DE1795780A1 - Verfahren zur herstellung von 7-nitro-5-phenyl-1,4-3h-benzodiazepin- 2(1h)-on - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-nitro-5-phenyl-1,4-3h-benzodiazepin- 2(1h)-onInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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Description
Verfahren zur Herstellung von 7~Nitro-jjl)-ph6nyl-1j4-3H-benzodiazepin~2(1H)-on
Die Erfindung betrifft ein neues und wirtschaftliches Verfahren
zur Herstellung der Verbindung 7-Nitro-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2(1H)-on,
die ein Produkt mit nachgewiesener pharmazeutischer Wirksamkeit darstellt und sich insbesondere
als v/irksames Hypnotikum geringer Toxizität eignet. Es wurde festgestellt, daß die Wahl eines neuen Ausgangsr
Produkts und genau festgelegte Verfahrensbedingungen die Herstellung dieses Arzneimittelwirkstoffes ermöglichen.
Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2(1H)-on
waren bereits bekannt. Nach dem in der DTPS 1 136 709 beschriebenen Verfahren wird zur Herstellung
der Verbindung ein Orthoaminobenzophenon mit einem Halogenacetylhalogenid zu einem 2-Halogenacetylaminobenzophenon umgesetzt,
welches dann mit Ammoniak behandelt und zu der gewünschten Verbindung cyclisiert wird.
509815/1192
Nach einem anderen bekannten Verfahren wird das bereits cyclisierte
Benzodiazepinon in üblicher Weise nitriert. Die Ausgangsverbindungen für das Benzodiazepinon können nach dem vorstehend
beschriebenen Verfahren durch Umsetzung mit Ammoniak oder durch Reaktion einer cL-Aminosäure, wie Glycin in Form
des Äthylesters oder des A'thylesterhydrochlorids, mit 2-Aminobenzophenon,
erhalten werden.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2(1H)-on
sind daher von der Nitrierung einer aromatischen Verbindung abhängig, bei der bekanntermaßen
stets ein Gemisch von Verbindungen erhalten wird, die Nitrogruppen in verschiedenen Stellungen des aromatischen .
Rings enthalten. Um ein pharmazeutisch reines Produkt herzustellen, müssen diese Mischungen getrennt und das erhaltene
Produkt gereinigt werden. Aus diesem Grund führt die technische Herstellung des Endprodukts zu zahlreichen Schwierigkeiten
und ist mit einem hohen Aufv/and an Trennmethoden verbunden.
Darüberhinaus wird die Verbindung nach den bekannten Verfahren,
in unbefriedigend geringer Ausbeute erhalten.
Erfindungsgemäß konnte nun festgestellt werden, daß es möglich
ist, 7-Nitro-5~phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2(1H)-on mit Hilfe
eines einfach durchführbaren und wirtschaftlichen Verfahrens in guter Ausbeute herzustellen, wenn als Ausgangsprodukt die
ebenfalls einfach herzustellende Verbindung 2-Phthalimidoacetamido-5-nitrobenzophenon
verwendet wird.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstelr lung von 7-Nitro-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2-(1H)-on, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-Fhthalimidoacetainldo-5-nitrobenzophenon
mit Hydrazinhydrat umsetzt und das erhaltene Produkt abtrennt.
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Die Ausgangsverbindung 2-Phthalimidoacetamido-5-nitrobenzophenon
kann nach mehreren Verfahren hergestellt werden, wie durch Umsetzung von 2-Chloracetylamido-5-nitrobenzophenon
mit Phthalimid, insbesondere mit dessen Alkalisalz, beispielsweise Natrium- oder Kaliumphthalimid. Nach einem bevorzugten
Verfahren wird 2-Amino-5-nitrobenzophenon mit einem Phthalimidoacetylhalogenid,
beispielsweise dem Chlorid, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel,
das inert gegenüber jedem der Reaktanten ist, als Medium, durchgeführt, wie Chloroform, Äthylenchlorid, Methylenchlorid
und dergleichen. Bs ist zwar möglich, das Reaktionsprodukt durch Umsetzung der Reaktanten bei Raumtemperatur
zu erhalten; dies ist jedoch unwirtschaftlich. Die Reaktionspartner sollten vorzugsweise in äquimolaren Mengen verwendet
werden.
Ein Überschuß des einen oder anderen Reaktionsteilnehmers ist nicht schädlich für den Ablauf der Reaktion, aber es macht
die Abtrennung des Endproduktes zu langwierig und deshalb ist es nicht zweckmäßig. Die Reaktion sollte vorzugsweise
bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei sie in einigen Stunden beendet ist, z.B.
nach Halten beim Rückfluß über Nacht. Das Reaktionsprodukt,
das eine gut definierte kristalline Masse ist, kann einfach aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden, z.B.
durch Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation im Vakuum. Das Produkt kann, falls notwendig, gereinigt werden,
z.B. durch Kristallisation aus einem entsprechenden Lösungsmittel.
Das erhaltene Vorprodukt wird dann zur erfindungsgemäßen Herstellung
von 7-Nitro-5-phenyl-1,4-(3H)-benzodiazepin-2-(1H)-on
verwendet.
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Eine Lösung von 4,4 g Phthalimidoacetylchlorid und 4,8 g
2-Amino-5-nitrobenzophenon in 30 ml Methylenchlorid wird über Nacht am Rückfluß gehalten. Der kristalline Niederschlag wird
durch Filtration gesammelt, das Filtrat auf ein kleines Volumen verdampft und der zweite Anteil des Produktes mit dem ersten
vereinigt. Die Ausbeute an 2-Phthalimidoacetoamid-5-nitrobenzophenon
beträgt 8,3 g (95,9/0· Die Analysenprobe wird durch Kristallisation hergestellt und besitzt einen Schmelzpunkt
von 205 - 2070C
Analyse berechnet für C23H15N3O6: C 64,33 H 3,52 N 9,78 %
Gefunden: C 64,26 H 3,60 N 9,89%
Zu einer Suspension von 3 g 2-Phthalimidoacetimido-5-nitrobenzophenon
in 30 ml Äthanol wird 0,7 g Hydrazinhydrat gegeben
und die Mischung unter Rückfluß eine Stunde erhitzt. Das ausgefällte Phthalylhydrazid wird durch Filtration entfernt,*
der Kuchen mit Chloroform gewaschen, die Waschlösung mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation
im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Methanol behandelt. Das kristalline 7-Nitro-5-phenyl-1,4-(3H)-benzodiazepin-2-(1H)-on
wird durch Kristallisation aus Methanol gereinigt zu einem Schmelzpunkt von 224 - 2260C.
2-Chloracetamido-5-nitrobenzophenon wird mit Kaliumphthalimid
umgesetzt. Das feste Reaktionsprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und das Produkt wird als dasjenige von Beispiel 1 identifiziert.
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Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2-(1H)-on,
dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Phthalimidoacatiinido-5-nitrabenzophanon
mit Hydrazinhydrat umsetzt und das erhaltene
Produkt abtrennt.
2. Verfahren zur Herstellung von 7~Nitro-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin~2-(1H)-on,
dadurch gekennzeichnet , daß man 2~Amino~5-nitrobenzophenon und
1-Phthalimidoacetylhalogenid zu 2-Phthaliraidoacetamido-5-nitrobenzophenon
umsetzt und das erhaltene Produkt mit Hydrazinhydrat behandelt.
3. Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2-(1H)-on,
dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Chloracetamido-5-nitrobenzophenon
mit Kaliumphthaliraid umsetzt, das erhaltene Produkt
mit Hydrazinhydrat behandelt und das erhaltene 7-Nitro-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2-(1H)-on
abtrennt.
50981 5/1192
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