DE1768246B2 - Tert.-alkylpentachlorphenylcarbonate, ihre herstellung sowie die herstellung von tert.-alkoxycarbonylaminen - Google Patents
Tert.-alkylpentachlorphenylcarbonate, ihre herstellung sowie die herstellung von tert.-alkoxycarbonylaminenInfo
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Description
CH,
in der R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonaten
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise PentachJorphenylchlorformiat
der Formel
Cl Cl „
(D
mit einem tertiären Alkohol der Formel
CH1
R-C-OH
R-C-OH
CH3
(H)
und die Ausbeute an gewünschten N-geschützten Aminoverbindungen ist niedrig.
Es wwrde nun überraschenerweise gefunden, daß
tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonate sich leicht in
guter Ausbeute in stabiler kristalliner Form herstellen lassen und sich sehr gut als N-tert-Alkoxycarbonyiierungsmittel
beispielsweise für die Herstellung von terL-Alkoxycarbonylaminoverbindungen eignen.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonate
der Formel (III), die sich beispielsweise als N-tert.-Alkoxycarbonylierungsmittel
eignen, ein Verfahren zur Herstellung von tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonaten der Formel (III) sowie
ein Verfahren zur Herstellung von tert-Alkoxycarbonylaminen
durch Umsetzung von Aminoverbindungen mit tert.-Alkoxycarbonylierungsmitteln, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man als tert.-Alkoxycarbonylierungsmittel
tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonate
der Formel (III) verwendet.
Das Verfahren zur Herstellung der tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonate
der Formel (III) ist dadurch gekennzeichnet, daß man Pentachlorphenvlchlorformiat
der Formel (I) in an sich bekannter Weise mit einem tertiären Alkohol der Formel (II) umsetzt.
Die Umsetzung verläuft gemäß folgender Gleichung:
Cl
Cl
Cl-<Vo-C-Cl
Cl
Cl
worin R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, umsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von tert.-Alkoxycarbonylaminen
durch Umsetzung von Aminoverbindungen mit tert.-Alkoxycarbonylierungsmitteln,
dadurch gekennzeichnet, daß man als tert. - Alkoxycarbonylierungsmittel tert. - Alkylpentachlorphenylcarbonate
gemäß Anspruch 1 verwendet.
R-C-O-CO-O-^ 1
Die Einführung einer (tert.-Alkoxy)carbonylgruppe, z. B. einer tert.-Butyloxycarbonyl- oder tert.-Amyloxycarbonylgruppe,
zum Schutz der Aminogruppe war zweifellos ein großer und wertvoller Beitrag zu den
neueren herausragenden Entwicklungen der Peptidsynthesen.
Zum Schutz dies Stickstoffs durch die tert.-Alkoxycarbonylgruppe
ist eine Anzahl von tert.-Alkoxycarbonylierungsmitteln, z. B. tert.-Butyl-p-nitrophenylcarbonat,
tert.-Butylcyanformiat, tert.-Butyl-N-hydrosuccinimidat,
teit.-Amylchlorformiat oder tert.-Butylazidoformiat,
bekannt. Keines dieser Mittel läßt sich jedoch auf Grund eines oder mehrerer der folgenden
Nachteile zufriedenstellend für die Großherstellung von Peptiden verwenden: Die Herstellung der Mittel
selbst oder das Verfahren der N-tert.-Alkoxycarbonylierung durch diese Mittel ist schwierig; für die
Herstellung sind kostspielige Ausgangsmaterialien erforderlich: die Mittel haben schlechte Stabilität,
In den Formeln bedeutet R einen Methyl- oder Äthyirest.
Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als inerte organische
Lösungsmittel werden für diese Umsetzung vorzugsweise unpolare organische Lösungsmittel, wie Benzol,
Tetrahydrofuran, Äther usw. verwendet.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines tertiären Amins durchgeführt werden. Als tertiäre Amine eignen
sich beispielsweise Pyridin, aliphatische Amine mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, z.B. Dialkyläthanolamine
(z. B. Dimethyläthanolamin, Diäthyläthanolamin). Trialkylamine (z. B. Trimethylamin,
Triäthylamin), N-Alkylmorpholine (z. B. N-Methylmorpholin,
N-Äthylmorpholin), N-Alkylaniline (z. B.
N-Methylanilin, N-Äthylanilin).
Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur (etwa O bis 30° C) und kann gegebenenfalls unter Kühlung
durchgeführt werden.
Die erforderliche Reaktionszeit variiert hauptsächlich
mit der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen ist eine Reaktionszeit von etwa 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise
von 2 bis 3 Stunden erforderlich.
Das hierbei gebildete tert-Alkylpentachlorphenylcarbonat
wird aus dem Reaktionsgemisch beispielsweise durch Abfiltrieren etwa vorhandener Feststoffe,
Konzentrieren und Umkristallisieren isoliert und fällt in Form von stabilen Kristallen an.
Trotz seiner eigenen hohen Stabilität zeigt das terL-Alkylpentachlorphenylcarbonat eine mäßige
Reaktionsfähigkeit mit einer Aminogruppe in einer
Aminoverbindung und wird daher, wie vorstehend erwähnt, als geeignetes N-tert.-Alkoxycarbonylierungsmittel
verwendet Eine der am meisten bevorzugten Anwendungen der Verbindungen liegt in der
Großherstellung von Aminoverbindungen mit geschütztem Stickstoff bei Peptidsynthesen. Die tert-Alkylpentachlorphenylcarbonate
gemäß der Erfindung haben somit eine direkte eigene technische Verwendung als sehr vorteilhafte N-tert.-Alkoxycarbonylierungsmittel.
Unter Verwendung der tert.-Aikylpentachf orphenylcarbonate
an Stelle der üblichen N-tert.-Alkoxycarbonylierungsmittel
lassen sich Aminoverbindungen mit geschütztem Stickstoff leicht in guter Ausbeute
großtechnisch herstellen. Die Einzelheiten der Verwendung der tert.-Alkylpentachlorphenylcarbonate
in der Synthese von bekannten und wertvollen tert.-Alkoxycarbonylaminen
sind aus den Ausführungsbeispielen ersichtlich. Bei diesen Reaktionen kann die Aminoverbindung verwendet werden, soweit sie ein
primäres oder sekundäres Amin ist. Beispielsweise werden stark unterschiedliche Materialien, wie die
verschiedenen Aminosäuren und ihre Derivate, Peptide und ihre Derivate und die verschiedenen Hydrazine
verwendet.
Zu den vorstehend genannten Aminosäuren gehören u.a. Alanin, Isoleucin, Methionin, Nitroarginin,
Tryptophan, Asparaginsäure sowie die Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze und andere Salze dieser
Aminosäuren. Zu den Derivaten dieser Aminosäuren gehören ihre Säureester, Säureamide u. dgl.
Bei den Aminoverbindungen mit alkoholischer OH-Gruppe, phenolischer OH-Gruppe und/oder
Carboxylresten nimmt der Aminorest bevorzugt an der Reaktion teil und kann durch die tert.-Alkoxycarbonylgruppe
selektiv geschützt werden.
Bei spie! !
a) Herstellung von Pentachlorphenylchlorformiat
a) Herstellung von Pentachlorphenylchlorformiat
Eine Lösung von 266,5 g (1 Mol) Pentachlorphenol in 800 ml Tetrahydrofuran wird auf 5° C gekühlt.
Nach Zusatz von 120 g (1,2 Mol) Phosgen zur Lösung wird eine Lösung von 140 ml (1 Mol) Triäthylamin in
300 ml Tetrahydrofuran allmählich unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, oann 30 Minuten auf 600C erhitzt, um überschüssiges Phosgen zu entfernen
und schließlich zur Entfernung des im Reaktionsgemisch gebildeten Triäthylaminhydrochlorids filtriert.
Die Mutterlauge wird eingeengt und der Rückstand aus Ligroin umkristallisiert, wobei 271,5 g
Pentachlorphenylchlorformiat in Form von farblosen Stäbchen vom Schmelzpunkt 56 bis 58° C erhalten
werden. Ausbeute 82%.
Analyse für C7Cl6O2:
Berechnet ... C 25,41, Cl 64,91;
gefunden .... C 25,50, Cl 64,67.
gefunden .... C 25,50, Cl 64,67.
b) Synthese von tert.-Butylpentachlorphenylcarbonat
«) Zu einer Lösung von 366,5 g (1 Mol) Pentachlorphenylchlorformiat
in 700 ml trockenem Benzol werden 111 g(l,5 Mol) tert-Butylalkohol gegeben, worauf
158 g (2MoI) Pyridin allmählich unter Rühren bei
Raumtempieratur zum Gemisch gegeben werden. Das Gesamtgemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Nach der Reaktion wird die gebildete Fällung abfiltriert und die Mutterlauge
eingeengt. Der Rückstand wird aus Ligroin oder einem Gemisch von Benzol und Äthanol umkristallisiert
" und mit kaltem Äthanol gewaschen, wobei 294 g tert-Butylpentachlorphenylcarbonat in Form
von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 116 bis 11TC erhalten werden. Ausbeute 80%.
Analyse fur CnH9O3Cl5:
Berechnet ... C 36,05, H 2,48, Cl 48,38;
gefunden .... C 36,04, H 2,39, Cl 48,39.
gefunden .... C 36,04, H 2,39, Cl 48,39.
,i) Zunächst wird in der in Beispiel 1 a) beschriebenen
Weise gearbeitet. Nach der Entfernung des überschüssigen Phosgens wird das Reaktionsgemisch
auf Rpurtiiemperatur gekühlt. Zum Gemisch werden
allmählich 11 g (1,5 Mol) tert.-Butylalkohol und 158 g
(2 Mol) Pyridin gegeben. Das Gesamtgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Entfernung
des im Gemisch gebildeten Pyridinhydrochlorids filtriert. Die Mutterlauge wird eingeengt
und die hierbei erhaltene Fällung aus Benzol—Äthanol
umkristallisiert, wobei 213 g tert.-Butylpentachlorphenylcarbonat
in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 116 bis 117°C erhalten wird. Ausbeute 58%.
Synthese von tert.-Amylpentachlorphenylcarbonat
40
Auf die in Beispiel 1 b) α) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 132 g (1,5MoI) tert.-Amylalkohol
an Stelle von 111g tert.-Butylalkohol, werden 316 g tert.-Amylpentachlorphenylcarbonat als
farblose Prismen vom Schmelzpunkt 88 bis 89°C erhalten. Ausbeute 83%.
Analyse für C12HnO3Cl5:
Berechnet ... C 37,88, H 2,91, Cl 46,59;
gefunden .... C 37,82, H 2,91, Cl 46,25.
gefunden .... C 37,82, H 2,91, Cl 46,25.
Beispiel 3
Herstellung von tert.-Alkoxycarbonylaminen
Herstellung von tert.-Alkoxycarbonylaminen
a)> Synthese von tert.-Butylcarbazat
Zu einer Suspension von 367 g (1 Mol) tert.-Butylpentachlorphenylcarbonat
in 200 ml Tetrahydrofuran werden 120 ml (2 Mol) Hydrazinhydrat gegeben. Nach
Sstündigeni Stehen wird das Tetrahydrofuran abdestilliert,
wobei ein klebriger Feststoff erhalten wird. Dieser Feststoff wird mit Äther extrahiert und der
Ätherextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Durch Destillation des Rückstandes wird eine farblose Flüssigkeit erhalten, die bei 70° C/5 mm Hg
siedet. Die Flüssigkeit erstarrt schnell zu seidenartigen
Kristallen (103 g) von tert-Butylcarbazat vom
Schmelzpunkt 39°C. Ausbeute 78%.
Analyse für C5H12O2N2:
Berechnet ... C 45,44, H 9,15, N 21,20;
gefunden .... C 45,51, H 8,93, N 21,21.
gefunden .... C 45,51, H 8,93, N 21,21.
b) Synthese von N-tert.-Butyloxycarbonyl-
L-tryptophan
Zu einer Suspension von 8,17 g (0,04 Mol) L-Tryptophan
in 40 ml Dimethylformamid werden 10 ml einer wäßrigen 4 n-Natriumhydroxidlösung gegeben, wobei
sich das L-Tryptophan im Lösungsmittel löst. Zur Lösung werden 17,6 g (0,048 Mol) tert.-Butylpentachlorphenylcarbonat,
20 ml Chloroform und 5,6 ml (0,04 Mol) Triäthylamin unter Rühren gegeben, worauf
das Gemisch noch 24 Stunden gerührt wird.
Nach Zusatz von 50 ml Chloroform wird das Gemisch dreimal mit je 80 ml Wasser extrahiert. Die
vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen, mit 80 ml 1 η-Salzsäure angesäuert
und zweimal mit je 80 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei eine Fällung erhalten wird, die
aus Äthylacetat-Ligroin umkristallisiert wird. Hierbei werden 8,80 g N-Butyloxycarbonyl-L-tryptophan vom
Schmelzpunkt 140 bis 14FC erhalten. Ausbeute 72%.
Spezifische Drehung: [«]? = -19,6° (C = 2.0; in
Eisessig).
Analyse für C16H20O4N2:
Berechnet ... C 63,16, H 6,63, N 9.21;
gefunden .... C 63,19, H 6,84, N 9,14.
gefunden .... C 63,19, H 6,84, N 9,14.
Die Ausbeute, der Schmelzpunkt und die spezifische Drehung von Verbindungen, die in der vorstehend
beschriebenen Weise hergestellt wurden, sind in der Tabelle angegeben.
c) Synthese von Dicyclohexylammonium-N-tert.-amyloxycarbonyl-L-phenylalanat
Zu einer Suspension von 16,52 g {0,1 Mol) L-Phenylalanin in 100 ml Dimethylformamid werden 25 ml
einer wäßrigen 4 n-Natriumhydroxidlösung unter Kühlung mit Eis gegeben, wobei sich das L-Phenylalanin
im Lösungsmittel löst. Nach Zugabe von 57,0 g (0,15 Mol) tert.-Amylpentachlorphenylcarbonat,
50 ml Chloroform und 14 ml Triäthylamin zur Lösung wird das Gesamtgemisch 24 Stunden gerührt. Nach
der Reaktion werden 200 ml Chloroform zum Reaktionsgemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wird
dreimal mit je 150 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden dreimal mit je 150 ml
Äthylacetat gewaschen und nach Zugabe von 200 ml 1 η-Salzsäure dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt, wobei 26,22 g N-tert.-Amyloxycarbonyl-L-pheny!alanin
in Form eines Öls erhalten werden. Ausbeute 93%.
Das so erhaltene öl wird in 50 ml Äther gelöst und die Lösung allmählich mit 50 ml Äther versetzt,
der 18,1 g (0,1 Mol) Dicyclohexylamin enthält. Das Gemisch wird stehengelassen, wobei sich eine Fällung
abscheidet, die abfiltriert und aus Methanol—Äthylacetat
umkristallisiert wird, wobei 39,15 g Dicyclohexylammonium - N - tert. - amyloxycarbony! - L - phenylalanat
vom Schmelzpunkt 204 bis 205 C (Zers.) erhalten werden.
Spezifische Drehung: [«]" = + 35.2C (C = 0.5: in
Äthanol).
Analyse Tür C27H44O4N2:
Analyse Tür C27H44O4N2:
Berechnet ... C 70,40, H 9,36. N 6,08;
gefunden .... C 70,38, H 9,49, N 6.21.
Auf die vorstehend unter (b) oder (c) beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung anderer Aminosäuren,
die in der Tabelle angegeben sind, werden die entsprechenden N-Alkoxycarbony!aminosäuren
erhalten.
Aminosäuren | Ausbeute·) | 61 | von | 67 | Schmelzpunkt |
(%) | 64 | 89 | CC) | ||
tert.-Butyloxycarbonylderivate | von | 71 | 90 | ||
Alanin | 87 | 76 | 73—74 | ||
Isoleucin | 63 | rodukt | 50—58 ' | ||
Leucin | 85 | 70—73 | |||
Methionin | 71 | ölige Substanz | |||
Nitroarginin | 73 | 102—104 | |||
Phenylalanin**) | 60 | 209—212 | |||
Prolin | 135—137 | ||||
Tryptophan | 140,5-141 | ||||
/^-Benzylasparaginsäure | 101 | ||||
tert.-Amyloxycarbonylderivate | |||||
Glycin | 80—82 | ||||
Methionin | ölige Substanz | ||||
Phenylalanin**) | 204—206,5 | ||||
Tryptophan | 132-133 | ||||
*) Ausbeute an umkristallisiertem P | |||||
**l Dicyclohexylammoniumsalz. |
Spezifische Drehung [«]"
-24,5 (C = 1,0; in Essigsäure)
2,8 (C = 2; in Essigsäure)
-24,2(C = 2; in Essigsäure)
-24,2(C = 2; in Essigsäure)
-5,8(C = 2; in Dimethylformamid)
29,2 (C = 1; in Methanol)
-59,1 (C = 2; in Essigsäure)
29,2 (C = 1; in Methanol)
-59,1 (C = 2; in Essigsäure)
- 19,6 (C = 2; in Essigsäure) '
- 19.7 (C = 2: in Dimethylformamid)
35.2(C = 0,5: in Äthanol)
7.2(C = 1: in Äthanol)
7.2(C = 1: in Äthanol)
Claims (1)
1. tert. - Alkylpentachlorphenylcarbonate der
Formel
Cl Cl
R — C— O — CO- O—\~y— Cl
/\ (HD
Cl Cl
Cl Cl
10
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2528967 | 1967-04-20 | ||
JP2528967 | 1967-04-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1768246A1 DE1768246A1 (de) | 1975-07-31 |
DE1768246B2 true DE1768246B2 (de) | 1976-09-02 |
DE1768246C3 DE1768246C3 (de) | 1977-04-14 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US3598856A (en) | 1971-08-10 |
NL6805568A (de) | 1968-10-21 |
NL150771B (nl) | 1976-09-15 |
FR1591559A (de) | 1970-05-04 |
NL150771C (de) | |
DE1768246A1 (de) | 1975-07-31 |
CH497368A (de) | 1970-10-15 |
GB1204797A (en) | 1970-09-09 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |