DE1805678B2 - (plus minus)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindungen und solche Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel - Google Patents

Description

H H

I i /° H₃C

H₃C-C C-P^-OR \_0H

\/ OR₁ ^lo _und

in der R und R₁ Wasserstoffaiome oder Phenyl-, O

C₁-C₄-AUCyI- oder C₂-Cs-Alkenyl-Reste be- +

deuten, sowie die entsprechenden Salze. H₃C. /^\ .-P-OH

2. (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-pho4phonsäure. 15 _r ρ q^j

3. Pharmazeutisch verwendbare Alkalisalze, Erd-

alkalisalze und Aminsalze der Verbindung gemäß H "
Anspruch 2.

4. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeich- Wenn R und/oder R₁ in der allgemeinen Formel net, daß es als Wirkstoff (±)-(cis-l,2-Epo»ypropyI)- »° einen Cj-Ci-Alkylrest bedeutet, so kann dies z.B. phosphonsäure oder ein pharmazeutisch verwend- der Methyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert.-Butylrest bares Salz davon im Gemisch mit einem pharm . sein. Wenn R und/oder R₁ einen C₂-C₃-Alkenylrest zeutischen Träger enthält. darstellt, so kann dies z. B. der Allyl-, Vinyl- oder

Propenylrest sein.
25 Die erfindungsgemäße freie Säure und die Monoester

bilden Salze, die beständiger sind als die freie Säure;

die Ester (ausgenommen in besonderen Fällen) sind nicht so aktiv wie die Salze. Beispiele für solche Salze

Es sind viele Antibiotika bekannt; diese sind aber sind Metallsalze, wie Salze von Natrium, Aluminium,

im allgemeinen nur gegen eine begrenzte Anzahl von 3° Kalium, Calcium, Magnesium, Silber und Eisen,

Krankheitserregern wirksam, und gewisse Stämme ferner Ammonium. Organische Salze sind z. B. Salze

dieser Krankheitserreger entwickeln eine Resistenz von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie

gegen ein bestimmtes Antibiotikum, so daß dieses von Monoalkylaminen, Dialkylaminen, Trialkylami-

Antibiotikum dann nicht mehr zur Bekämpfung dieser nen und stickstoffhaltigen heterocyclischen Aminen.

residenten Stämme verwendet werden kann. 35 Repräsentative Beispiele sind Salze von x-Phenäthyl-

In der älteren, nicht zum Stande der Technik zäh- amin, Diäthylamin, Diäthylentriamin, Chinin, Brucin,

Ienden Auslegeschrift 1 768 965 sind (—)-(cis-l,2- Lysin, Protamin, Argjnin, Procain, Äthanolamin,

Epoxypropyl)-phosphonsäure, ihre Salze und diese Morphin, Benzylamin, Athylendiamin, N,N'-Dibenzyl-

Verbindungen enthaltende antibiotische Mittel be- athylendiamin, DiälHnolamin, Piperazin, N-Amino-

sdirieben, welche das Wachstum grampositiver und 4° äthylpiperazin.Dimethylaminoäthanol^-Amino^-me-

-negativer Mikroorganismen hemmen und gegenüber thylpropanol-l, Theophyllin, Estern von Aminosäuren

manchen Mikroorganismen wirksamer sind als Tetra- und N-Methylglucamin. Wenn das Kation einwertig

cyclin und Chloramphenicol. ist, können sowohl einbasische als <?uch zweibasische

Gegenstand der Erfindung sind (iMcis-l^-Epoxy- Salze hergestellt werden. Gegebenenfalls kann der

propyl)-phosphonsäureveibindungen der allgemeinen 45 basische Rest des Salzes ein biologisch aktives Amin,

Formel wie Erythromycin, Oleandomycin oder Novobiocin,

H H sein.

I j ^O Fin Beispiel für erfindungsgemäße Verbindungen ist

_Hp ρ _ p p^y _nR Bis-guanidin-(n_)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat,

³ \ / ^_x So F. 226 bis 245° C.

O OR₁ Die (;t)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und

ihre Salze können als antiseptisch Mittel für pharma-

in der R und R₁ Wasserstoffatome oder Phenyl-, zeutische, zahntechnische und medizinische Aus-Cj-Q-Alkyl- oder C₄-C₃-AIkenyl-Reste bedeuten, rüstungsgegenstände oder in technischen Anstrichsowie die entsprechenden Salze und außerdem anti- 55 farben, ζ. B. in Polyvihylacetat-Latexfarben, verwendet bakterielle Mittel, die als Wirkstoff (±)-cis-Epoxy- werden. Ebenso können sie verwendet werden, um propylphosphonsäure oder ein pharmazeutisch ver- gewisse Mikroorganismen aus Gemischen mit anderen wendbares Salz davon im Gemisch mit einem pharma- Mikroorganismen abzutrennen. Die Salze der (±)-(ciszeutischen Träger enthalten. Die erfindungsgemäßen l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure sind auch als Kon-Verbindungen sind (±)-Racemate. Sie können leicht 60 servierungsmittel für technische Anwendungszwecke durch übliche Racematentrennung in die antibiotisch verwertbar, z. B. indem sie das Wachstum unerwünschwirksame (—)-(cis-l,2-Epc.\ypropyl)-phosphonsäure ter Bakterien in dem Siebwasser von Papierfabriken und deren Salze übergeführt werden, deren überlegene unterdrücken.

antibiotische Wirksamkeit in der Auslegeschrift Wenn (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure

1 768 965 gezeigt ist. Die (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)- 65 oder deren Salze zur Bekämpfung von Bakterien bei

phosphonsäure und ihre Salze sind auch selbst anti- Menschen oder niederen Tieren verwendet werden,

bakteriell wirksam auf Grund ihres Gehalts an dem können sie oral, ζ. B. in Kapseln oder Tabletten, oder

(—)-Enantiomeren. in flüssiger Lösung oder Suspension unter Verwendung

üblicher Verdünnungsmittel gegeben werden. Die Verbindungen können auch parenteral durch Injektion verabfolgt werden, normalerweise als Salze.

Die erfindungsgemäßen (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindungen der allgemeinen Formel können durch Epoxydation einer cis-Propenylpttosphonsäureverbindung der allgemeinen Formel

OR,

mit einem chemischen Oxydationsmittel hergestellt werden, wobei R und Ri die obige Bedeutung haben. Am besten 1st mindestens einer der Reste R xvnd R, nicht Wasserst ff. Als Oxydationsmittel kann man eine Peroxyverbindung, wie Wasserstoffperoxid, eine anorganische oder organische Persäure, ein organisches Hydroperoxid oder ein Peroxyimidat verwenden.

Bei Verwendung von Wasserstoffperoxid nimmt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten anorganischen Persäure \or. Man setzt die entsprechende anorganische Säure zum Reaktionsgemisch zu und erzeugt die Persäure im Reaktionsgemisch selbst durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxid. BesonHe^rs geeignet sind die Persäuren von Wolfram, Vanadium und Molybdän, entweder als einfache Säuren oder als Polysäaren, einschließlich der Heteropolysäuren. Die anorganischen Säuren werden im allgemeinen in Form von neutralen Salzen angewandt, wie von Alkalisalzen, z. B. als Natrium- oder Kaliumwolframat, Ammoniumwolframat, Erdalkalisalzen, wie Calcium- oder Bariumwolframat oder -vanadat, Schwermetallsalzen, wie Zinkvanadat, Zinkwolf ramat, Zinnwolframat, Zinnmolybdat, Aluminiumwolframat oder Aluminiummolybdat. Man k.-.nn auch eine optisch aktive Verbindung, wie ein Salz, eine Komplexverbindung, ein Ester oder ein gemischtes Anhydrid, des sechswertigen Wolframkations, der Wolframsäure oder ähnlicher Kationen oder Säuren von anderen Übergangsmetallen, wie Molybdän oder Vanadium, als Katalysator verwenden. Ferner kann man auch Komplexverbindungen solcher Kationen mit Polvaminoverbindungen von der Art des Äthylendiamins, des 1,3-Diaminopropans oder des Diäthylentriamins entweder in einem mit Rührer arbeitenden Reaktionsgefäß oder in Ruheschüttung verwenden. Wenn Katalysatoren dieser Art verwendet werden, erhält man das (cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonat als Enantiomerengemisch, in welchem eines der beiden Enantiomeren überwiegt.

Außer den einfachen Persäuren können Heteropolysäuren verwendet werden, wie die Heteropolywolframsäuren von Arsen, Antimon und Wismut. Ebenso kann man Heteropolymolybdänsäuren und Heteropolychromsäuren von Schwefel, Selen oder Tellur verwenden. Man kann auch mehr als zwei verschiedene heterosäurebildende Elemente der Gruppe VI des Periodensystems verwenden, z. B. Thiotellurwolframsäure und Seienmolybdänwolframsäure. Andere anorganische Katalysatoren sind Alkalicarbonate, -bicarbonate und -phosphate, wie Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumphosphat und Dinatriumphosphat.

Der Katalysator wird in Mengen von mindestens etwa 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,25 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf die cis-Propenylphosphonsäureverbindung, angewandt. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 90⁰C, vorzugsweise zwischen etwa Raumtemperatur und 80⁰C, und pH-Werten zwischen etwa 3,0 Und 11,0, vorzugsweise zwischen etwa 4,0 und 6.0, durchgeführt.

Bei pH-Werten unter etwa 4,0 soll die Rraktion unter etwa 15° C durchgeführt werden, um die Zersetzung der gewünschten Epoxypropylphosphonsäureverbindung nach Möglichkeit zu unterdrücken. Bei höheren pH-Werten (Über 8,0) zersetzt sich das Peroxid in

ίο beträchtlichem Ausmaß und muß während der Umsetzung durch frisches ergänzt werden.

Zur Erzielung der besten Ergebnisse verwendet man mindestens 1 Mol, vorzugsweise mindestens 3 Mol, Peroxid je Mol der cis-Propenylphosphbnsäure-Verbindung.

Vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel Wasser und/oder mit Wasserstoffperoxid verträgliche Alkohole, wie niedt.e Alkanole. Gegebenenfalls kann die Epoxydation in Gegenwart von Komplexbildungs-

mitteln durchgeführt werden.

Nach Beendigung der Epoxydation wird überschüssiges Wasserstoffperoxid zersetzt. Die ( _: )-(cis-1.2-Epoxypropyl)-phosphonsäureverbindung kann durch Abtrennung von den anorganischen Verbindungen Und anschließendes Umkristallisieren oder Eindampfen des Reaktionsgemisches zurTrockne gewonnen werden.

Verwendet man zur Oxydation der cis-Propenyl-

phosphonsäureverbindung eine organische Persäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, eine substituierte Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Perameisensäure oder Peroxytrifluoressigsäure, so arbeitet man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa —10 und -f 15O⁰C. Gegebenenfalls kann man Peroxyanhydride als Peroxysäurebiluncr verwenden. Diese Peroxydation wird vorzugsweise in inerten Kohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoffen als Lösungsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch gepuffert, wenn man Persäuren verwendet, die sich bei der Umsetzung zu starken

ίο Säuren zersetzen, wie Peroxytritluoressigsäure.

Die cis-Propenylphosphonsäureverbindungen können auch durch Umsetzung mit einem organischen Hydroperoxid in einem geeigneten Lösungsmittel epoxydiert werden. Hierfür kann man jedes organische Hydroperoxid verwenden, wie tert.-Butylhydroperoxid, Cumolhydroperoxid und Amylhydroperoxid. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten Kohlenwasserstoff oder halogenierten Kohlenwasserstoff zwischen etwa —10 und f 100⁰C, vorzugsweise zwischen

So 60 und 90⁰C, durchgeführt. Als Katalysator verwendet man vorzugsweise ein Oxid eines Metalles der Gruppe Vb oder VIb des Perionensystems, z. B. ein Oxid des Molybdäns, Wolframs oder Vanadiums, oder eine Komplexverbindung oder einen Liganden dieser Me· talle, wie Molybdänhexacarbonyl, in Mengen von etwa 0,01 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf die Propenylverbindung. Man kann auch ein Alkalihydroxid oder eine organische Base als Katalysator verwenden.

Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, indem man die Cis-Propenylphosphonsäureverbindung mit Wasserstoffperoxid und einem Nitril behandelt, das als Peroxyimidsäurebildner dient. Geeignete Nitrile dieser Art sind Acetonitril, Propionitril und Benzonitril. Man arbeitet mit mindestens 1 Mol Peroxid und Nitril je Mol der Olefinverbindung. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem wäßrigen oder ein niederes Alkanol enthaltenden

Lösungsmittel bei pH-Werten von etwa 7 bis 9 durch- zweckmäßig bei Raumtemperatur mit einem geringer: geführt. Nach Beendigung der Reaktion wird über- Überschuß an Epoxydationsmittel durchgeführt, kann schüssiges Wasserstoffperoxid zersetzt und das Pro- jedoch bei Temperaturen bis etwa 80⁰C durchgeführt

dukt von dem entstandenen organischen Amid ge- werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, soll

trennt. Es ist zweckmäßig, das Nitril und das Lösungs- 5 das cis-Propenylphosphonat darin löslich sein,

mittel so auszuwählen, daß das entstehende Amid im Nach einer weiteren Ausführungsform werden die

Reaktionsgemisch unlöslich, das Epoxid jedoch darin (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonate durch direkte

löslich ist. Umsetzung von Salzen oder Estern der cis-propenyl-

Eine weitere Methode zur Herstellung der erfindungs- phosphonigen Säure mit einem der oben beschriebenen gemäßen (±)-(cis-l,2-EpoxypropyI)-phosphonsäure- io Oxydationsmittel, vorzugsweise mit einer Peroxyverbindungen ist die Umsetzung der cis-Propenyl- verbindung, hergestellt. Hierbei erfolgt gleichzeitig phosphonsäureverbindungen mit Sauerstoff (oder Luft) die Oxydation des Phosphuratoms vom dreiwertigen in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und eines zum fünfwertigen Zustand und die Epoxydation der alkalischen Puffers. Beispiele für geeignete Katalysa- olefinischen Doppelbindung.

toren sind Alkali«olframate und -vanadate, die 15 Die Ester der (iMcis-l^-EpoxypropylVrhosphon-

Naphthenate von Kobalt, Eisen, Mangan und Vana- säure können nach ver-hiedenen Methoden in du

dium sowie lert.-Butylhydroperoxid, zweckmäßig bei freie Säure oder in die Mono-oder Disalze übergeführt

75 bis 125 C. Man verwendet vorzugsweise ein inertes werden, z. B. durch Hydrolyse oder durch reduzierende

flüssiges Lösungsmittel, z. B. ein niederes Dialkylamid, Abspaltung der Estergruppe. Die Hydrolyse kann mit

nie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder 20 einer Base oder Säure, enzymatisch, durch Licht

einen niederen Benzoesäuiealky !ester, wie Benzoe- katalysiert oder auf dem Wege über ein Trimethyl-

säureäthy tester. Die Reaktionsdauer beträgt normaler- silylderivat durchgeführt werden. Die reduzierende

weise 15 bis 25 Stunden. Abspaltung der Estergruppe kann durch Hydrogen.>-

Ein weiteres Verfahren zum Oxydieren der cis-Pro- lyse oder auf chemischem Wege, z. B. mit Natrium penvlphosphonatwrbindung ist die Umsetzung n.^;t »5 und einem tertiären Amin. erfolgen. In jedem halle einem oxydierenden Metalloxid oder Metallsalz, wie hängt die bevorzugte Methode von dem jeweiligen Chromtrioxid oder einem Alkalipermanganat, in einem Ester ab. Das Epoxydationsverfahren kann auch auf alkalischen Losungsmittel, wie Pyridin, \-Picolin, die Herstellung \on (xHcis-l^-EpoxypropylJ-phos-Pipendin oder Dimethylformamid. Man kann bei 0 phonsäure oder Salzen derselben unmittelbar aus einem bis 100 C arbeiten. Man kann auch ein Alkalih/po- 30 cis-Propenylphosphonsäureester angewandt werden, halogenid wie Natrium- und Kaliumhypochlorit oder der sich leicht oxydieren läßt, wie dem 3-Croiyl-, -hypobromit, als Oxydationsmittel verwenden, zweck- p-Benzochinonyl- oder p-Niphthochinonylester. Diese mäßig in einem wäßrigen Medium oder einer organi- Ester werden mit einem großen Überschuß an Oxydasehen Base, wie PyriJin oder Dimethylformamid, bei tionsmittel epoxydiert. Das Reaktionsprodukt ist das 0 bis 100* C und einem pH-Wert oberhalb etwa 8,0. 35 dem im Reaktionsgemisch enthaltenen Kation ent-Gegebenenfails kann man ein Epoxydationsmittel sprechende Salz der (xJ-icis-l^-EpoxypropylJ-phosverwenden, aus dem sich im Reaktionsgemisch ein phonsäure.

Hypochlorit bildet, wie z. B. S.S-Dimethyl-U-dichlor- cis-Propenylphosphonsäure wird wie folgt hergestellt: hydantoin. Das Produkt wird dann z. B. durch Ad- Phosphortrichlorid wird mit tert.-ButanoI in Gegensorption der Kationen an dnem Kationenaustausch- 40 wart von Triäthylamin umgesetzt und das erhaltene harz in der Wasserstoffionenform und Gewinnen der Di-tert -butylchlorphosphit weiter mit Propargylalko-(n )-('-'is-!.--Epoxypropyl)-p!iosphonatverbindung aus hol. Aus dem erhaltenen Phosphorigsäure-di-tert.-budem Eluat gewonnen. tyl-mono-p-opinyl-ester bildet sich durch Erhitzen

Ferner kann rMe Epoxydation durch Umsetzung unter Rückfluß Propadienylphosphonsäure-di-tert.-bu-

eines cis-Propenylpnosphonats in einem geeigneten 45 tylester, aus dem man durch Hydrieren mit Wasser-

ineren Lösungsmittel mit Ozon in Gegenwart eines stoff über Palladium-Kohle den entsprechenden cis-

Donatoroletins oder eine· Verbindung durchgeführt Propenylester erhält. Aus diesem spaltet man pyroly-

werd^n, die mil Ozon eine äquimolekuhre Anlage- tisch in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure Isobuten

rungsverbirdung bildet, welche sich unter Freisetzung ab. Salze der cis-Propenylphosphonsäui'e werden durch

von Sauerstoff ir. einer sehr aktiven Form zersetzt. 50 Umsetzung der freien Säur:: in Äthanol mit Basen

Dieses Verfahren wird in der Kälte bei Temperaturen hergestellt.

von -30 bis-50°C durchgeführt; geeignete Donator- Die Diester der cis-Propenylphosphonsäure erhält

olefine sind Verbindungen, wie Stilben und Cyclo- man, inuem man zunächst die freie Säure in cis-Pro-

hexen, Das Reaktionslösungsmittel muß natürlich penylphosphonsäuredichlorid überführt und dieses

unter den Reaktionsbedingungen inert und bei der 55 dann mit 2 molaren Äquivalenten eines Alkohols

Reaktionstemperatur flüssig sein. Geeignete Lösungs- umsetzt. Die Monoester weiden aus den Diestern

mittel sind Methylenchlorid, Pentan und Hexan. durch Abspalten einer der beiden Estergruppen mit

Nachdem man die R.eaktionsteilnehmer in der Kälte einer Base hergestellt. Ein Monosalz des Monoesters

zusammengebracht hat, läßt man das Gemisch all- kann durch Umsetzung des Monoesters mit einem

mählich Raumtemperatur annehmen, um die Um- 60 Äquivalent Base hergestellt werden,
setzung zu vervollständigen. Das gewünschte Produkt

wird durch Abdampfen des Lösungsmittels und Reini- Beispiel 1

gung nach bekar:ten Verfahren gewonnen. 2,2 g (0,018 Mol) cis-Propenylphosphonsäure werden

Eine weitere Methode zur Herstellung der (—)-(cis- in 10 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert der wäßrigen

l,2-Epoxypropyl)-phosphonatverbindungen gemäß der 65 Lösung wird durch Zusatz von 1,51 g (0,017 Mol)

Erfindung ist die Epoxydation des cis-Propenylphos- Natriumbicarbonat auf 5,5 bis 6 eingestellt, so daß

phonats mit einem Perborsäurealkylester oder einem sich Natrium-cis-propenylphosphonat bildet. Dann

Perphosphorsäurealkylester. Diese Umsetzung wird setzt man 0,55 g (0,0017 Mol) Natriumwolframat-

dihydrat zu und erwärmt die nahezu neutrale Lösung Beispiel 3
im Wasserbad auf 55° C. Nach Entfernung des Wasserbades werden zu dem Reaktionsgemisch im Verlaufe Ein mit Rührer und Zugabetrichter ausgestatteter von 10 Minuten 2 ml 30°/₀iges Wasserstoffperoxid zu- 250-ml-Rundkolben wird mit 13,4 g (0,11 Mol) cis-Progesetzt. Die Reaktion verläuft c.otherm, und die 5 penylphosphonsäure beschickt. Dann werden unter Temperatur steigt beim Peroxidzusatz auf 65° C. Man Rühren 125 ml n-Propanol zugesetzt. Zu der Lösung setzt weitere 1,6 ml Wasserstoffperoxid zu. Hierbei werden 12,0 ml (11,89 g oder 0,11 Mol) Benzylamin entwickelt sich Sauerstoff aus der Lösung, und die zugetropft, und das Gemisch wird auf Rückfluß-Temperatur bleibt, ohne daß das Reaktionsgemisch temperatur erhitzt. Nach 10 Minuten langem Erhitzen erhitzt wird, auf 55 bis 57° C. Nach 20 Minuten langem io auf Rückflußtemperatur wird die heiße Lösung nitriert. Stehenlassen sinkt die Temperatur auf 53° C. Dann DasBenzylammonium-cis-propenylphosphonatenthalwird das Reaktionsgemisch im Wasserbad weitere tende Filtrat wird in einen mit Rührer, Thermometer 20 Minuten auf 55⁰C erhitzt, filtriert und die Lösung und Zugabetrichter ausgestatteten 500-ml-Rundkolben der Gefriertrocknung unterworfen. Hierbei erhält man eingegeben. Die Lösung wird im ölbad auf 55°C das Mononatriumsalz der (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)- 15 erhitzt und mit 0,50 g Natriumwolframat-dihydrat verphosphonsäure als weißes Pulver. KMR-Spektrum in setzt. Der pH-Wert des Gemisches beträgt nun 5.3 D₂O: 1,5 ppm 3 H (CH₃); 2,6 bis 3,8 ppm Multiple« (bestimmt an 0,1 ml Lösung in 1.9 ml Wasser). Man 2 H (Epoxy); 4,7 ppm Single« H (HOD durch Aus- tropft innerhalb 15 Minuten 35 ml 30%iges Wassertausch mit Phosphat). Stoffperoxid zu, wobei man die Temperatur zwischen Wenn die obige Umsetzung mit 0,018 Mol Calcium- ao 55 und 60° C hält. Dann wird das Reaktionsgemisch cis-propenylphosphonatoderMagnesium-cis-propenyl- noch eine weitere Stunde auf 55 bis 60°C gehalten, phosphonat als Ausgangsstoff durchgeführt wird, so wobei der pH-Wert durch Zusatz von wäßriger Naerhält man Calcium-iiMcis-l^-epoxypropyO-phos- troalauge nach Bedarf im Bereich von 4,6 bis 5,2 gephonat mit folgenden Röntgenbeugungswerten (stärk- halten wird.

ste Linien): 25 Nach dem Entfernen der Wärmequelle tropft man

Schichtlinicnabstand (A) Reiative Intensität 20°/_?ige wäßrige Natriumsulfulösung zu, um das über-

j2 ig 100 schüssige Wasserstoffperoxid ?» /ersetzen, wobei man

g'og 45 die Temperatur unter 55° C hält. Das Gemisch wird

4*05 4*5 im Vakuum auf 62 ml eingeengt. Man setzt 62 ml

j'q4 η ^ 3° n-Propanol zu und engt das Gemisch wiederum im

Vakuum auf 62 ml ein. Dann werden nochmals 62 ml

bzw. Magnesium-(;n)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phospho- n-Propanol zugesetzt, und das Gemisch wird wiederum

nat mit folgendem Röntgenbeugungswert: starke auf 62 ml eingedampft. Das so erhaltene Gemisch

Linie d (A) = 12,60. Alle anderen Linien sehr schwach. wird mit 150 ml absolutem Methanol verdünnt und

. 35 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf werden B e 1 s ρ 1 e 1 2 _{die un}iö_slichen Stoffe abfiltriert. Der Filterrückstand Ein mit Rührer, Thermometer, pH-Elektrode und wird mit 50 ml Methanol gewaschen, und die ver-Zugabetrichter ausgestatteter 2-Liter-Dreihalskolben einigten Filtrate werden im Vakuum auf 62 ml einwird mit 150 g (0,655 Mol) Monobenzylammonium- geengt. Man setzt 62 ml n-Propanol zu und engt die cis-properylphosphonat und 1,12 1 Wasser beschickt. 4° Lösung wiederum auf 62 ml ein. Die so erhaltene Dann setzt man langsam 6,0 g (0,018 Mol) Natrium- Lösung wird unter Rühren im Eisbad gekühlt. Nach v'olframat-dihydrat zu, erhitzt 10 Minuten auf 50° C lstündigem Kühlen wird das Rühren unterbrochen und stellt den pH-Wert mit 2,5 η-Natronlauge auf 5,0 und der Kolben noch 16 Stunden auf 0°C gehalten, bis 5,5 ein. Hierauf werden im Verlaufe von 15 Mi- Das kristalline Produkt wird abfiltriert zweimal mit nuten bei 55 bis 60° C 150 ml 30⁰/₀iges Wasserstoff- 45 je 100 ml kaltem n-Propanol gewaschen und im Vaperoxid zugesetzt, wobei der pH-Wert nach Bedarf kuum be: 6O⁰C getrocknet. Man erhält praktisch durch Zusatz von Natronlauge auf 4,8 bis 5,2 gehalten reines Benzyiammonium-(±)-(cis-l,2-epoxypropyl)-wird. Nach lstündigem Rühren bei 55°C wird das phosphonat; Fp = 148 bis 15O⁰C. Durch Umkristalli- Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, wobei man sieren aus n-Propanol steigt der Schmelzpunkt auf 10%ige wäßrige Natriumbisulfitlösung zusetzt, bis 5° 155 bis 157⁰C.

der Jodstärketest negativ ist. Die Feststoffe werden _ Wenn man das obige Verfahren mit 0,11 Mol abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Äthylendiammonium- bzw. Piperaziniuna-cis-propenyl-Trockne eingedampft und durch dreimaliges Waschen phosphonat durchführt, erhält man Äthylendiammomit je 10 ml Benzol weiter getrocknet. Man setzt nium- bzw. Piperazinium-(cis-l,2-epoxypropy!)-phos- 630 ml Methanol und 1250 ml Aceton zu. Nach 55 phonat. Nach dem Umkristallisieren aus 70°/oigem 5 Minuten langem Rühren bei Rückflußtemperatur Äthanol schnülzt das Salz, welches 1 Molekül Äthylenwird das Unlösliche abfiltriert und heiß mit einem diamin enthält, bei 120 bis 130°C (Monohydrat). Das Gemisch aus Aceton und Methanol gewaschen. Das wasserfreie Salz schmilzt nach dem Ausfällen aus Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, Methanol durch Zusatz von Äthanol bei 169 bis 171° C. und die Feststoffe werden 20 Minuten bei Rückfluß- 60 Das 1 Molekül Piperazin enthaltende Salz schmilzt temperatur in 625 ml Acetonitril auf geschlämmt. Die nach dem Umkristallisieren aus 85°,'^gem Isopropanol Aufschlämmung wird dann auf 25⁰C gekühlt Das bei 195° C gelbe Produkt wird abfiltriert und bei 25°C mit Beispiel 4 Acetonitril gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 60° C erhält man das Monobenzylammonium- 65 Ein mit Rührer, Thermometer und Tropf trichter salz der (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure. versehener SO-m'-Dreihalsrundkolben wird mit 1,5 g Nach dem Umkristallisieren aus 10 Raumteilen Ätha- (0,01 Mol) cis-Propenylphosphonsäure-monomethylnol schmilzt die Substanz bei 155 bis 157° C. ester in 30 ml Methanol beschickt Der pH-Wert

9 10

wird mit 2,5 η-Natronlauge auf 4,5 eingestellt. Nach Erreichung eines pH-Wertes von 5,5 in ihr MonoZusatz von 0,06 g Natriumwolframat-dihydrat wird natriumsalz, übergeführt werden. Das Mononatriumdas Gemisch auf 55°C erhitzt und bei 55 bis 60° C salz wird aus der Lösung durch Gefriertrocknung im Ver'aufe von 5 Minuten tropfenweise mit 3 ml gewonnen; KMR-Spektrum in D₂O: 1,5 ppm 3 H 30%igeni Wasserstoffperoxid versetzt. Das Gemisch 5 (CH₃); 2,6 bis 3,8 ppm Multiplett 2H(Epoxy); 4,7 ppm wird 1 Stunde bei 55 bis 60°C stehen gelassen, und Singlett H (HOD durch Austausch mit Phosphat),
es wird je nach Bedarf weiteres Wasserstoffperoxid . .
zugesetzt, damit der Jodstärketest positiv bleibt. Dann Beispiel
setzt man gesättigte Natriumsulfitlösung zu, bis die Ein mit Rührer und Tropftrichter ausgestatteter Jodstärkereaktion negati" geworden ist. Die anorga- io 50-ml-Rundkolben wird mit 1,22 g (0,01 Mol) cis-Pronischen Feststoffe werden abfiltriert, und die Lösung penylphosphonsäure und 20 ml Wasser beschickt, wird auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und Man setzt 2 ml (0,01 Mol) 20%ige Natronlauge zu, gekühlt. Der dabei ausfallende Nieder chlag des um das Mononatriumsalz der cis-Proper.ylphosphon-Natriumsalzes von (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phos- säure herzustellen. Das Gemisch wird dann mit 3 ml phonsäure-methylester wird abfiltriert, mit Äthanol 15 30%'gem Wasserstoffperoxid versetzt und anschliegewaschen und getrocknet. Das gleiche Ergebnis ßend 3 Wochen bei Raumtemperatur gerührt. Das erhält man, wenn man an Stelle des Natriumwolfra- überschüssige Wasserstoffperoxid wird mit Natriummats als Katalysator Zinkvanadat oder Natrium- sulfit zerstört und die Lösung auf ein kleines Volumen selenmolybdänwolframat verwendet; KMR-Spektrum eingeengt. Dann wird die Lösung durch ein poly-(D₂O): 1,2 bis 1,5 ppm Dublett; 2,6 bis 3,5 ppm ao sulfoniertes Polystyrol-Ionenaustauschharz in der Multiplett; 4,7 ppm Singlett. Wasserstoffionenform bei 0°C geleitet und das Eluat

Wenn man bei dem obigen Verfahren äquimuleku- in Gegenwart von 0,01 Mol Benzylamin aufgefangen,

lare Mengen cis-Propenylphosphonsäure-äthylester mit Das Eluat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft

Wasserstoffperoxid oxydiert, erhält man das Natrium- und der Rückstand dreimal aus n-Propanol umkristal-

salz von (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure- 25 lisiert. Man erhält das Benzylaminsalz der (±)-(ds-

äthyle^ter; KMR-Spektrum (D₂O): 1,1 bis 1,5 ppm l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, F. 152 bis 155°C.

Ouintuplett; 2,7 bis 3,5 ppm Multiplett; 3,8 bis Das Dinatriumsalz der cis-Propenylphosphonsäure

4,2 ppm Quintuplett; 4,8 ppm Singlett. läßt sich in ähnlicher Weise epoxydieren, wenn man

0,02 Mol Natriumhydroxid verwendet. Das Epoxyda-

B e 1 s ρ 1 e 1 5 ₃„ tionsprodukt wird von dem verbleibenden Olefinsalz

1,53 Mol cis-Propenylphosphonsäure-diallylester durch mehrfaches Umkristallisieren aus Äthanol oder

werden in einem Reaktionskolben zu 1000 ml η-Pro- n-Propanol getrennt; Röntgenbeugungswerte (die vier

panol zugesetzt, worauf man langsam 0,018 Mol stärksten Linien):
Ammoniumvanadat zugibt. Das Gemisch wird auf
50° C erhitzt und der pH-Wert mit Ammonium- 35
hydroxid auf 5,3 eingestellt. Dann setzt man im
Verlaufe von 30 Minuten 200 ml 30°/_oiges Wasserstoffperoxid zu, wobei man die Temperatur auf 50
bis 60° C und den pH-Wert durch Zusatz einer Base,
falls erforderlich, auf 5,0 bis 5,3 hält. Das Gemisch 40
wird 45 Minuten bei 6O⁰C gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit Natriumsulfit versetzt,

bis die Jodstärkereaktion negativ ist. Das Gemisch Ein 100-ml-Rundkolben wird mit 5,0 g (0,022 Mol)

wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Benzylammonium-cis-l-propenylphosphonatundSOml

Der Rückstand wird mit 1800 ml eines Gemisches 45 Chloroform beschickt. Dann setzt man 3,04 g(0,022 Mol)

aus 2 Teilen Aceton und 1 Teil Methanol extrahiert. Perbenzoesäure in 20 ml^Chloroform zu. Die Lösung

Der Extrakt wird im Vakuum zur Trockne einge- wird 12 Stunden au' 60°C erhitzt und das Gemisch

dampft, woHei man (iHcis-l^-EpoxypropylVphos- dann gekühlt und filtriert. Das feste Produkt, Mono-

phonsäure-diallylester als öl erhält; Su₁. mm =-- 105 benzylammoniunH + Mcis-l^-epoxypropyO-phospho-

bis 115°C; nf°C — 1,4623. 50 nat, wird durch Umkristallisieren aus 10 Teilen

95%igem Äthanol gereinigt. Das reine Material

Beispiel 6 schmilzt bei 155 bis 157°C.

2,2 g (0,018 Mol) cis-Propenylphosphonsäure werden Ein ähnliches Ergebnis erhält man mit 0,022 Mol

in 10 ml Wasser gelöst. Man setzt 0,15 g Natrium- Peressigsäure oder Perameisensäure an Stelle der

wolframat-dihydrat zu und kühlt das Gemisch auf 5 55 Perbsnzoesäure.

bis 10°C. Dann werden im Verlaufe von 15 Minuten Wenn man in dem obigen Versuch als Ausgangsstoff 3 ml 30°/₀iges Wasserstoffperoxid zugesetzt, wobei man 0,022 Mol Procainsalz der cis-Propenylphosphonsäure die Temperatur durch Kühlen unter 10⁰C hält. Das verwendet, erhält man das Procainsalz der (±)-(cis-Gemisch wird 120 Minuten bei 10⁰C stehen gelassen, l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure. Das Salz, welches und dann wird das überschüssige Wasserstoffperoxid 60 1 Molekül Procain enthält, schmilzt nach dem Umdurch Zusatz von verdünnter Natriumbisulfitlösung kristallisieren aus 80%igem Isopropanol bei 127 (bis die Jodstärkereaktion negativ ist) zersetzt. Das bis 130⁰C.
Reaktionsgemisch wird auf etwa 3 ml eingeengt, zur B e i s ρ i e 1 9
Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert und der Gefriertrocknung unterworfen. Als Rückstand erhält man 65 Nach der Methode von E m m ο η s (Journal of (±M^c'^s-l»2-Epoxypropyl)-phosphonsäure. Die Säure the American Chemical Society, Bd. 75, 1953, S. 4623) kann durch Auflösen in der geringstmöglichen Menge wird Peroxytrifluoressigsäure hergestellt. Eine Lösung Wasser und Zusatz von Natriumbicarbonat bis zur von 2,8 g Peroxytrifluoressigsäure in 20 ml Chloro-

Schichtünienabstanci (A)	B e i s ρ	Relative Intensität	iel 8
14,04	100
5,36	27
5,14	21
3,01	41

Schichtlinienabstand (A)	Beis	Relative Intensität	piel 13
14,04	100
5,36	27
5,14	21
3,01	41

11 12

form wird zu 5 g (0,022 Mol) Benzylammonium-cis- benzylammoniumsalz der (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-

propenylphosphonat und 7 g festem Dinatriumphos- phosphonsäure wird gewonnen, indem man das Eluat

phat in 30 ml Chloroform zugesetzt. Man läßt das im Vakuum zur Trockne eindampft. Die Verbindung

Gemisch 16 Stunden bei 0⁰C stehen und filtriert dann wird durch Umkristallisieren aus 10 Raumteilen

die Feststoffe ab. Die Feststoffe werden in 10 ml 5 95%'geni Äthanol gereinigt; F. 155 bis 157⁰C. Methanol aufgeschlämmt, die Aufschlämmung filtriert

und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beispiel 12 Man erhält als festen Rückstand Benzylammonium-

(±)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat. Dar Produkt Ein mit Rührer versehener 200-ml-Kolben wird mit

wird durch Umkristallisieren aus 10 Teilen 95%igem io 8,3 g (0,05 Mol) Dinatrium-cis-propenylphosphonat

Äthanol gereinigt: F. 155 bis 157°C. und 100 ml Wasser beschickt. Dann werden langsam

. 75 ml einer 5°/_oigen wäßrigen Natriumhypochlorit-

Beispiel 10 lösung (0,05 Mol) zugesetzt, und das Gemisch wird

Ein mit pH-Elektrode, Rührer jnd Tropftrichter übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige

versehener 100-ml-Dreiha!srundkolben wird mit 11.4 g 15 Lösung wird im Vakuum auf die Hälfte ihres VoIu-

(0,05 Mol) Benzylammonium-cis-propenylphosphonat mens eingeengt, worauf man das Dinatrium-(±)-(cis-

und 4,5 g (0,05 Mol) tert.-Butylhydroperoxid in 50 ml l,2-epoxypropyl)-phosphonat durch Gefriertrocknung

Methanol beschickt. Das Gemisch wird mit konzen- gewinnt; Röntgenbeugungswerte (die vier stärksten

trierter Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,0 ein- Linien): gestellt und 5V₂ Stunden bei 35 bis 40" C gerührt, ao wobei man nach Bedarf Natriumhydroxid zusetzt, um den pH-Wert auf 8,0 zu halten. Sodann wird das Gemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, der pH-Wert mit Schwefelsäure auf 4,6 eingestellt und n-Propanol zugesetzt. Die Feststoffe werden abfiltriert, *5 das verbleibende Methanol wird durch Einengen im

Vakuum entfernt, und das Volumen des Propanol- p gemisches wird auf 25 mi gebracht. Das Gemisch wird

16 Stunden bei O⁰C stehen gelassen. Das feste Benzyl- Ein mit Rührer, Thermometer, Gaseinleitungsrohr

ammonium - (±) - (eis -1,2 - epoxypropyl) ■ phosphonat 30 und Gasabzugsrohr ausgestatteter Dreihalsrundkolben

wird dann abfiltriert und im Vakuum getrocknet; wird mit 12,2 g (0,1 Mol) cis-Propenylphosphonsäure,

F. 155 bis 157°C. 100 ml Dimethylformamid und 8 g Natriumhydroxid-

Verwendet man an Stelle des Benzylammonium- pillen beschickt. Dann setzt man 0,1 g Kobaltnaphthe-

cis-propenylphosphonats das Diäthylentriamin-, nat und 0,1 g tert.-Butylhydroperoxid zu und erhitzt

1,6-Hexamethylcndiamin- oder Äthylaminsalz dieser 35 das Gemisch auf 100⁰C. Durch das Gemisch wird

Säure, so erhält man die entsprechenden Salze der 21 Stunden bei 100⁰C Luft hindurchgeleitet. Dann

(±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure. Das 1 Mo- wird das Gemisch auf die Hälfte seines Volumens

lekül Diäthylentriamin enthaltende Salz schmilzt nach eingeengt und mit einem gleichen Volumen Wasser

dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 182 bis verdünnt. Nach mehrfachem Extrahieren mit Chloro-

183⁰C. Das 1 Molekül 1,6-Hexamethylendiamin ent- 40 form zur Entfernung des Dimethylformamids wird die

haltende Salz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wäßrige Lösung von Dinatrium-(±)-(cis-l,2-epoxy-

einem Gemisch aus 1 Teil Wasser, j Teilen Methanol propyl)-phosphonat bei 0°C durch ein Kationen-

und 3 Teilen Isopropanol bei 194⁰C. Das Monoäthyl- austauschharz in der Wasserstofflonenform geleitet

ammoniumsalz schmilzt bei 137 bis 140⁰C. "^{nd der} Ablauf in einer wäßrigen Benzylaminlösung

45 (0.1 Mol Benzylamin) aufgefangen. Das so erhaltene

Beispiel 11 Benzylammoniumsalz der (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-

Ein mit Rührer und Tropftrichter versehener 500-ml- phosphonsäure wird durch Umkristallisieren aus

Dreihalsrundkolben wird mit 300 ml Methanol, 61g 10 Raumteilen 95°/_oigen Äthanols gereinigt; F. 155

(0,5 Mol) cis-Propenylphosphonsäure und 40 g Na- bis 157°C.

triumhydroxid beschickt. Nach Zusatz von 52 g So B e i s ρ i e 1 14 (0,5MoI) Benzonitril wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Dann werden langsam 34 g Ein Gemisch aus 14,9 g (0,1 Mol) cis-Propenylphos-50°/oiges Wasserstoffperoxid zugetropft. Nach be- phonsäuredimethylester und 31,8 g (0,1 Mol) Perborendetem Zusatz des Wasserstoffperoxids wird das säurecyclohexylester wird bei Raumtemperatur 30 Mi-Gemisch 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 55 nuten unter Stickstoff gerührt. Dann erhitzt man Überschüssiges Peroxid wird mit gesättigter Natrium- 1 Stunde auf 80° C, kühlt das Gemisch auf Raumsulfitlösung (bis der Jodstärketest negativ ist) zersetzt. temperatur und unterbricht die Reaktion durch Zu-Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der satz von 30 ml Wasser. Die organische Phase wird Rückstand mit 10 Raumteilen Methanol extrahiert. abgetrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit je Der Methanolextrakt wird filtriert u«d zur Trockne ^6o 10 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit je werden mit der organischen Phase vereinigt, und das 20 ml Wasser extrahiert, um das Dinatrium-(±)- ganze wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als (cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat von dem Benzamid Rückstand erhält man (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-zu trennen. Die wäßrigen Extrakte werden miteinander phosphonsäuredimethylester. Das I rodukt wird duioh vereinigt und bei 0° C durch ein Kationenaustauschharz ⁶5 Destillation gereinigt: Kr_o,_Sm_m = 7O bis 72°C; in der Wasserstoffionenform geleitet. Das die freie nf °C = 1,4345. In ähnlicher Weise erhält man den Phosphonsäure enthaltende Eluat wird in Gegenwart Di-n-propylester; Sdp.₀.smm = 110 bis 111°C; von 0,5 Mol Benzylamin aufgefangen. Das Mono- n% — 1,4361.

13 14

B e i s D i e 1 15 auf ein kleines Volumen eingeengt, zur Entfernung

^μ von Feststoffen nitriert, weiter eingeengt und schließ-

Durch Umsetzung äquimolekularer Mengen von lieh durch Vakuumdestillation fraktioniert. Die unter

3-Ketobutancarbonsauremethylester, Natriumhydrid einem Druck von 0,20 bis 0,15 mm Hg von 138 bis

und Diäthyläther und Umsetzung des Produktes mit 5 141° C übergehende Fraktion beträgt 21,6 ζ und wird

cis-Propenylphosphonsäuredichlorid wird Di-2'-(me- aus Hexan umkristallisiert. Man erhält cis-Propenyl-

thyl-2'-butenoat)-cis-propenylphosphonat hergestellt. phosphonsäure-diphenylester; F. 44 bis 46° C.

Eine Lösung von 31,8 g (0,1 Mol) Di-2'-(methyl- .
2'-butenoat)-cis-propenylphosphonat in 300 ml η-Pro- Beispiel 17
panol wird mit 0,6 g Natriumwolframat-dihydrat ver- io Eine Lösung von 16,6 g Dinatrium-cis-propenylsetzt und das Gemisch auf 55° C erhitzt. Dann setzt phosphonat in 50 ml Wasser wird mit einer Lösung man im Verlaufe von 45 Minuten 90 ml 30°/_oiges von 23 g 85°/_oiger m-Chlorperbenzoesiure in 75 ml Wasserstoffperoxid (0,9 Mol) zu, wobei man die Tem- Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunperatur auf 55 bis 60° C hält. Das Gemisch wird bei den bei 25 bis 40° C gerührt, wobei man den pH-Wert diese·· Temperatur 3 Stunden gerührt, wobei nach 15 mittels 50°/₀iger wäßriger Natronlauge zwischen 5 und Bedarf weiteres Wasserstoffperoxid zur Aufrecht- 6,5 hält. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch erhaltung einer positiven Jodstärkereaktion und Na- bei 50 bis 55° C im Vakuum auf sein halbes Volumen triumhydroxid zur Innehaltung eines pH-Wertes von eingeengt, um das Methanol abzutreiben. Nach Zu-4,5 bis 5,5 zugesetzt wird. Sodann wird das überschüs- satz von 75 ml Wasser wird das Gemisch wiederum sige Peroxid mit gesättigter wäßriger Natriumsulfit- 20 auf sein halbes Volumen eingeengt. Dann wird es lösung zerstört und das Reaktionsgemisch im Vakuum filtriert und das Filtrat mit 26 g Calciumacetat in 75 ml auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Man ver- Wasser versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei dünnt mit Wasser auf das ursprüngliche Volumen und Raumtemperatur stehen gelassen und das feste Proerhält eine Lösung, die Natrium-(±)-(cis-l,2-epoxy- dukt alfiltriert und im Vakuum getrocknet. Zu dem propyl)-phosphonat enthält. Das Produkt wird ge- 35 Filtrat setzt man 8 g Calciumacetat in 25 ml Wasser reinigt, indem die wäßrige Lösung durch ein Kationen- zu, kühlt die Lösung Übernacht, filtriert und trocknet austauschharz in der Wassersioffiöncr.forrn geleitet den festen Filterrückstand im Vakuum. Die beiden und das Eluat in Gegenwart eines molaren Äquivalents festen Produkte werden miteinander vereinigt und Benzylamin aufgefangen wird. Das so erhaltene Benzyl- ergeben 32,8 g eines Materials, welches das Calciumammoniumphosphonat wird aus 95⁰/„igem Äthanol 30 salz der (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureentumkristallisiert, wobei man ein praktisch reines Mate- hält. Die Ausbeute beträgt 23,7% der Theorie; rial mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C erhält. Röntgenbeugungswerte (die vier stärksten Linien):

Beispiel 16

Eine Lösung von 5,25 g cis-Propenylphosphonsäure- 35 diphenylester in 250 ml Methylenchlorid wird zu 119 g Dinatriumphosphat zugesetzt und die Suspension gerührt und dann auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die

am Rückflußkühler siedende Lösung wird im Verlaufe Beispiel 18

von 45 Stunden in kleinen Anteilen mit 100 ml 2,5-mo- 40 ,_{Λ ιη} u *· - α u-uon

larer Peroxytrifluoressigsäure versetzt. Dann wird das _40 ml Peroxybernsteinsaure werden be, 25 C zu einer

Reaktionsgemisch gekühlt, und die unlöslichen anorga- Losung von 8,4 g D.natnum-cis-propenylphosphonat

nischen Salze werden abfiltriert. Die Salze werden mit »n 20 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird 37, Stun-

etwas Methylenchlorid gewaschen und die Wasch- Jen bei Raumtemperatur gerührt, wobei n. r dentpH-flüssigkeiten mit dem Filtrat vereinigt. Das so erhal- 45 Wert durch Zusatz einer Base zwischen 4,6 und 5,1

tene Filtrat (etwa 250 ml) wird nacheinander je zwei- halt. Dann w.rd die Losung auf Raumtemperatur ge-

mal mit 50 ml wäßriger 20<>/_oiger Natriumbisulfit- kühlt und mit 50°/_oiger wäßriger Natomlauge auf

lösung, zweimal mit 50 ml 2,5 η wäßriger Natronlauge, «men pH-Wert von 9 eingestellt Nach Zusatz von

zweimal mit 50 ml Wasser und schließlich einmal mit 25 9 g Calciumacetat m 70 ml Wasser wird das dick-50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die ge- 50 flussige Gemisch filtriert. Der feste FUterruckstand

waschene Lösung wird über wisserfreiem Natrium- ™^rd ** ^Was*^er gesehen und bei 5O⁰C im Vakuum

sulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem Öl getrocknet. Das Produkt enthalt Calcium^±Mcis-

eingedampft, das beim Stehenlassen kristallisiert. Das l,2-epoxypropyl)-ph_OSphonat m einer Ausbeute von

Produkt, (±Mcis-l,2-E_Poxypropyl)-phosphonsäure- 12°/,; Rontgenbeugungswerte (die vier stärksten

diphenylester, hat einen Schmelzpunkt von 46 bis 48° C. 55 ^Limen)·

Der als Ausgangsstoff verwendete cis-Propenylphos"- Schichtlinienabstand (A) Relative Intensität

phonsäure-diphenylester kann folgendermaßen herge- 12,16 100

stellt werden: 6,08 4,5

30,0 g cis-Propenylphosphonsäuredichlorid in 150 ml 4,05 4,5

Äthyläther werden tropfenweise mit einer Lösung von ⁶° 3,04 7,5

33,87 g Phenol und 28,8 ml Pyridin in ^¹OO ml Äthyl- B e i s ο i e 1 19

äther versetzt, wobei die Temperatur des Reaktions- ^v

gemisches auf 5 bis 10⁰C gehalten wird. Nach be- Eine Lösung von 15,0 g cis-Propenylphosphonsäure-

endetem Zusatz rührt man das Reaktionsgemisch dimethylester in 80 ml Benzol wird mit 1 g Vanadylnoch 3 Stunden und kühlt es dann auf 5° C ab. Die 65 acetylacetonat versetzt. Zu der Lösung setzt man 9,9 g

gekühlte Lösung wird nach dem Abfiltrieren des frisch destilliertes tert.-Butylhydroperoxid zu. Das

Miederschlages von Pyridin-hydrochlorid mit etwas Reaktionsgemisch wird 8 Stunden unter Stickstoff auf

Äthyläther gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum 6O⁰C erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und

Schichtlinir nabstand (Ä)	Relative Intensität
12,16	100
6,08	4,5
4,05	4,5
3,04	7,5

im Vakuum zur Trockne eingedampft, um das Benzol und das überschüssige Oxydationsmittel zu entfernen. Der Rückstand enthält vorwiegend ( ± )-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-dimethylester; Sdp._OlS mm = 70 bis 71° C.

Wenn das obige Verfahren mit dem Diäthylester der cis-Propenylphosphonsäure in Gegenwart von 1 ml Eisessig durchgeführt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 60° C erhitzt wird, erhält man (±Hcisl,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-diäthylester; Sdp. 0.5 mm = 78 bis 82°C; nf°C = 1,4327.

Beispiel 20

330 mg wasserfreies Dinatrium-(±)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat wird mit einer ausreichenden Menge Lactose gemischt, um eine Gelatinekapsel zu füllen, die ungefähr 475 mg Feststoffe faßt. Nach dem gleichmäßigen Vermischen werden die Feststoffe auf Teilchengrößen unter 10 μ vermählen und die Kapseln von Hand oder maschinell gefüllt.

Jede Kapsel enthält das Äquivalent von 250 mg (±)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure.

Beispiel 21

mg je Tablette Calcium-(±)-(cis-l,2-epoxypropyl)-

phosphonat-monohydrat 352,5

Dicalciumphosphat 180

Lactose 179,5

Maisstärke 80

Magnesiumstearat 8

Das Phosphonat wird mit dem Dicalciumphosphat, der Lactose und der Hälfte der Maisstärke gemischt Das Gemisch wird mit 15 % Maisstärkepaste granuliert und grob durchgesiebt Dann wird es bei 45³C getrocknet und durch ein Sieb mit 1,19 mm Maschenweite gesiebt Der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden dann zugesetzt, und das Gemisch wird zu Tabletten mit Durchmessern von 12,7 mm verpreßt, die je 800 mg wiegen.

Beispiel 22

je 1000 ml
Dinatrium-( ± )-(cis-l ,2-epoxypropyl)-

phosphonat 132,0 g

Saccharose 600,0 g

Glucose 250,0 g

Citronensäure 13,0 g

Natriumbenzoat 1,0 g

konzentriertes Orangenöl 0,2 ml

mit gereinigtem Wasser aufgefüllt auf.. 1000,0 ml

Die Saccharose und die Glucose werden unter Erhitzen in 4G0 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird gekühlt, worauf die Citronensäure und das Natriumbenzoat und dann das Orangenöl hinzugefügt werden. Die Lösung wird mit Wasser auf ein Volumen von 900 ml aufgefüllt, und dann wird das Dinatrium-(±)-(cis-l,2-epoxypropyl)-phosphonat zugesetzt. Die Lösung wird filtriert und auf ein Volumen von 1000 ml gebracht.

Claims (1)

1. I ÖÖ5 67S ι i

   Die Strukturformel tier erfindungsgemäSen (φ)-Patentansprüche: (cis-l^-EpdxypröpylJ-ptiösphdrisäilre kaiin räumlich

   folgendermaßen angegeben werden: 1. (iHcis-l^-EpoxypröpyO-pbosphcnsäijreverbindungen der allgemeinen Formel 5 H.. / \ .■ H