DE1792448B2

DE1792448B2 - Verfahren zur Herstellung von zur parenteralen Verabreichung geeigneten stabilen Lösungen von therapeutisch anwendbaren Benzodiazepinderivaten

Info

Publication number: DE1792448B2
Application number: DE19681792448
Authority: DE
Inventors: Geza Takacsi Dr. Budapest Nagy
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1967-09-11
Filing date: 1968-09-04
Publication date: 1974-03-14
Also published as: NL6812907A; DK118261B; DE1792448A1; AT281292B; DE1792448C3

Description

in Mengen von insgesamt 50 bis 70 Gewichts/Volumprozent neben 30 bis 50 Volumprozent Wasser enthält, und daß man den pH-Wert der Lösung auf mindestens 4 einstellt.

Die Erfindung betrifft die Herstellung von zur parentcralen Verabreichung geeigneten stabilen Lösungen von therapeutisch anwendbaren Benzodiazepinderivaten.

Die Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

CH,

worin R ein Halogenatom, eine Trifluormetbyl- oder Nitrogruppe, R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, ζ. B. Methylgruppe und R₂ Wasserstoff, Halogen oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, sowie die entsprechenden 4-Oxyd- und 4,5-Dihydroderivate sind bekanntlich wertvolle Heilmittel mit muskelrelaxierender, antikonvulsiver und tranquillanter Wirkung, welche bei gewissen therapeutischen Anwendungen auch parenteral verabreicht werden sollen. Deshalb ist die Herstellung von zur parenteralen Verabreichung geeigneten Lösungen derartiger Verbindungen von erheblicher Wichtigkeit. Die Löslichkeit dieser Verbindungen in den üblichen Lösungsmitteln ist aber sehr gering, weshalb parenteral anwendbare Lösungen, welche die Wirkstoffe in den für therapeutische Zwecke ausreichenden Konzentrationen enthalten, mit den allgemein üblichen Lösungsmitteln nicht hergestellt werden können.

Aus der USA.-Patentschrift 3 123 529 sind gewisse Lösungsmittel und komplexbildende Mittel zur Herstellung von parenteral anwendbaren Lösungen der Benzodiazepinderivate bekannt. Nach dieser Patentschrift werden Lösungen hergestellt, welche neben einem 10% Äthanol und 40% Propylenglykol enthaltenden Grundlösungsmittel noch eines der nachstehenden komplexbildenden Mittel enthalten: Dimethylacetamid, mandelsaures Natrium, Gentisinsäureäthanolamid, Natriumsalicylat, Benzoesäure und Natrium-

'A*»benzoat bzw. Phthalimid. Die mit diesen Mitteln hergestellten Lösungen haben aber keine ausreichende

ίο Stabilität und können durch Wärmebehandlung nicht einwandfrei stabilisiert werden. Ein weiterer Nachteil dieser Lösung ist, daß sie, wenn sie mit zur parenteralen Anwendung geeigneten Traubenzuckerlösungen bzw. mit phisiologischer Kochsalzlösung und mit zu

is Injektionen anwendbarem destilliertem Wasser verdünnt werden, eine Opaleszenz zeigen und deshalb nicht zur intravenösen Tropfinfusion verwendet werden können.
Aus der österreichischen Patentschrift 237 194 ist ferner ein wäßriges Verdünnungsmittel zur parenteralen Injektion von Chlordiazepoxyd bekannt, das etwa 0,25 bis 2,5% Maleinsäure, etwa 0,5 bis 8% eines Polyoxyäthylengruppen enthaltenden Netzmittels und etwa 5 bis 50% eines Hydroxylgruppen enthaltenden aliphatischen Stabilisierungsmittels enthält, wobei die Prozentzahlen auf das Gesamtgewicht des Verdünnungsmittels bezogen sind.

Die nach dieser Patentschrift verwendeten Polyoxyäthylenderivate bilden mit dem Chlordiazepoxyd je-

doch Assoziationskolloide durch Micellenbildung, wodurch die Resorptionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes herabgesetzt wird. Weiterhin wird das Chlordiazepoxyd unmittelbar vor seiner Verwendung im Lösungsmittelgemisch gelöst. Versuche haben gezeigt, daß derartige Lösungen schon nach etwa 3 Tagen eine Trübung zeigten und deshalb für eine therapeutische Anwendung ungeeignet waren. Die Lösungen konnten ferner nicht mit Wasser verdünnt werden, da hierbei eine Opaleszenz auftrat. Sie sind also für intravenöse Tropfinfusionen nicht geeignet.

Erfindungsgemäß werden dagegen über einen langen Zeitraum stabile Lösungen erhalten, die den Wirkstoffin einer für therapeutische Zwecke ausreichenden Konzentration enthalten.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lösungsmittelgemisch verwendet, das mindestens zwei mit Wasser mischbare Substanzen aus den Gruppen

(a) Äthylenglykol, das durch Äthyl einfach oder zweifach veräthert ist,

(b) Äthylenglykol, das durch Essigsäure einfach oder zweifach verestert ist,

(c) Diäthylenglykol, das gegebenenfalls durch Äthyl, Butyl oder Tetrahydrofurfuryl einfach veräthert ist, oder

(d) Triäthylenglykol oder Polyäthylenglykol 200 bis 400

Die erfindungsgemäß verwendeten Glykole, GIykoläther bzw. Glykolester sind molekulardisperse ⁶S Lösungsvermittler. Die gebildeten intramolekularen Wasserstofibrücken sind aber ausreichend labil, so daß sie die Wirkung der gelösten Benzodiazepinderivate nicht beeinflussen. Diese Lösungsvermittler wer-

den zwar in verhältnismäßig hohen Konzentrationen angewendet, doch verursacht dieser Umstand keine ungünstigen physiologischen Wirkungen.

In der nachstehenden Tabelle sind einige erfindungsgemäße Lösungsvermittler sowie deren bevorzugte Konzentrationen angegeben.

Lösungsvermittler	Bevorzugte Konzentration
Diäthylenglykol	etwa 10 bis 30%
Diäthylenglykolmonoäthyl- äther	etwa 10 bis 30%
Diäthylenglykolmonobutyl- äther	etwa 10 bis 30%
Äthylenglykolmonoäthyl-	etwa 10 bis 30%
äther
Äthylenglykoldiäthyläther	etwa 10 bis 30%
Polyäthylenglykol 200,	etwa 10 bis 30%
300,400
Tetrahydrofurfuryldiäthylen-	etwa 30 bis 40%
glykoläther
Triäthylenglykol	etwa 10 bis 30%
Äthylenglykolmonoacetat	etwa 10 bis 20%
Äthylenglykoldiacetat	etwa 10 bis 20%

IO

IS

20

In den erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittelgemischen können neben den vorstehend erwähnten Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern auch geringe Mengen von anderen Zusatzstoffen, z. B. von in parenteralen Lösungen üblichen Konservierungsmitteln, z.B. von Phenylethylalkohol oder von p-Hydroxybenzoesäureestern enthalten sein. Die Stabilität der erfindungsgemäß hergestellten Lösungen wird auch durch Zusatz von kleinen Mengen lokalanästhetisch wirkender Mittel, z.B. von entsprechenden p-Aminobenzoesäureestern oder von Diäthylamino - 2,6 - dimethylacetanilid - hydrochlorid nicht beeinflußt.

Durch die Anwendung der erfindungsgemäßen Lösungsmittelgemische zum Lösen der vorstehend genannten Benzodiazepinderivate werden stabile Lösungen erhalten, welche frei von den Nachteilen der entsprechenden bekannten Lösungen sind. Die erfindungsgemäß herstellbaren Lösungen können auch im kalten Zustand erhalten werden; sie sind in der Wärme einwandfrei sterilisierbar, können zur intravenösen Verabreichung verdünnt werden, ohne daß Opaleszenz auftritt und zeigen auch nach längerem Stehen keine Opaleszenz; sie sind auch lokal gut verträglich und können deshalb auch intramuskulär unbedenklich angewendet werden.

Im Interesse der chemischen Stabilität der Benzodiazepinderivate ist es wesentlich, daß der pH-Wert der erfindungsgemäß hergestellten Lösungen mindestens 4 beträgt. Zur etwaigen Korrektur des pH-Wertes kann zweckmäßig Essigsäure verwendet werden.

Die Konzentration der Benzodiazepinderivate (insbesondere 7 - Chlor -1,3 - dihydro -1 - methyl - 5 - phenyl-2H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on) kann in den erfindungsgemäß hergestellten Lösungen etwa 0,5 bis 10 mg/ml, vorteilhaft 1 bis 5 mg/ml, betragen. Die obere Grenze ist in einigen Fällen durch die maximale Löslichkeit 6s des angewendeten Benzodiazepinderivats bestimmt, welche gegebenenfalls auch unterhalb des vorstehend genannten oberen Grenzwertes liegen kann.

Die erfindungsgemäß hergestellten Lösungen von Benzodiazepinderivaten sind sehr wertvoll in Fällen, in denen eine rasche Wirkung erwünscht ist (z. B. in der Geburtshilfe) oder in denen eine orale Verabreichung nicht möglich ist. Die parenteral Verabreichung kann auf intramuskulärem, subkutanem, intravenösem oder intraperitonealem Weg erfolgen.

Die Dosierung der erfindungsgemäß hergestellten parenteralen Lösungen der Benzodiazepinderivate ist von der Art des angewendeten Benzodiazepinderivats, ferner von der Diagnose, von der Empfindlichkeit, dem Alter und dem Gewicht des Patienten usw. abhängig. Für erwachsene Patienten ist es im allgemeinen ausreichend, parenteral Lösungen zu verabreichen, die 0,5 bis 25 mg, vorteilhaft 0,5 bis 10 mg Benzodiazepinderivat enthalten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1
Zusammensetzung der herzustellenden Lösung

T-Chlor-l^-dihydro-l-methyl-

5-phenyl-2H-l ,4-benzo-

diazepin-2-on 10 mg

/i-Phenyläthylalkohol 10 mg

Äthylenglykolmonoäthyläther 200 mg

Tetrahydrofurfuryldiäthylenglykol-

äther 800 mg

Destilliertes Wasser, ad 2 ml

Herstellung der Lösung: Die beiden Glykolätber werden miteinander vermischt, dann wird zuerst das Benzodiazepinderivat bei Zimmertemperatur oder unter mäßigem Erwärmen gelöst, dann der Phenyläthylalkohol zugesetzt und das Gemisch zum vorgeschriebenen Volumen mit destilliertem Wasser aufgefüllt. Nach Einstellung des pH-Wertes wird die Lösung filtriert, in Ampullen gefüllt und durch Filtrieren oder durch Erhitzen (30 Minuten bei 100"C) sterilisiert. Wird die Lösung ohne Äthylenglykolmonoäthyläther, also nur mit Tetrahydrofurfuryl-diäthylenglykoläther hergestellt, so wird sie nach Zusatz von destilliertem Wasser opaleszierend.

Beispiel 2
Zusammensetzung der herzustellenden Lösung

2,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-

lH-l,4-benzodiazepin-2-on 10 mg

/i-Phenyläthylalkohol 10 rag

Äthylenglykolmonoacetat 400 mg

Tetrahydrofurfuryl-polyäthylen-

glykoläther 800 mg

Destilliertes Wasser, ad 2 ml

Herstellung der Lösung: Das Benzodiazepinderivat wird im Gemisch des Glykolesters und Glykoläthers bei Zimmertemperatur oder unter mäßigem Erwärmen gelöst; dann wird wie nach Beispiel 1 weitergearbeitet. Wird die Lösung ohne Äthylenglykolmonoacetat hergestellt, so wird eine trübe Lösung erhalten. Die filtrierte Lösung wird nach 2 Tagen wieder opaleszierend, und in den Ampullen kann die Bildung eines Niederschlages beobachtet werden.

Beispiel 3 Zusammensetzung der herzustellenden Lösung

7-Chlor-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l ,4-benzo-

diazepin-2-on 10 mg

Diäthy lamin o-2,6-dimethy lacet-

anilid-hyc'rocnlorid 4 mg

/S-Phenyläthylalkohol 10 mg

Äthylenglykolmonoäthyläther 600 mg

Polyäthylenglykol 200 500 mg

Destilliertes Wasser, ad 2 mg

Herstellung der Lösung: Das Benzodiazepinderivat wird im Gemisch der beiden Glykoläther bei Zimmertemperatur oder unter mäßigem Erwärmen gelöst, dann wird der Phenylethylalkohol zugesetzt, und das Gemisch wird mit dem destillierten Wasser, in welchem das Diäthylamino^o-dimethylacetanilid-hydrochlorid vorher aufgelöst wurde, auf das vorgeschriebene Volumen ergänzt. Anschließend wird wie nach Beispiel 1 weitergearbeitet. Wird die Lösung nur mit Äthylenglykolmonoäthyläther bzw. nur mit Polyäthylenglykol 200 zubereitet, so wird sie nach Zugabe von Wasser opaleszierend und kann überhaupt nicht klar filtriert werden.

Beispiel 4 Zusammensetzung der herzustellenden Lösung

T-Chlor-LS-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 mg

Lidokainhydrochlorid 4 mg

Benzylalkohol 30 mg

Diäthylenglykolmonobutyläther ... 300 mg Tetrahydrofurfurylalkoholpoly-

äthylenglykoläther 800 mg

Destilliertes Wasser, ad 2 ml

Herstellung der Lösung: Das Benzodiazepinderivat wird im Gemisch der beiden Glykoläther unter gelindem Erwärmen gelöst, die Lösung mit dem Benzylalkohol versetzt, worauf die Lösung des Lidokainhydrochlorids in destilliertem Wasser zugesetzt und das Gemisch mit destilliertem Wasser auf das vorgeschriebene Volumen ergänzt wird. Dann wird wie nach Beispiel 1 weitergearbeitet.

Beispiel 5

Zusammensetzung der herzustellenden Lösung

7-ChIor-U-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzo-

diazepin-2-on 10 mg

Diäthylamino-2,6-dimethylacet-

anilid-hydrochlorid 4 mg

/J-Phenyläthylalkohol 10 mg

Äthylenglykolmonoäthyläther 500 mg

Polyäthylenglykol 400 400 mg

Destilliertes Wasser, ad 2 ml

Die Herstellung der Lösung erfolgt wie nach Beispiel 3.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von zur parenteralen Verabreichung geeigneten stabilen Lösungen von therapeutisch anwendbaren Benzodiazepinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lösungsmittelgemisch verwendet, das mindestens zwei mit Wasser mischbare Substanzen aus den Gruppen

(a) Äthylenglykol, das durch Äthyl einfach oder zweifach verethert ist,

(b) Äthylenglykol, das durch Essigsäure einfach oder zweifach verestert ist,

(c) Diäthylenglykol, das gegebenenfalls durch Äthyl, Butyl oder Tetrahydrofurfuryl einfach veräthert ist, oder

(d) Triäthylenglykol oder Polyäthylenglykol 200 bis 400