DE1695607A1 - Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Theophyllinderivaten

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DE1695607A1
DE1695607A1 DE19671695607 DE1695607A DE1695607A1 DE 1695607 A1 DE1695607 A1 DE 1695607A1 DE 19671695607 DE19671695607 DE 19671695607 DE 1695607 A DE1695607 A DE 1695607A DE 1695607 A1 DE1695607 A1 DE 1695607A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dimethylaminobenzyl
derivative
alone
suspension
theophylline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671695607
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English (en)
Inventor
Prof Quevauviller Andre Adrien
Maurice Joullie
Lucien Lakah
Gabriel Maillard
Pierre Muller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rech S Pharma Et Scient S A
Original Assignee
Rech S Pharma Et Scient S A
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Filing date
Publication date
Application filed by Rech S Pharma Et Scient S A filed Critical Rech S Pharma Et Scient S A
Publication of DE1695607A1 publication Critical patent/DE1695607A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • @@rldre @oserh itdrien ouevauviller und
    1,-cherches i'harmaceu-tiques et Scien-
    -tificiues S.k.
    derfahren zur fierstellunrvon lheor_thyllinderivaten
    -iie Lrfiiidung uezielit sich auf ein Verfahren zur Herstellung von
    @riuui.:i,;lliridc:rivaten, insbesondere auf ein Verfahren zur fierstel-
    LLal., ;riti(-(i@-@irrletrlylarrünobenzyl)-1,3-dimeth,yrlxanthin sowie von
    :-(,.-uitn@.#tei,@rJ.aminobenz,l)-1 , 3-dimethylxanthiri in reiner Form.
    zur iiers-tellung von 7-(p-Dimethylaminobenzyl)--1, 3-
    u imurl,@ lxanttün ist aus der deutschen i'atentschrift ... (Patent-
    1i @y 9'(u .LJd/i@p) derselben lmmelderin bekannt. Wie
    ,}f, uz t werden konnte, führt die dort -beschriebene tier-
    @: tfsllurit;r@rrt@: @nuctc: .#_ir@exnicht ausschließlich zu dem genannten '1-(p-
    sondern vielmehr zu
    @.i@r@:1Il rit:rftl.fJC:tl r.lul' (- und @i-.LSomeretl, Was mit Hilfe der Dürinschicht-
    c:t@@c.fr::: ,@@@;r:trittiE: rJUiwuseri wu£deri Kannte. .Das 7-Derivat (1) schmilzt
    J @irid ri>rs a-DGriva t ('L1) schmilzt bei 260-201 o e; , Die
    nachfolgend dargestellten Strukturformeln konnten mit riilfe der Itt-Spektroskopie und durch Untersuchung der kernmagnetischen nesonanz bestätigt werden. Das p-Dimethylaminobenzylchlorid verhält sich infolge seiner starken Heaktivität gegenüber einem Alkalisalz des '1'heophyllins in anomaler Weise und kann auf folgenden beiden hegen reagieren: Der Gehalt an 8-Derivat (TI) kann in weiten Grenzen - zwischen V, und 46p, je nach den Verfahrensbedingungen - schwanken. Die LÜslichkeit beider Derivate ist praktisch gleich. Auch in ihrem phar makodynamichen -Verhalten stimmen beide Derivate weitgehend, d.h.
    bis auf eine Busnahme, überein. So verhält sich das S-Derivat hin-
    siclitlich seiner Uirkung auf das Zentralnervensystem, das sympa-
    -tliiscii-e i;ervensYszem, das kardiovaskuläre System, das Atemsystem,
    die i-Iusi,:ulatur und die Sekretion praktisch genauso wie das in der
    ta'telicsctirift (Patentanmeldung h 39 9'(ü 1Vd/12p) beschrie-
    t)eitc .trodui-,G, welches aus dem '7-Derivat und kleinen Plengen des
    heri_va-cE;s besteht. Darüber hinaus besitzt das b-Derivat aber eine
    a.ust,e;?r:1.g te ";irkung gegen die, sogenannte iteiseiirankheit (Naupathia)
    die das @(-.uerivat nicht zeigt.
    _;s is-c ;zwar -berannt, 8-Chlor- und 6-Bromtheophyllinate von Verbin-
    dLitiL;eii mit Antihistaminwirkung zur Vermeidung der sogenannten tteise
    (Luftkrankheit, ,Seekrankheit) zu verwenden. Diese Ver-
    ..indungen haben eine starke iirnung auf das z'ientralnerveiisjstem, die
    dar dopeessiveti Wirkung der Antihistaminverbindungen entgegenge-
    be-c-i; ist. @iis jetzt ist es jedoch nicht beLannt geworden, daß in
    Suas ti-tuiertes iheol)hyllin per se gegen Naupathia wirk-
    @ala ist.
    ,je iiaca der gewünschten pharmakologischen ,virkung konnen also das
    '1-(-j--Diine thy lamitiobenz.y-l)--1 , 3-dimetti,Vlxanthin allein, das 7- und
    in I,iisciiung untereinander oder das J-(p-Dimethilaminoben-
    .@Z )-: , @-dim@ahylxanthin allein verwendet werden.
    a-.an natiii das '(-i)erivat allein in Form des Chlorhydrates gewinnen,
    inati iti Chloroform anbei ixet und 1 Hol p-Dimethylamin be -
    va n, M o
    lt;a.(_ul-1l@-.:hlorhydrat mit : IYi01 Theopli@lll.tl in Gegenwart (einer
    ;;erti@c . -aase, insbesondere iiriäthylamin, kondensiert; die Um-
    aa wird ird sauren Hilieu durchgefühlt.
    .jas i@lcictie Uesultat läßt sich erzielen, durch !,inwirriung von Chlor
    ;iausurs toffgas aui eine üuspension von p-Dimeth;trlaminobenzylalkohol
    unü -eii.eo,iti,illiti in molekularen Verhältnissen -bei 600t;. Dei dieser
    umse üzLiii3 bildet sich intermediär das 1--i)imethy-laminobenzjlchlorid.
    -im d=3:3 #j-Jerivat allein zu erhalten, iiLiLtn man wie in der Patent-
    (raLe:n-Latitneldung tt @9 9(v IVd/-12 p) angegeben
    aaä ua_:-Deriva t aus dent (setiiiücli iso.i_ieren. .Die jiltrennung-
    ist aber sehr
    -:eil dieuslic; tL:.ei @c:n beide,liuus ür- seü-°
    nahe beieinander liegen.
    i-:ine einfachere iierstellungmöglicakeit fär das j-Derivat allüi.1 be-
    stehe in der linviirkunb von xonzentrier-cer "cti@vefelsäure auf ein ui-
    molekulares Gemisch von p-1)ime-ehylaminobenzjlalliohol und
    einstelle von 3chvrefelsäure kann man auch in Gegenwart von lL,Tlol a@iaei-
    ten; das xvlol dient zur Entfernung des tyassers.
    Die .folgenden Beispiele dienert der weiteren -irlUu-;erung der @@:rfindu ti@;.
    Beispiel 'I
    (a) '(-(2-Dimettijlaminobenzjl)- : , 3-dimethilvatitliin
    1n einen Lolben, der mit einem -;£r-crcm ausüesl)Lil e und mit einer
    usgerüs@tet ist,
    itührer, einem 2herraometer sowie eine? TroPftricht#e
    gibt man folgende Substanzen:
    4u0 g(1,94 Idol) p-Dimethylaminobetiz@Tlchlorid-Uhlorhjdrat und
    295 1 trociines Uhlorofoib.
    In die klare Lösung gibt man auf einmal 350 g (1994 kol) wasserl:reies
    2heophyllin. Die schwachgrüne cjusrension wird auf --ioo0 abgetLlihlt. .--ei
    d ieser Temperatur setzt man in 2, bis 3u kinuten 2'(2 ml ( : y5, L'; e)
    äthylamin (1,94 Idol), welches über kaliumcarbonat destilliert und nii-u
    3U0 ml Chloroform verdünnt worden ist, zu.
    Nach der Zugabe der Nase entfernt man das Kühlbad und setzt das @;aaren
    bei Raumtemperatur ö Stunden fort. i@anach wird das Gemisch über i@achL
    abgestellt. Die Chloroformsuspension wird dann iri 2,5 l nal tes ":@ss@:@gegossen. Die ühloroforinschicht wird dreimal milk; der i@icides erbenge
    jiasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden vereinigt und filtrie2-L
    Bei der l'iltration trennt man eine kleine hietige eines utiluslioaieri ä@=a--
    teriales (Base des gesuchten 2rodukGes) ab.
    Das i@äßrige Filtrat wird darin auf u° abgekühlt, worauf: matt ttri4:3z, @i.ctz-
    ren 1/ Irinmoniarz bis zu einem pii--4er-t von 12ui'ü@;t. Die in
    Gummis ausfallende i:ase verfestigt sich schnell. Jic wil2ij
    und unter @,asser te@jaschelt, bis die llk@w@:sr:rriioit vors
    1 ) franzUsisete a bi-one
    stellt werden kann. Das r'rodukt wird dann vielmal mit je 100 ml Jitha-
    nol gewaschen und aus .Benzol umkris-ballisiert.
    :iCCirilelzy;uni-f; %i5 SOG (Büchi iipy;arat )
    berechnet für: C,: 61,3i gefunden: 6"1 , 66-61 , 50=6i , 58
    ii,o 6911 6,18-6,05 = 6,1-1
    22, 55 22,42
    icf = J , @.5
    :ias mit ililfe dieser iiethode gewonnene Produkt ist chromatographisch
    rein. .üie bännschichtchromatographie wurde -über einer Silikagelschicht.,
    Silihagel G nach Stahl, in hOH-Lösung mit 19,5 g pro Liter (Lesungs-
    mittel: ;horoform + 3% kthanol; Konzentration; 100 gamma) vorgenommen.
    pur @@nt -r@iciaung verwendet man eine Lösung jk, die 1 g Jod und -1 Kalium-
    joUid lii IUu ml l"i_thanol enthält und eine Lösung i3, die 25j Chlorwasser-
    o @u.l:fs,u.ie iri y6"igem A11:ohol enthält, im Vo@yu:uenverhältnis 1:1.
    ( b ) `;ialorh@ drae
    2>@u t; dc-.v Lase werden in 3,5 1 Ik.asser bei 50U susoendiert und mit
    z5@) ml Chlorwasserstoffsäure (1/2) versetzt. l.,ian erhält eine farblose
    Iru:;urir:;, die im Vakuum (15 mm) mit nilfe eines ltotationsverdampfers
    (6;assey@bad von 300) eingeengt wird, und zwar 'bis 4/5 des Anfaagsvolu-
    weas entaernü sind. I,iian -trennt das ausgefallene Produkt ab, wobei man
    eine aje.rLihrung mit Jlisen vermeidet.
    l,iari trockne c in einer Argon-Atmosphäre unter Ausschluß von Licht. Die
    auf diese ireise gewonnene erste Ausbeute beträgt 80@. Die Mutterlaugen
    r_unrt@ri (,ini,-eeng-t: werden, so daß man eine zweite Ausbeute an weniger
    rf::_rmrri t;hlo.rh;@d:cu,t Exh.alt.
    f,tsoC; (r_ufler-lsloc:c)
    II n..i 1,/ i1 U
    . v. @i , e_ih u, tiCl
    -et und en: 49976
    il,U F),z( @, j2
    1 4iö = 18915 189-16
    Olga = 9,-19 9920
    (c) saures Sulfat. -
    ' Zu einer Suspension von 2,5 g der Base in 30 ml Wasser gibt man
    0,0159 ml 1,01 n Schwefelsäure. Die klare-und farblose Lösung wird
    wie vorstehend angegeben, im Vakuum zur iOrockne eindampft. Die Ai
    beute beträgt 100g; der Schmelzpunkt liegt bei 232°C (Köfler-1ippa-
    - ratur).
    .Analyse:
    O1 6H1902.5' 304H2
    berechnet für (:;b = 46,71 gefunden: 46,67
    Il;0 5e-14 . 5938
    Njö 17902 17, 15-
    __ S@b 7979 - 79g7
    (d) Camphosulfonat
    2,5 g der Base werden in 5G ml Wasser gelöst; zu der Lösung gibt
    man 1,85 g dl-Camphos-ulfonsäure: 0,37 g derBase bleiben ungelöst
    zurück. Nach dem Filtrieren wird die Lösung zur Trockne eingedamp-t
    die überschüssige Säure wird durch 5maliges aufeinanderf olgendes
    Naschen in Aceton entfernt.
    f.: 187oC(Kofler-Block)
    Analyse:
    C16H35061J53
    berechnet für: 0> 57,23 - gefunden: 57,19
    H 7« 6,465 6972
    iv@ 12983 - 12,77
    SV- 5983 5,81
    (e).Brommethylat
    2 g der Base werden in 200 ml wasserfreiem Aceton gelöst; zu die
    ser .Lösung gibt man 10 ml einer Lösung aus 9> g kethylbromid in
    600 ml Aceton. Die Hischung wird in eitlem Bohr eingeschmolzen unc
    auf einem Wasserbad bei 1009C15 Stunden erhitzt. Das gebildete 2 -
    dulzt vjird abg=etrennt, mit xther gewaschen, in Hasser aufgenommen,
    mit lüz-tivlcohle behandelt und filtriert. Die farblose Lösung wird
    im liakuum auf einem Iöasserbad bei 500C zur Trockne eingedampft.
    2.: Liöer 2-00C.
    :@tzal@ se : "
    L
    berecanet für: Cp = 47989 gefunden: 47,78
    1i;0 5963 5953
    ii;. 16945 16950
    asr; 1 a 974 i 8 , 6 9
    J odmethylat
    l.@an arbeitet wie unter (e) angegeben; das j odmett i lat schmilzt bei
    9=;--i 950C (1üfler-Apparatur)
    "inal,7s e
    c_i,lU2zo2l@ Z
    üez°echtiet für: C;u _ 4-4,84 gefunden: 44959
    n;@ 4,88 4999
    Ig;j 15,3ö 15,57
    2-7';37 27p83
    iietb;i:Lcamuhosulfonat .
    i,an aebeif:et wie unter (e) angegeben; der ,Schmelzpunkt der Verbin-
    duti.`; liegt bei 29-70C (hdfler-Block)
    'J. j.L1. JI -7 L S
    L 1 @ l
    ot-@;:ctiti@-@ tur: Gi, = 57,94 gefunden: 57995
    ,F,@a 6,66 6271
    1J 7" -12951 12948
    5975 5961
    ti) @rC?Iflbellz;%,Lat
    der -base werden in 200 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Man wer-`
    Ga-uz G mit 1,5 g tsetizjlbromid, welches im Vakuum destilliert worden
    .-:i-c, und ert!itzt die IYliscriutig 15 l.:itiuten zum hückfluß. Der tIieder-
    ;;cr:lz@,#° wird abgetrennt, mit :ithe2 <<e@=:ascheti, in v:asser auf etlom-
    .: behandelt. Die Msung yiird nach dem Piltrie
    ren auf einem 1iasserbad bei @uoU bis zur rociane tl_n;ed^m@@:@_t.
    anal; @ s e : '
    L2j1126U2N5hr, ti2U (.L'.. 'i@39CL .t@ü'ler-.ülOCk)
    berechne-c für: C;g _ 5)%t,99 gefunden: >4;-,
    o 5 , 6 2 ) , c,-r-
    13 , 94
    Jr 'i 5 , 91 ;59 :<7-
    tseis;@iel 2 .
    plan brehnt das 8-Derivat von dem 7-Derivat, indem m@ui ofeii
    sc-rim.ilzi,; das 7-Derivat ist in warmem Jeiizol löslicher als d-.s
    8-Derivat. Jas Gemisch löst sich zu 2 i,;e-viictitacirozeric in
    durch fraktionierte Kristallisation aus diesem
    s n,
    man die beiden Verbindungenichroma-Lographisch reiner Form er:-@<@lte@@.
    Die LUslicl:ük-eit des b-Derivates beträgt 0,92-,u und die des
    va-Ues 1 ,0@ in siedendem Benzol. .
    .Beispiel 5
    (a) d-(p-Dimethylaminobenzyl)-1,@-dim(#thylxanthin
    In einen Kolben, der mit Rührer, Thermometer und Tropftriclitea L1s`:e-
    rüstet ist, gibt man 7,5 g p-Dimethylaminobenz71yall@ohol, c1-er iLi
    1Ui) ml ivleth-;rlenchlorid (U,05 Mol) gelöst ist, und 9 waüsuri.f=E' L UF
    lheophyllin (0,05 14iol) e-z. Zu dieser Suspension, die auf -:)oU i1;@e-
    kühlt und gerührt wird, gibt man tropfenweise . j ml i@onz@:utie @,e
    Schwefelsäure. Nach der Zugabe fährt man noch 2 @@tui.ide@i bei ;"itiiii"en
    peratur mit dem Rühren fort. -las Gemisch wird dann eine Stunde ii,-i
    Misschrank abgestellt.
    Danach wird die untere 2hase abde"#:atitiert und auf zerkloilreL't,es
    Eis gegossen. Die LUsung wird mit konzentrierter @@atr onlau@@;@.T al@ta-
    lisch gemacht und die gesuchte Verbindung wird mit "tilor:uioi-i;l t-:x-
    trahiert. Die OhloroformlUsung wird über %iagnesiumsulfü-u e
    net; nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Lund,
    der sich leicht beim Verreiben mit Atlier verfesLigt. -
    i;ach einer heini;ur@". durch Auflüsen in 1/3 IICl und Ausfällen durch
    i@> "a, (J.,1 v/v mit nachfolgendem UmE-ris-tallisieren aus Benzol erhält .
    r
    m=2il ein _t'rodtüLt, welches bei der .Dünnschichtahromatographie (dieselbe
    2ecl:inik wie fizr das 7-Derivat) nur einen Yleck ergibt.
    2.:,26,i-"1620C (BUahi-Apparatur) -
    tii-.yse (;.16I.i y091115
    berechu,#t für: C;,7 .6-19 5> gefunden 6 i , 28
    il;" 6911 6734
    Ie/ 22935 22,10
    Chl o rh-f d ra t _
    der Jase wird in 25 ml. Wasser supendiert. Zu der Suspension gibt
    man nach und nach-eine Lösung von HCl 1/3 (v/v) bis zur Losung. Die
    Lusung rJird im Vakuum auf einem hasserbad bei 309.C zur Trockne einge-
    damyof-4. -Oie .i:usbeute ist quantitativ; F. : 258-23990 (Kbfler).
    .Ana ljs e : C .161-_i y 0 L Ja 5 , Hü l , 2H20
    berechnet für: C49, 81 gefunden A-9, 87
    lI;il 6e27 6919
    '(8,15 18,11
    C1;@ g716 9,14
    Hf = 0,15.
    1j@1.ü@J:Lf.'l 4
    d- (@b-rime -'chjlamiriob enzyl) - 1 , 3-mdLme t hylxanthin
    In einen 1 l Kolben, der mit einem wirksamen Rührer, einem Einlei-
    tungsroiir für Inertgas (Argon) und einem Abscheider für ein Hetero -
    üzoa-trop, auf den ein Kühler aufgesetzt ist, ausgerüstet ist, gibt
    m@t@@ 36 g (U,2 ieo1) wasserfreies lheophylline 30, 2 g (0t2 Mol) p-
    _U:iirtetn,ii.äminobenzylall;ohol und 250 cm3 trocknes Xylol. Man erhitzt
    diH Micahung- unter Rühren zum-ltückfluB,- bis die theoretische Wasser-
    das sind 5,6 cm3, aufgefangen worden sind. Bis zur Beendigung
    der Operation sind 37 Stunden und 30 Minuten. erforderlich.
    Die l,lolsussension wird kalt filtriert; der gewonnene Niederschlag
    wird mi l; Äther gewaschen. 1Viaa erhält so 40 g des
    das sind
    Y,@c, der. theoratioch müglichen Menge.
    Bei der Elementaranalyse des gewonnenen rroduk-'L:es wurden b-!929;. -
    C, 5,98'/-.7 H und 22.55 i: , Ii festgestellt; die entsprechenden berechne-
    ten berte wären 61 , 33;Q, 6, 11 , H und 22, 35;i I.
    Sowohl das 8-Derivat als auch das 7-Derivat können in lirzneimi-b-teln
    sowohl als solche als auch in Form ihrer falze oder in Form von
    quaternären Ammoniumverbindungen vorliegen. Sie können zusammen mit
    geeigneten Mitteln verwendet werden, die eine orale oder endorel"-
    tale Verabreichung ermöglichen. Ggfs. können die Verbindungen auch
    in Kombination mit weiteren aktiven Substanzen vex%vende-t werden!.
    Das 7-Derivat und Gemische aus 7-Derivat und 8-Derivat-können ganz
    allgemein in Arneimitteln verwendet werden, die dieselben @iriwendun@
    gebiete haben, wie das Theophyllin selbst, wie dies auch in der
    1?atentschrift (fatentanmeldung It 39 970 IVd/12p) beschri(
    ben ist. Das 8-Derivat allein weist - wie -bereits gesagt - eine
    starke birkung gegen die sogenannten Reisekrank@hgeten auf und is,
    in dieser Hinsieht den bisher bekannten rräparaten überlegen.
    Zum Beweis dieser außergewöhnlichen Eigenschaft des r@enen 8-1)eriv@ -
    tes wurde die ein Erbrechen verhindernde Wirkung des 7-Derivates
    mit der des 8-Derivates (allein und zusammen mit anderen Antihista.
    minverbindungen)bei Hunden untersucht. Folgende It-lethode wurde ange-
    wandt: eine subkutane Injektion von Apomorphin in einer Dosis von
    0,1 mg/kg ruft bei Hunden nach 15 Minuten Erbrechen hervor, das
    sich mehr oder weniger oft wiederholt und etwa 30 P%inuten noch der
    Injektion aufhört.
    Vorher verabreichte Gegenmittel können das Erbrechen-unterdrUcken
    oder die Häufigkeit des -Erbrechens verringern.
    folgende Versuche wurden durchgeführt: 11 Hunden aus verschiedener
    Aufzuchten und von verschiedenem Gewicht wurden die zu untersuchen
    den Substanzen in Kapseln oral 60 Minuten vor einer S-Landard-ivätir-
    pille verabreicht. 30 Min. nach der Absorption der ilfährpille wurdf
    Apomorphin subkutan injiziert.
    Bei jedem Versuch wurde die Häufigkeit des ürbrechens und der all(
    meine Zustand der !eiere festgestellt.
    -acll I:Toae#: >-Ü- -LO;iGe2 tcuhe sonnten die Tiere fair Kreuzversuche
    vE:.@:.c,n@i;: t Oerden. -Auf diese :reise wurden mit den l-1 rundezl
    v @ @ w uu Lle c: u@_ ch@ @eW ;Lhiwt .
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Claims (1)

  1. a t e n t a n s p r ü c h e -I . Verfahren zur Herstellung von 7-(p-Dimethylaminobenzyl)- 1 , 3=dimeth yl- xanthin und 8-(p-Dimethylaminobenzyl)-',3-dimetlylxanthin in reiner :Form,. dadurch gekennzeichnet, daß man 1 T<<iol p-Dimetliylaminobeiizyl- chlorid-Chlorhydrat und -1 hlol Theophyllin in Gegenwart einer Base, die als -Säureakzeptor wirken kann, vorzugstveise in Gegenwart von Trio äthylamin,, kondensiert und, anschließend das 7-Isomer von dem ö-Isömer unter Ausnutzung ihrer unterschiedlichen Läslichiseiten in siedendem Denzol durch fraktionierte Kristallisation trennt.. 2. Verfahren zur direkten Herstellung von 7-(p-Dimethylaminobenzyl)--i ,@- d-imethylxanthin allein in reiner@Form, dadurch gekennzeichnet,. daß man i Kol p-Dimethylaminobenzylchlorid-Ghlorhydrat mit i MQl Theo- phyllin iti hnwesetzheit einer Base, insbesondere a'_riäthylamin,, deren Menge ebenfalls nur 1 TJiol beträgt, d. h. also in saurem Milieu kon- densiert und dabei Chloroform als Ileäktionsmedlum verwendet. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung von einer Suspension von p-Dimetliylaminobenzylal.kohol und Theophyllin ausgeht und das p-Dimethylaminobenzylchlorid intermediär durch Einwirkung von Chlorwasserstoffgas-auf die Suspension entste-. hen läßt.. 4. Verfahren zur direkten Herstellung von i3-(p-Dimethylaminobenz;-1)- , 5- dimethylxanthin allein in reiner Form, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein äquimolekulares Gemisch von p-Dimethylaminobenzylalkoliol und, Theophyll:in ein wasserabspaltendes Mittel wie konzentrierte Schwefelsäure: einwirken läßt. 5. 'herfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als was- serabspaltendes Mittel Xylol verwendet.
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