DE1795019A1

DE1795019A1 - Verfahren zur Herstellung von in 5'-Stellung veresterten Nucleosiden

Info

Publication number: DE1795019A1
Application number: DE19681795019
Authority: DE
Inventors: Richard Dr Schmidt
Original assignee: Zellsloff Fabrik Waldhof AG
Current assignee: Zellsloff Fabrik Waldhof AG
Priority date: 1968-07-30
Filing date: 1968-07-30
Publication date: 1971-12-30

Description

Ver£anran zur Herstellung von in 5@-Stellung veresterten Nucleosiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellunb von in 5'-Stellung mit Aryl-bzw.Alkylsulfonsäuren veresterten Nucleosiden.
5'-0-Tosyl-Nucleoside sind a1s Zwischenprodukte zur direk ten Übertragung der 5'-Desocynucleosidgruppe auf nucleophile Reaktionspartner von grossem Wert.So konnten z.B. 5'-Amino-5'-desoxyadanosin und 5'-Piperidino-5'-desoxy adenosin durch direkten Austausch der Tosylgruppe von 5'-0-Tosyladenosin erhalten werden. Insbesondere Jedoch ist aus 3'-O-Tosyladenosin und Hydridocobalamin eine direkte Partialsynthese des Coenzyms 5'-Desoxyadenbosil-Cobalamin (Adenosyl-B12) in ausgezeichneter Ausbeute möglich.
Die bekanntgewordenen Verfahren zur Herstellung von Adenosyl-B12 aus Hydridocobalamin und 5'-0-Tosyl-2',3'-0-Isoporpyliden-adenosin haben den Nachteil, das Isopropylidenschutzgruppe erst mach lerstellung der relativ labilen Cobaltkohlenstoffbindung abgespalten vird.
Die dazu notwendigen drastischen Reaktionsb führen zu einer verminderten Ausbeute » Adenosyl-B1 12 und zu unrgwünschten Nebenprodukten. Es hat sich daher als Vorteil erwiesen, das 5'-0-Tosyladenosin einzusetzen, in dem man vorher bereits die Isopropylidenschutz@ruppe abspaltet.
5'-0-Tosyladenosin wurde von E-L.Smith et.al. beschrieben, ohne dass irgendwelche präparative Details der Synthese mitgeteilt wurden.Das von R.R.Schmidt et.al.veröffentlichte Verfahren zur Herstellung von 5'-0-Tosyladenosin aus 2',3'-0-p-D@methylaminobenzyliden-5'-0-Tosyladenosin hat den Nachteil, das diese Ausgangsverbindun i$n schlechter AusbeX zugänglich ist und e Abspaltung der p-Dimethylaminobenzylidenschutzgruppe epenfalls nur mit einer mässigen Ausbeute durchgrführt werden kann.Bei dem Verfahren von R.Kuhn und W.Jah wird ausgehend von 5'-0-Tosyl1-2',3'-0-Isoprpylidenadenosin die Isopropylidenschutzgruppe mit 50%iger Ameidensäure bei Zimmertemeratur und einer Reaktionszeit von 8 Tagen abgespalten. Das dabei erhaltene Produkt ist aber nur sehr umstandlich von den gtarken Verunreiigunen zu trennen und ausserder sind die Ausbeuten sehr schwankend.Dar@berhinaus ist es ein Nachteil,wenn man mit der sehr aggressiven Ameisens arbeiten muss.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,sin stark vereinfachtes und industriell verwertbares Verfahren zur Herstellung von in 5'-Stellung mit Aryl-bzw.Alkylsulfonsäuren veresterten Nucleosiden zu schaffen.
Die Lösung der Aufgabe besteht darin,dass in 5'-Stellung mit Aryl-bzw.Alkylsulfonsäuren veresterte 2',3'-0-Isopropylien-Nucleoside in verdünnter Mineralsäure auf mehr als Raumtemperatur, jedoch nicht mehr als 700 vXhrend einer Zeit von weniger als 30 Minuten erwärmt werden, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt,neutralisiert und die in 5'-Stellung veresterten Nucleoside in an sich bekannter Weise isoliert werden0 Zweckmässig vird die Mineralsäure auf 0,5n bis 4n verdtlnnt0 Das erfindungsgemässe Verfahren sei an Hand der folgenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1 0,46 g (1,0 mMol) 2',3'-0-Isopropyliden-5'-0-Tosyladenosin wurden in 20ml 60° warmer in HCl 6 Minuten gehalten.Dann wurde durch Einstellen in Eiswasser gekühlt.mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, das Reaktionsprodukt abEiltriert und in wenig Methanol aufgenommen.Nach kurzer Zeit knstallisierte 51-O-Tosyladenosin analysenrein aus.
Ausbeute : 0,40g (95 %) $chmp. 154-156°.
Beispiel 2 1 g 2',3'-0-Isopropyliden-5'-0-Tosylguanosin wurden in 40 ml in Schwefelsäure 8 Minuten auf 55° gehalten.Dann wurden die Lösung auf 40g Eis gegossen,mit Natriumhydrogencarbonat nuetralistiert, das ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert und aus Wässrigm Alkohol umkristallisiert.
Ausbeute : 0,91g $chmp. 182-183° Analyse Ber. C 46,68 H 4,38 N 16,01 S 7,33 Gef. 46.79 4.25 15,84 7,19 Es ist zweckmässig, im grossen Maßstab die Abkühlung auf Raumtemperatur durch Zugabe von Eis in die Reaktionslössungen oder durch Einhängen von kuhlschlagen durchzuführen.
Ein weiterer Vozteil des Verfahrens besteht darin,dass man die in 5'-Stellung mit Aryl-bzw.Alkylsulfonsäuren veresterten 2',3'-@sopropylidennucleoside als technisch anfallende Rohprodukte direkt einsetzen kann.

Claims

Patentansprüche 1.) Verfahren zur Herstellung von in 5'-Stellung mit Aryl-bzw.Alkylsulfonsäuren veresterten Nucleosiden, dadurch gekennzeichnet. dass in 5'-Stellung mit Aryl-bew.Alkylsulfonsäuren veresterte 2',3'-0-Isopropyliden-Nucleoside in verdünnter Mineralsäure auf mehr als Raumtempertur, jedoch nicht mehr als 70°, wärend einer Zeit von weniger als 30 Minuten erwärmt werden, dann auf Zimmertemperatur bgekült, neurtalisiert und die in 5'-Stellung veresterten Nucleoside in an sich bekannter Weise isoliert werden.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Mineralsäure zwischen 0,5n und 4n liegt.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die in 3'-Stellung veresterten Nucleoside in 600 warmer 1n Salzsäure 6 Minuten lang erwärmt und anschliesend weiterverarbeitet werden.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Abkühlung auf Zimmertemperatur möglichst rasch, z.B.duche innere und/oder äussere Eiskühlung erfolgt.