yl-ac«tonit:r±l» IJg (0,026 Hol) latriumaeid und 1,4 g (0,25 Mol) Aamoniioachlorid in 55 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Stickstoff 16 Stunden lang auf 120° C ©rhitst. Das reaktiv* Gemisch wird dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 75 ml 2,5 ff latriuahydroacid gelöst und. mit 150 al Wasser rerdtinnt, I)Ie wässrige Üöeung wird dann mit Xthor gewaschen, angesäuert und mit Methyl ση chi or id extrahiert. Die Methyl enchlorid-Aus züge werden über Hatriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt« Man erhält das gewünschte Produkt«

B e i s, ν i e 1 4

a( pGloryi indenyll-ttropionitril

Zu einer kalten Suspension τοη B_t8 g (0,024 Mol) a-(i-p-0hlorbeiizylideayl-2 -methyl- 5-dimethylaBd.no~3-iiiäetiyl) -propioamid in 50 ml Phosphoroxychlorid werden 4,8 g (0,048 Hol) 3?ri8,thylamin gegeben. Dieses Reaktionsgemisoh wird dann 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht, und dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck abgedampft« Das Reaktionsgsmisch wird dann in Chloroform gelöst und mit einer wässrigen Xaliumcarbonatläsung und dann m:Lt Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird dann über Vütriuasulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält das gewünschte Fitril.

- 14 -.

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ff r

t t f * ■ *

11 474 'S*

BeIa „p, ,ft, „e,jL_ril ff

Venn «an die Arbeitsweise fies Beispiele 1 befolgt, «tor anstelle von 2^ethyl-6«&etho3ryln&&n0n eine gg$lttolsre Hengo der in der ttntenatenenden Tabelle I angegebenen, eubati- -feuierten Indenole verwendet, eshfilt san jedes der in der tensteaenden !Eftbelle Ii «ng®gebenen, entepreonenden Aceto* ttnd Proplonitrile»

!Tabelle %

6«Sitroindasion 6-A*inoindanon 6-Mothylindenott 6-BiAethylaainoindanon

2 ₉ fr-Mnettgrlindenon 2-«et3jylindttßon 2-Xthylindaatm

„la eile Il

a-<5-«et!ioxy-3-lndenyl acetonitril propionltril

aoetonitril propionitrll

a«C5-Chlor-3-inaenyl)- a-(5-Ctolor-3

ecetonitrll propionitril

- 15 -909830/1507

* • t

η ' ft

1t 474

α-(5-Hydroxy-3-indenyl)-acetonitril

/ί

aoetonitrii ct-( 5-Metayl-3~indenyl)- acetonitril a-( 2-Kethyl-5-"aitro-3-indenyl) acetonitril ee-( 2 ₉ 5-3Dinethyl-3-inaenyl) -

Acetonitril

a-(2-Hethyl-3-indenyl)- acetonitril α- ( 2*

acetonitril a-( 2-Äthyl-5-iao thyl-3-indonyl) acetonitril

propionitril

- propioniti*!!

propionitril

indenyl)-propionitril a-(2»5-Dimöthyl-3 nyl)-propionitril

propionitril

β- C 2-Äthyl-3<-inÄenyl) propionitril

et« (2-£thyl~5~ttethyl-3 indonyl)-propionitril

Beispiel 6

Venn man die Arbeitsweise dee Beispiele 2 befolgt, aber anstelle von α-(2-.Metnyl-5-aethoxy-5*indenyl)-acetonitril eine äquimolare Menge von Jeden der in Tabelle IX des Seispiele 5 aufgeführten Hitrile verwendet, wird die In der unten angegebenen Tabelle 1 aufgeführte, entsprechende 1-p-Ohlorbensylidenyl-Terblttdung synthetisiert.

Tabelle I

tt-(1rP-öhlorbensyliäenyl-5-&ethoxy-3-lndenyl)-acetonitril

o-(1-p-0hlorbeneylidenyl-5"* ailyloxy~3-lndenyl)-acetonitril

- 16 - φ.*( ι -p-Ohlorbenzylidö- nyl-5-iaethoxy-3-indle nyl)-propionitril

α-(1-p-Chlorbenzylide nyl-5-allyloxy-3-inde- nyl)-propionitril

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e~(1-p~Chlorbenzylidenyl-5-e:hlor-3~indenyl) -acetonitril

if

hydroxy-3~indenyl) -acetonitril

α-C1-p-Chlorbenaylidenyl-S-nitro-3-indenyl)«acetonitril

metliyl-.3~indenyl ) -acetonitril

cn-(1 ~p-.öhlorbenzylid0nyl«-2«· ®ethyl--5~nitro-3~indenyl) acetonitril

_α« (1 -p-Chlorbenzylldenyl) -2,5-

acetonitril

α- (1 -p-C&loyfceTaaylidenyl) -2« ätl3.yl-3-iTidönyl)«acetofeitril

α- C1 «p-CJilorl)enayliäetiyl) -2-acetonitril

B θ i. 8 ρ i e 1 7

«·.( 1 -p-Ghlorfeensylidenyl-5-clilor-3-indetiyl) propionitril

ο-(i-p-CJhlorljenaylidenyl-5» hydroxy-3-itidönyl) propionitril

nyl-5-nitr o«3-itiäenyl) propionitril

_a«.( i-p-caaor1>0nzylidenyl- ~5-methyl-3-indenyl)« propionitril

nyl-2-*möthyl-'15-nitro-3-indenyl)-propionitril

nyl)-2 * 5-dioetnyl-3-indenyl)-propionitril oc«-( 1 -p~ChlorTj©n2ylidenyl)-2-äthyl-3-indenyl) propionitril

nyl) -2

3-indenyl)-propionitril

Wenn iaan die Arbeitsweise das Beispiele 2 "befolgt, aber anstelle von p-Ohlorbenaalclehyd eine äquimolare Menge von jedesi der in der untenstehenden Tabelle I angegebenen, sub* Bt liniert on Benssalöeiiyde Verwendet, erhält man die entsprechende 1-öubatituierte

- 17 -

-9 0 9 8 3 D / 1 5 Q

11 474

y a b e 1 1 e , I

o-Chlorbenzaldehyd m-Ghlorbenzaldehyd p-Chlorbenzaldehyd o-Pluorbenzaldehyd m-Pluorbenzaldehyd p-Pluorbenzaldehyd p-Brombensialdehyd p-Methylthiobenzaldehyd p-Ithylthiobenzaldehyd p-Methylsulfenylbenzaldehyd p-iKethylsulfoxiylbenzaldehyd p-Xthylsulfony!benzaldehyd

p-irifluoraethylbenzaldehyd p-.frifltioifmethylthio'benzaldehyä m-Hitrobenzaldehyd

p-Trifluormetlioxybenzaldeliyd p-Dimethylaminobenzaldeiiyd m-Diätbylaminobenzaldehyd p-SigtiiylaminobenzaXdehyd

B e i a ρ i e i 8

Wenn man die Arbeitsweise des Beispiels 4 befolgt und das ««.(1 -p-Chl orbenzylidettyl-2-iaethyl«-5-dimethylainino-3-inde· ßyl)-pyopionamid durch jedes der bekannten entsprechenden Gt-Indenylamide ersetzt, erhält man als Produkte die in der untenstehenden)Tabelle I aufgeführten, entsprechenden a-Indenylnitrile:

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tr tv f

• · C

t It

t * · » -tr

11 474

% _rft b e 1 1, .e_._I,

a- (1 -ppropiönitril

_a-( t-p.miomethyl^etteyliäetiyl-a-iaeisl^l-S^taethyla^ inäenyl) -propicmitr Il

indcrayl) -acetonitril a-( 1 -.p-öhlorl)6ti8yliäeTiyl-2-methyl-5-dimetliylamitio-3-

ä- (1 -pacetonitril

propionitril ««(1 -ρ-Thioln·tÄyl¹bβnzylidβnyl-2--mβtl^yl-5-nitΓO-3-indβnyl) acetonitril ex—(1 -p-fliiioia€ithylben8ylidenyl-2-methyl-5-nitro«3'-indeiiyl) pröpionitrll α- (1 -p-Cnlorbptisylidenyl-S-möthyl-S-nitro^-inäenyl) -acetonitril a-C 1 •p-Chlorlieti8yliäenyl-2-msthyl-5-nitro-3«^;'indenyl) -propionitril ar (1 -Bs-Trif l'UonιetL·yll3βnsδyliäönyl-2-mβtlιyl-5Hnβtlιoxy-3-· indβhyl) -acetonitril _α-( ι -p-Trif luormetfeyltj©nsylideTiyi-2-methyl-5-möthoxy-3-indenyl)-acetonitril gc_( 1 -m-0hlorl>Qnssylidenyl-2-oethyl-$-metlioxy«3-indenyl)- ecetonitril

- 19 f-

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_α«( 1 -o-Chlorbenzylidenyl^-methyl-S-methoxy^-indenyl)-acetonitril

α-( 1 -p-Trif luo:raethylbenzylidenyl-2-methyl^5~äimethylaminö·· 3-indenyl)-acetonitril ■

cc-( 1 -p-Triin^ormethylthiobenzylidenyl^-methyl-S-inethoxy-3-indenyl)-acetonitril

ff- (1 -p-Trif luormethoxyl)enzylidenyl~2-metliyl-5-methoxy-3-indenyl)-acetonitril

a-(i-p~Mmethylaminobenzylidenyl-2-methyl-5Hnethoxy-3~ indenyl)-acetonitril

«-(1-p-Methylsulfonylbenzylidβnyl-2-methyl-5-brom-3-indenyl)-acetonitril

a-( 1 -p-Methylsulf enylbönzyliäenyl-2-methyl-5-liydroxy-3-indenyl)-acetonitril

α- (1 -p-Chlorbenzylidenyl^-asthyl-S-amino^-indenyl) acetonitril

a-( 1 -p^Chlorbenzylidenyl-2-methyl-5-metlxylamino-3-indenyl) acetonitril

a-( i-p-Ohlorbenzylidenyl-2,5-ditaethyl-3-indenyl)-acetonitril

B e i β υ i e 1 9

Wenn man die Arbeiteweise des Beispiels 3 befolgt, aber das 1 -p-Ohlorbenzylidβnyl-2-lBethyl-5-lBethoxy-3-inä«nylmethylnitril durch jede der in der Tabelle I des Beispiele S und der Tabelle I des Beispiele 6 aufgeführten Verbindungen ersetzt, erhält man die in der untenstehenden Tabelle I aufgeführten, entsprechenien tetrazole:

- 20 ~

90 9 8 30/1507

* k It

11 474

Tabelle I

a-methyl)-tetrazol

5- (t-p-

indenylmethyl)-tetrazol

5·( 1 -p-Methylthiobsnaylidenyl~2~raethyl-5-dimethylamino-3- indenylmethyl-cc-methyl) -tetrazol

5-( 1 -p-.01llorlJβnzylidβ^ayl-2-lnβtllyl-'5-dimβthylamitto-3-· indenylmethyl)-tetrazol

5-( 1 -^fp-0hlorl>en2ylidenyl-2-metliyl«-5-dlmethylämino-3- indenylmöthyl-a-methyl) -t etrassol

5-( 1 -p-Methylthio'benayliäetiyl-2-.inethyl-5rffl^|?thoxy-3-incLetiyl methyl)-tetrazol

5-( 1 -p-Methylthio'bβneylidθnyl-2-methyl-5-lnβthoxy«-3-indβftyl methyl-a-methyl)-tetrazol

5-( 1 -p-Chlortoenaylld6nyl-2-methyl-5-meth.oxy-3-iTidenyl-> methyl)-tetrazol

5»( 1 -p-CailorbeTizylidenyl-2-methyl~5-inethoxy-3-indenyl«- methyl-a-methyl)-tetrazol

5-( 1 -p-Methylthiobenzylidenyl-2_τlaθthyl-5«ιιi-fcro-3-lnd#nyl methyl)-tetrazpl

5- (1 -p-Methylthiol>enzylidenyl-2-möthyl-5-nitro-3-tiadfii3rl methyl-a-methyl)-tetrazol

5- (1 -p-Chlorl>enzylidenyl-2«methyl-5-tiitro-3-indeTiylm#thyl) - totrasol

5-( 1 -p-Chlorbβ.ttzyliäβ^lyll-2-lnethyl-5-tιitro-3-indβnylm·t1^yl)- tetrazol

5«( 1 ^m-Trif luormethylbenzylidenyl-2-.methyl-5-methoxy-3- indenylBiethyl )-tetrazol

5-( 1 ~p~Trif luormethylbenzylidötiyl-2-methyl-5-methoxy-3- indenylraethyl)-tetraaol

5«{ 1 ~.m-Chlorben!syiidenyl~2-methyl-5-metiioxy-3-indenyl me oliyl) _rt etrazol

- 21 -

"909830/1507

11 4.74

5_( ί -omethyl)-tetrazol

amino-3-indenylmethyl) -tetrazol 5_ (1 -p-Trif luormethylthiob8nzyliäenyl-2-methyl-5-methoxy·- 3-lndenylmöthyl)-tetraaol 5-( 1 -p-Trif luormethoxybenzylidötiyl-2-metliyl-5rmetlioxy-3-indenylmethyl)-tetraaol 5-( 1 -p-Dimethylaaiinobettaylidenyl-S-inetliyl-S-metlioxy-^- indenylmethyl)-tetra3ol 5-( 1 -p-Methyleulf onylt>etizylidenyl-2-metliyl-5-broai-3- indenylmethyl)-tetrazol 5-( 1 -p-Methylflulf anylbenaylidönyl-2-metliyl-5-hydroxy-3- indenylmethyl)-tetrazol 5-(1-p-0hlorbenzylidonyl-2-methyl-5-amino-3-indenylmethyl) tetrazol 5- {1 -p-Chlorl)θtι^yliaβιlyl-2-mβtl3ιyl-5-^Bβthylamino-3-indβnyl methyl)-tetrazol 5·(i-p-Chlorbenzylidenyl-2,5-dimethyl-3-indenylmethyl)- tetraaol 5-( 1 -p-Chlorbβnaylldβnyl-5·^;laβthoxy-3-indβllylmβthyl) - tetraaol 5-( 1 -p-OhlorbenBylidenyl-5-ni tro~3-ind6nylmetJiyl) -tetraaol 5- (1 -p-ChloJ»benaylidenyl-5-nitro-3~inäenylmetliyl-a-" methyl)-tetrazol 5- (1 -p-Ohlorbenzylidenyl-S-allyloxy-^-iiid eay lmethyl) - tetrazol 5-(1-p-Chlorbtneylidenyl-S-allyloxy^-indenylmethyl-a- »ethyl)-tetrazol 5-( 1 -.p-Chlorbenzylidenyl~5~chlor-3-indenylmethyl) -tetrazol 5-'( 1 -p-Chlorbenzylidenyl-5-chlor-<3-indeTiylmethyl-a-methyl)- tetrazol

-22-

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11 474

5-( 1 -p-

methyl)-tetraaol

5-( 1 -p-0hlörl»enBylidenyl-5-metliyl-3-inäe(nyl!nethyl) -tetrazol 5·( ι -p-canorbeneylldenyl-S-methyl-J-indenylmethyl-a methyl)-tβtrazol

5-( i-p-Chlortenzylidenyl-2,5-dimethyl-3-indenylmethyl)- tetrasol

5^(1 -p-Chlorbenzylidenyl-2,5-äimβthyl-.3-itιdβnylaιβthyl-α- aethyl)-tetraaol

5~ (1 -p-0hlorl>βnaylidβnyl-2-ätl^yl-.3-indβtIylIBβthyl) -

methyl)rtetraeol

5*( 1 -ρ-.ca^lorbβnaylidönyl-2-ätllyl-5-lBβtlιoxy-3-indβnyl methyl)-tetrasol

5- (1 -p-(Jhlorl»eneylidenyl-.2-ätliyl-5-methoxy-3-itidenylm<?thyl- α-metliyl) -t etrnzol

Beispiel 10

Die folgende Ta^blettönzusammenaetzung let für die erfindungagemäseen Mittel repräsentativ«.

5000 für orale Verwendung bestimmte Tabletten, von denen jede 10 mg 5-(i-p-Chlorbeneylidenyl-2-metliyl-5-inethoxy-3-itiäenylmethyl)-tetrazol enthält, werden aus folgenden Stoffen in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:

Bestandteil · Gramm.

5-( 1 -p-cailorbenzylidenyl-S-methyl-imethoxy-3~indenylme thyl) ~t etrazol 50.

Lactose U.S.P. 600 Saccharose, gepulvert_t if.S.P· 600 Maisstärke U.S.?. 150

- 23 - ■

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Die feingepulverten Stoffe werden gut rendiofet, und die Mischung wird alt 10 ί> Stärkenpftete granuliert· Die nasse Masse wird durch ein 8-Meeh-Sieb getrieben, bei 45° C in einem Sruckluftofen getrocknet und dann durch ein 12~Meen~ Sieb geschüttet. Ale Sehaiornittel werden 15 g Hagneeium» etearat zugeeetst, bevor die Masse zu Tabletten verpresst wird.

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Claims (1)

1. ΙΓ

   11 474

   18« Dezember 1968

   Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

   in der bedeuten

   Rg Wasserstoff oder Alkyl;

   R„ Wasserstoff oder Alkyl;

   Ri₅ Alkoxy, Alkenoxy, Halogen, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylaminoj Alkyl oder Hydroxy;

   X Halogen, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfenylf Alkylsulfonyl, Trihalogenmethyl, Trihalogenmethylthio, Tribal ogenmethoxy, Hitrο oder Dimethylamine,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel :

   - 25 -

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   474

   in der die Symbole R₂, Ε_β, Et und X did oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Triazld-Verbinäung umsetzt.

   2« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man dao Nitril mit ITatriumazid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 150° C umsetzt.

   3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Rg Wasserstoff oder Alkyl, R Wasserstoff oder Alkyl, R₅ Alkoxy oder Dialkylamino und X Halogen oder Alkylthio bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Uitril mit *ratriitn>aaiö in einem, polaren lösungsmittel bei einer !temperatur zwischen 50 und 150° C umsetzt.

   4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Rg Methyl, R Wasserstoff, Rc Methoxy und X p-Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hitril mit Ifatriumazid in öinem polaren Löaungsmittol bei einer Tesiperatur swischen 50 und 150° C umsetzt.

   5« Verfahren sur Herstellung von Verbindungen nach-Anspruch 1, wobei R₂ Methyl, R W.aseeretoff, Rc Bimothylamino

   - 26 -

   9 0 9830/1507

   474

   und X p-Chlcr bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man daa Hitril mit Uatriumaaid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 150° C umsetzt.

   6. Verfahren.zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Rg Methyl, R_a Wasserstoff, R^ Methoxy und X ρ-HethyIthiο bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hitril mit Natriuinazid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 150° 0 umsetzt.

   7« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R₂ Methyl, R_ß Wasserstoff, R^ Dimethylamine und X P-Methylthio bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Hitril mit ftatriumassid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 150° C umsetzt«

   8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   in der "bödouten

   Rp Vfascerstoff ofier Alkyl;

   H Wesp.eratoff oder Allryl;

   - 27 -

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   474

   Alkoxy» Alkenoxy, Halogen^ Sitro, Amino, Mono- oder

   Dlelkylaiaino, Alkyl oder Hydroxyl X Halogen, Mercapto _f Alkylthio, Alkylsulfenyl, Alkylsulfonyl* frinalogenmetliyl* frlualogenmethylthio»

   Srihalogemaetnoxy, Ui tr ο oder Dimetiiylamino, dadurch gekennzeichnet_y daaa man eine Verbindung der Formel

   COHH,

   mit einem Behydratisierungemittel aus der Gruppe Thionylchlorid ^ HiOepLorpentoxid tmd Mioephoroxychlorid umeetzt,

   9. Verfaliren aur Herstellung von, Verbindungen der Formel

   - 28 -

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   4 4 4

   in der bedeuten

   H₂ Wasserstoff oder Al&yl;

   H ifesaerBtoff oäo? Alkyl 5

   Rc Allcoxy, Allcenoscy, Halogen, Nitro* Amino, Mono- oder Dial&ylamino, Alkyl oder Hydroxy;

   X Halogen, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfenyl, Alkyl-BUlfonyl, Tr±}iBlogQxmeth,yl₉ iPrilialogenmötliylthio, 5riiiaiogemaatli03iy, Ii tr ο oder Dime thy lamina,

   äadiarch gslcernisseiotoetp ü&bs Bau in Koiabimation folgender Stufen (a) ein© Verbindung der formel

   in der die Symbol© Hg veaä E₅ die oben baaehrieb^nen Be* äoutmigen heben, mit einer cc-substituierten Oyanoessigsäure dör formel ·

   909830/ 1 507

   3ft

   GHGW

   ÖOOH

   in der R die oben "beschrisbene Bedeutung iiat, umsetzt,

   tv

   (b) aeQu.T'horjli.BTt and (c) nit einem substituierten dar Formel

   OH

   in der X die oben "besclirieberie Bsdeutung iiat_f umsetsi

   10, Terbindungen übt Formel

   in

   •Κ) ..·

   90983^/150-7

   474

   R₉ Wasserstoff oder Alkyl?

   Ή. Wasserstoff oder Alfcyl; · -H₁- Alkoxys Alkenosy, Halogen, Hitroj Amino, Mono- oder

   Bialkylaraimo, Alkyl oder Hydroxy? X Halogen, !©feapto , AllqrltMo, AXfcyleiilfeiiyl, Alkylsulfenyl, friSislogemaetiiyl,

   litro oäer

   11«, TerMndtiiageti ti&öh Ansprue'Ä 10, dadtireia, gekennzeichnet, öass I₂ Vaesoretoff oder Alkyl, R_a Wassarstoff oßer Alkyl, H₅ Alkoxy oder DialkylaaiinG nnä X Halogsti oder AlkyltMo

   12„ ferMMungmi maofe Auefracli "iO„ äöss E₂ Hetfayl, R_a Wasserstoff, E₅ Hethoxy tmö X p« Ghlor

   13· ¥£:rMmitmg©ti mac'ii Afiepraeli 'sO, a.aaö Eg HetSiyl, S Wese^rstoff, Ec Bi«©thylaraino imd X p-Ohlor bedeuten.

   14. Tertdsäimgeiä n&eh lmeginica 10, dass Sg Methyl, R Wassaratoff, R₅ Hetlioxy tsnd X p-Methylthio "bedeuteia.

   1.5. 7erT»iiaaungea u®oti Atuspnioh 10, dass R₂ Methyl, Ε_α W&8serstoff, E₅ Dimethylamine) und X p-MethyltMo Taedeuton.

   16. TerMmfengeti der

   — ·> i —

   909830/ 1

   in der bedeuten

   R. Wasserstoff oder Alkylj R Wasserstoff oder Alkyl$

   R₅ Alkoxy, Alkenoxy, Halogen, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl oder Hydroxy;

   X Halogen, Mercapto, Alkyltnio, Alkylsulfenyl, Alkylsulfonyl, Trilialogenmetliyl, Trihalogenmethylthio, Trihalogenmethoxy, Hitro oder Dimethylamino·

   17. Verbindungen der Formel

   in der bedeuten

   R₂ Viasserstoff oder Alkyl?

   R Wasserstoff oder Alkyl;

   R^ Alkoxy, Alkenoxy, Halogen, Hitro, Amino, Mono~ oder DiLalkylamino, Aik^l oder Hydroxy.

   . ·· 32 -909830/1507

   474

   18. Verfahren zur Behebung von Entatindungen bei Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass man O_fO5 Ma 30 mg/kg je einer Verbindung der Pormels

   verabreicht, in der bedeuten

   E₂ Wasserstoff oder Alkylj

   R Wasserstoff oder Alkyl;

   Ee Alkoxy, Alkenoxy, Halogen, Hitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl odor Hydroxy;

   X. Halogen, Mercapto, Alkylthio, Alkyleulfenyl* Alkylsulfonyl, Trihalogenmethyl, Srihal ogenmethylthio, irihalogenmethoxy, Hitro oder Dimethylamino·

   19. Verfahren aur Behebung von Entzündungen bei Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,05 bis 30 rag/kg je Tag einer Verbindung nach Anspruch 18 verabreicht, in dftr R₂ Wasserstoff odar Alkyl, R_a Wasserstoff oder Alkyl, Re Alkoxy oder Bialkylamino und X Halogen oder Alkylfchio bedeuten.

   - 33- ^09830/1507

   «j ϊ—

   20. Verfahren sur Behebung von Entzündungen bei Patienten, dadurch gekennseichnet, dass man 0,05 bis 30 mg/kg Je feg einer Verbindung "naeH Anspruch 18 verabreicht, wobei¹ R₂ Methyl, R^ Wasserstoff, R₅ Methoxy und X p-Chlor bedeuten.

   21. Verfahren aur Behebung von Entzündungen bei Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,05 bis 30 mg/kg 3s Sag einer Verbindung nach Anspruch 18 verabreicht, wobei R₂ Methyl j R Wasserstoff, R= Dimethylamine und X p-Chlor bedeuten.

   22. Verfahren zur Behebung von Entsündungen bei Patienten, dadurch gekennzeichnet_s dass man 0,05 bis 30 mg/kg je Tag einer Verbindung nsoh Anspruch 18 verabreicht, ήο-bei R₉ Methyl, R„ Wasserstoff, R,- Methoxy und X p-Methylthio bedeuten.

   23» Verfahren zur Behebung von Entsündungen bsi Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,05 bis 30 mg/kg je Tag einer Verbindung nach Anspruch 18 verabreicht, wobei Rp Methyl, R Wasserstoff, R^ Dimethylamine und X p-Methylthio bedeuten.

   24. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet* dass ss als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung

   Formel

   909830/1507

   ar

   in der bedeuten:

   R₂ Wasserstoff oder Alkyl;

   R_a Wasserstoff oder Alkyl;

   Rc Alkoxy, Alkenoxy, Halogen« Nitro, Amino» Mono- oder alkylamino, Alkyl oder Hydroxy; und

   X Halogen, Mercapto, Alky It hi o, Alkyl sulfenyl, Alkyl·» sulfonyl, Trihalogentnethyl, Trihalogenmethylthio, TrI-halogenmethoxy, Nitro oder Dimethylamine,

   sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.

   25c Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet; dass Hg Wasserstoff oder Alkyl, R Wasserstoff oder Alkyl _s FL Alkoxy oder Alkylamino und X Halogen oder Alkylthio bedeuten«,

   £6* Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet» dass R₂ Methyl, R Wasserstoff, R,- Methoxy und X p°Chlor bedeute!,!.

   27. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 24, dadurch ge« kennzeichnet« dass E₂ Methyl, R Wasserstoff, H₅- .Dimethylamino und X p-Chlor bedeuten.

   PC Fhar»-:iaseufcischöS Kitt si nach Anspruch 24, dadurch ge=-, ksnnr.elehnet. _s öass R₀ rfethyl

   ff*

   imä Z p»MsthyI.thlo bedeuten..

   ksnnr.elehnet. _s öass R₀ rfethyl, R_ Wasserstoff, R,- Methoxy

   ff* Ct 3

   FharrsaseutiscJ-QS Kitt si nach An,spruch 24, dadurch gekenne,eiolmet-, dasc R₂ Ket',iyl, R^ Wasseristoff, Rc Oirnethyl atniiii- isr.d 5Γ F«-Mathylt:io bedeuten.

   909830/ 1