DE1695324B2 - Verfahren zur herstellung von pyridoxal-5-phosphat - Google Patents
Verfahren zur herstellung von pyridoxal-5-phosphatInfo
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Description
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren er-
35 haltene Pyridoxal-5-phosphat kann nach üblichen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Verfahren gereinigt werden. Die Identität des nach
von Pyridoxal-5-phosphat. dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Pyrid-
Pyridoxal-5-phosphat (= 2-Methyl-3-hydroxy- oxal-5-phosphats wurde beispielsweise durch Erinitt-
4-formyl-5-pyridylmethylphosphorsäure) ist die bio- lung physikalischer und chemischer Konstanten, durch
chemisch aktive Form des Vitamins B6 und wird in 4° Auswertung der Ultraviolett- und Infrarotabsorptions-
großem Umfange als Arzneimittel und als Zusatz zu spektren und durch Färbeversuche mit Phenylhydrazin
Nahrungs- und Futtermitteln verwendet. Es spielt bestätigt. Eine weitere Bestätigung lieferte die Beob-
auch eine wichtige Rolle als Coenzym bei den ver- achtung, daß das erfindungsgeraäß erhältliche Produkt
schiedenen, im Körper ablaufenden biologischen die erwartete Coenzymaktivität auf Apotryptophanase,
Enzymreaktionen. 45 hergestellt aus Zellen von Escherichia coli, aufwies.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Her- Besonders vorteilhafte Ergebnisse werden nach
stellung von Pyridoxal-5-phosphat bekannt, z. B. dem erfindungsgemäßen Verfahren dann erzielt, wenn
durch Phosphorylierung von Pyridoxal, durch Oxy- die Oxydation in Gegenwart eines aliphatischen, aro-
dation von Pyridoxin-5-phosphat oder Pyridoxamin- matischen oder heterocyclischen Amins, eines Ainino-
5-phosphat oder durch oxydative Desaminiening oder 5° alkohols oder einer Aminosäure (wie Anilin, Sulfanil-
Transaminierung von Pyridoxamin-5-phosphat. Diese säure, Aminobenzoesäure, Äthanolamin, Propanol-
bekannten Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß amin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Glutamin-
die damit erzielbare Ausbeute an Pyridoxal-5-phosphat säure und Glutamin), das in einem Molverhältnis von
zu gering ist, um danach das Pyridoxal-5-phosphat auf etwa 10:1 bis 20:1, bezogen auf die Menge des
großtechnischem Wege herzustellen, zumal auf Grund 55 Pyridoxin-5-phosphats oder Pyridoxamin-5-phosphats,
der bekannten Instabilität von Pyridoxal-5-phosphat eingesetzt wird, durchgeführt wird,
keine scharfen Reaktionsbedingungen angewendet Bei der praktischen Durchführung des erfindungs-
werden können. Es ist auch bereits bekannt, daß gemäßen Verfahrens wird das Ausgangsmaterial in
Pyridoxal-5-phosphat durch enzymatische Oxydation einer Menge von 0,1 bis 10 mg pro ml eingesetzt,
von Pyridoxamin-5-phosphat hergestellt werden kann. 6° wobei das angewendete Katalysatormolverhältnis 0,01
Aber auch dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die bis 0,1 und das Molverhältnis zur Aminoverbindung
damit erzielbare Ausbeute verhältnismäßig gering ist 1:1 oder mehr, vorzugsweise 10:1 bis 20:1, jeweils
und stark schwankt, da bei den angewendeten Reak- bezogen auf die Menge des Ausgangsmaterials,
tionsbedingungen das Endprodukt zum Teil wieder beträgt.
zersetzt wird. 65 Die Oxydation kann durch verschiedene Oxydations-Aufgabe
der Erfindung ist es daher, ein verbessertes mittel bewirkt werden, das eingesetzte Oxydations-Verfahren
zur Herstellung von Pyridoxal-5-phosphat mittel braucht jedoch nicht stark zu sein, da Pyridoxinanzugeben,
das die Nachteile der bisher bekannten 5-phosphat und Pyridoxamin-5-phosphat bereits in
einem chemisch leicht oxydierbaren Zustand vor- 102μg/ml Pyridoxal-5-phosphat. Danach wurde wie
liegen. Ein zu kräftiges Oxydationsmittel ist von im Beispiel 1 gearbeitet, um Pyridoxal-5-phosphat in
Nachteil, da dadurch die Ausbeute an dem gewünsch- Form von Kristallen abzutrennen. Seine Aktivität
ten Endprodukt durch Rückoxydation des End- gegenüber Apotryptophanase wurde gemessen, um
Produktes herabgesetzt wird. Die Oxydation mit Luft 5 die Identität des Endproduktes zu bestätigen,
ergibt meistens die besten Ergebnisse. Die Reaktion R . . . ,
liefert bereits bei Raumtemperatur befriedigende Beispiel 3
Ergebnisse, eine Reaktionstemperatur zwischen 30 und Eine wäßrige, 500 μg/ml Pyridoxamin-5-phosphat
6O0C ist jedoch bevorzugt. und 10μg/ml N-Dimethylalloxadin enthaltende Lö-
Die Oxydationsreaktion läuft in Gegenwart von io sung mit einem pH-Wert von 7,0 wurde 200 Stunden
sichtbarem oder ultraviolettem Licht bei einer Be- unter den gleichen Bedingungen wie im Beispie) 1
leuchtungsstärke von 1000 bis 20000 Lux in befrie- oxydiert. Man erhielt 220 μg/ml Pyridoxal-5-phosphat.
digender Weise ab. Dabei muß ebenfalls eine über- . 14
mäßig starke Beleuchtung vermieden werden, da Beispiel
dadurch das gewünschte Endprodukt zersetzt werden 15 Eine wäßrige, 100 μg/ml Pyridoxamin-5-phosphat
kann. und 1.0 μg/ml 6,7,8-Triraethyllumazin enthaltende
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele Lösung mit einem pH-Wert von 6,5 wurde unter
näher erläutert. Die darin angegebenen Prozentwerte den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 150 Stun-
beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, den umgesetzt. Man erhielt 104 μg/ml Pyridoxal-
auf das Gewicht. ao 5-phosphat.
Beispiell Beispiel5
Eine wäßrige, 500 μg/ml Pyridoxamin-5-phosphat Eine wäßrige, 500 μg/ml Pyridoxamin-5-phosphat
und 50 μg/ml Riboflavin enthaltende Lösung mit einem und lO^g/ml Lumiflavin enthaltende Lösung mit
pH-Wert von 7,5 wurde bei 3O0C unter einer Be- 25 einem pH-Wert von 7,0 wurde 240 Stunden unter
leuchtungsstärke von 10000 Lux 60 Stunden gerührt. den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 der Oxy-
Es wurde Luft durchgeleitet unter Bildung von dation unterworfen. Man erhielt 118 μg/ml Pyridoxal-
305 μg/ml Pyridoxal-5-phosphat in der Reaktions- 5-phosphat.
lösung, wie nach der Enzymmethode gemessen wurde. B e i s d i e 1 6
11 Reaktionslösung wurde durch 11 eines stark 30
basischen lonenaustauscherharzes vom Cl-Typ hin- Eine wäßrige, 100 μg/ml Pyridoxin-5-phosphat und
durchgeleitet und mit Wasser ausreichend gewaschen, 10 μg/ml Riboflavin enthaltende Lösung mit einem
um das Riboflavin herauszuwaschen. pH-Wert von 7,5 wurde unter Lufteinleitung bei einer
Das Harz, das zur Adsorption des nicht umgesetzten Beleuchtungsstärke von 10000 Lux 16 Stunden gerührt,
Pyridoxamin-5-phosphats und des gebildeten Pyrido- 35 und man erhielt 66 μg/ml Pyridoxal-5-phosphat in der
xal-5-phosphats verwendet wurde, wurde zunächst Reaktionslösung, was durch eine Enzymmethode ge-
mit einer 0,005 η wäßrigen HCl-Lösung gewaschen, messen wurde. 11 Reaktionslösung wurde durch eine
um das Pyridoxamin-5-phosphat zu eluieren, und Harzkolonne, die mit 500 ml eines stark basischen
anschließend wurde mit 0,01 n-Chlorwasserstoffsäure Ionenaustauschharzes vom Cl-Typ gepackt war, ge-
das Pyridoxal-5-phosphat eluiert. Etwa 200 ml wäßrige 40 leitet und ausreichend mit Wasser gewaschen, um das
Lösung, welche das so abgetrennte Pyridoxal-5-phos- Riboflavin auszuwaschen. Die Harzschicht, die das
phat enthielt, wurden mit Natriumhydroxyd neutrali- nicht umgesetzte Pyridoxin-5-phosphat und Pyridoxal-
siert und durch eine mit 250 ml eines stark sauren 5-phosphat adsorbierte, wurde mit einer 0,005 η
Ionenaustauschharzes vom Η-Typ gefüllte Kolonne wäßrigen HCl-Lösung gewaschen, um das Pyridoxin-
geleitet. Das adsorbierte Pyridoxal-5-phosphat wurde 45 5-phosphat auszuwaschen, dann wurde mit 0,01 η
mit Wasser eluiert, der pH-Wert der abgetrennten Salzsäure das Pyridoxal-5-phosphat eluiert. Etwa
Lösung wurde mit Kaliumhydroxyd auf 4,0 eingestellt 100 ml wäßrige, Pyridoxal-5-phosphat enthaltende
und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Lösung wurden mit Natriumhydroxyd neutralisiert
Druck bei 30 bis 4O0C auf ein Volumen von etwa und dann durch eine mit 100 ml eines stark sauren
10 ml eingeengt und unter Zugabe von Äthanol zur 50 Ionenaustauschharzes vom Η-Typ gepackte Kolonne
Ausfällung des Kaliumsalzes von Pyridoxal-5-phos- geleitet. Das adsorbierte Pyridoxal-5-phosphat wurde
phat zur Abkühlung stehengelassen. Das Salz wurde mit Wasser eluiert, und der pH-Wert der eluierten
abfiltriert und umkristallisiert. Man erhielt 213 mg Lösung wurde mit Kaliumhydroxyd auf 4,0 eingestellt.
Kalmmsalz des Pyridoxal-5-phosphats. Die Lösung wurde dann bei 30 bis 400C unter ver-
Die Kristalle des Endprodukts hatten einen Schmelz- 55 minderten! Druck auf ein Volumen von etwa 10 ml
punkt von 209 bis 2130C (Zersetzung); die IR- und eingeengt. Man ließ diese zur Abkühlung unter
UV-Spektren waren die gleichen wie die einer Stan- Zugabe von Äthanol zur Ausfällung von Kristallen
dardprobe. Das Produkt zeigt eine Coenzymaktivität des Kaliumsalzes von Pyridoxal-5-phosphat stehen,
für Apotryptophanase und eine biologische Aktivität Das Salz wurde filtriert und umkristallisiert. Man
für Saccharomyces carlsbergensis. 60 erhielt 53 mg des Kaliunisalzes von Pyridoxal-5-phosphat.
Beispiel 2 Die Kristalle des Endproduktes hatten einen
Schmelzpunkt von 206 bis 2120C (Zersetzung) und
Eine wäßrige, 25Oμg/m) Pyridoxamin-5-phosphat das gleiche IR- und UV-Absorptionsspektrum wie
und 10 [xg/ml Flavin-monouucleotid enthaltende Lö- 65 eine Standardprobe. Das Produkt zeigte eine Coen-
suug mit einem pH-Wert von 7,5 wurde uuter zymaktivität gegenüber Apotryptophanase und eine
einer Beleuchtungsstärke von 10000 Lux 100 Stunden biologische Aktivität gegenüber Saccharomyces carls-
wie im Beispiel 1 mit Luft oxydiert unter Bildung von bergensis.
5 6
Beispiel 7 hydroxyd auf 4,0 eingestellt, die Lösung wurde
filtriert und unter vermindertem Druck unterhalb
Eine wäßrige, 250 jig/ml Pyridoxin-5-phosphat und von 4O0C auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt.
10 μ§/πι1 Flavin-monophosphat enthaltende Lösung Man ließ die Lösung unter Zugabe von Äthanol zur
mit einem pH-Wert von 7,5 wurde 120 Stunden wie 5 Ausfällung von Kristallen des Kaliumsalzes des Pyriim
Beispiel 6 der Oxydation unterworfen, und man doxal-5-phosphats zur Abkühlung stehen. Die ererhielt
68 [Ag/ml Pyridoxal-5-phosphat. Das dabei er- haltenen Kristalle wurden abfiJtriert und urokristallihaltene
Produkt wurde danach wie im Beispiel 1 be- siert. Man erhielt 61 mg Kristalle,
handelt unter Bildung von Pyridoxal-5-phosphat in Die Kristalle des Produktes hatten einen Schmelz-Form von Kristallen. io punkt von 205 bis 2120C (Zersetzung) und die gleichen ~ . -ίο !R- unc· UV-Absorptionsspektren wie eine Standard-Beispiel 8 probe. Das Produkt zeigte eine Coenzymaktivität Eine wäßrige, 500 μg/ml Pyridoxin-5-phosphat und gegenüber Apotryptophanase und eine biologische 10 μg/ml Lumiflavin enthaltende Lösung mit einem Aktivität gegenüber Saccharomyces carlsbergensis.
pH-Wert von 7,0 wurde 240 Stunden unter den 15
handelt unter Bildung von Pyridoxal-5-phosphat in Die Kristalle des Produktes hatten einen Schmelz-Form von Kristallen. io punkt von 205 bis 2120C (Zersetzung) und die gleichen ~ . -ίο !R- unc· UV-Absorptionsspektren wie eine Standard-Beispiel 8 probe. Das Produkt zeigte eine Coenzymaktivität Eine wäßrige, 500 μg/ml Pyridoxin-5-phosphat und gegenüber Apotryptophanase und eine biologische 10 μg/ml Lumiflavin enthaltende Lösung mit einem Aktivität gegenüber Saccharomyces carlsbergensis.
pH-Wert von 7,0 wurde 240 Stunden unter den 15
gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 der Oxydation B e ι s ρ 1 e J 11
unterworfen. Man erhielt 120 (Ag/ml Pyridoxal-5-phos- Eine 0,1-molare Phosphat-Pufferlösung, die 500 μg/
phat. ml Pyridoxamin-5-phosphat, 5 μg/ml Flavin-mono-
B e ϊ s D i e 1 9 nucleotid und 1 mg/ml Anilin enthielt, mit einem
20 pH-Wert von 8,0 wurde 4 Stunden wie im Beispiel 1
Eine wäßrige, 100 μg/ml Pyridoxin-5-phosphat und umgesetzt, und man erhielt 109 μg/ml Pyridoxal-
10 μg/ml 6,7,8-Trimethyllumazin enthaltende Lösung 5-phosphat. Das erhaltene Produkt wurde anschließend
mit einem pH-Wert von 6,5 wurde 120 Stunden wie wie im Beispiel 1 behandelt, wobei praktisch reine
im Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt 98 μΗ/ΐηΙ Pyrido- Kristalle von Pyridoxal-5-phosphat erhalten wurden.
xal-5-phosphat. «5 r>
· · 1 i->
v Beispiel 12
Beispiel 10 .„.,.. .. ίΛη ,,„..·
Eine waßnge Losung, die 500μg/ml Pyridoxin-
Eine 0,1-molare Phosphorsäure-Pufferlösung, die 5-phosphat, 10 μ^ΐηΐ 6,7,8-Trimethyllumazin, 1 mg/ml
500μ§/ΐη1 Pyridoxin-5-phosphat und 7μg/ml Ribo- Anilin und 5 mg/ml 2-Amino-2-hydroxymethyl-
flavin und 1 mg/ml Sulfanilsäure enthielt, mit einem 30 1,3-propandiol enthielt, mit einem pH-Wert von
pH-Wert von 7,5 wurde unter Lufteinleiten bei einer 8,5 wurde 20 Stunden unter den gleichen Bedingungen
Beleuchtungsstärke von 10000 Lux 10 Stunden gerührt. wie im Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt 326 μg/ml
Dabei wurden 80,1 μg/ml Pyridoxal-5-phosphat er- Pyridoxal-5-phosphat. Das erhaltene Produkt wurde
halten. Die Reaktionslösung wurde durch eine Harz- anschließend wie im Beispiel 1 behandelt, wobei
kolonne geleitet, die mit 500 ml eines stark basischen 35 Pyridoxal-5-phosphat-Kristalle erhalten wurden.
Ionenaustauschharzes vom Cl-Typ gepackt war, und . . .
mit ausreichend Wasser das Riboflavin herausge- Bei spie
waschen. Die Harzschicht wurde zuerst mit 0,005 η Eine wäßrige Lösung, die 500 μ$/πύ Pyridoxamin-
Chlorwasserstoffsäure, um das nicht umgesetzte Pyri- 5-phosphat, 10 (xg/ml Lumiflavin, 1 mg/ml Anilin und
doxin-5-phosphat zu eluieren, und dann mit 0,01 η 40 5 mg/ml l-Amino-2-propanol enthielt, mit einem
Salzsäure das Pyridoxal-5-phosphat eluiert. 200 ml pH-Wert von 8,0 wurde 20 Stunden wie im Beispiel 1
der auf diese Weise eluierten Lösung wurden mit oxydiert. Man erhielt 297 μ^ιηΐ Pyridoxal-5-phosphat.
Natriumhydroxyd neutralisiert und durch eine Harz- . . . ..
kolonne geleitet, die mit 100 ml eines stark sauren Beispiel 14
Ionenaustauscherharzes vom Η-Typ gepackt war, 45 Eine Phosphat-Pufferlösung, die 500 μg/ml Pyrido-
dann mit Wasser gewaschen, um Pyridoxal-5-phosphat xin-5-pbospbat, 1 mg/ml Sulfanilsäure und 5 mg/ml-1-
zu eluieren; Sulfanilsäure wurde gleichfalls daraus Glutaminsäure enthielt, mit einem pH-Wert von 7,5
entfernt. Der pH-Wert einer wäßrigen, nur Pyridoxal- wurde 40 Stunden wie im Beispiel 1 umgesetzt. Man
5-phosphat enthaltenden Lösung wurde mit Kalium- erhielt 98 μg/ml Pyridoxal-5-phosphat.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Pyridoxal- Ausbeuten herzustellen, die eine großtechnische Durch-5-phosphat,
dadurch gekennzeichnet, 5 führung dieses Verfahrens erlauben.
daß man Pyridoxin-5-phosphat oder Pyridoxamin- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur
5-phosphat in Form einer wäßrigen Lösung in Herstellung von Pyridoxal-5-phosphat, das dadurch
einer Konzentration von 0,1 bis 10 mg pro ml gekennzeichnet ist, daß man Pyridoxin-5-phosphat
Lösung in Gegenwart eines Katalysators aus der oder Pyridoxamin-5-phosphat in Form einer wäßrigen
Gruppe der Isoalloxadine, Alloxazine, Lumazine, io Lösung in einer Konzentration von 0,1 bis 10 mg pro
Xanthine, Thiazine, Acridine, Porphyrine, Inda- ml Lösung in Gegenwart eines Katalysators aus der
mine, Azo-Verbin düngen, Azine, Anthrachinone, Gruppe der Isoalloxadine (wie Riboflavin, Flavin-
Benzochinone, der aromatischen Aminoverbin- mononucleotid, Flavinadenindinucleotid, Lumiftavin
düngen, Indole, Sulfanilsäure und deren Mischun- und Lumichrom), Alloxadine, Lumazine, Xanthine
gen, der in einem Molverhältnis von 0,01 bis 0,1, »5 (wie Fluorescein und Eosin), Thiazine (wie Thio-
bezogen auf die Menge des Pyridoxin-5-phosphats flavin), Acridine, Porphyrine, Indamine (wie Toluylen-
oder Pyridoxamin-5-phosphats, angewendet wird, blau), Azoverbindungen (wie Methylorange und Azo-
bei einem pH-Wert der wäßrigen Lösung zwischen benzolsulfonsäuren Azine (wie Neutralrot), Anthra-
5,0 und 11,0, bei einer Temperatur von Raum- chinone (wie Nitroanthracbinonsulfonsäure), Benzo-
temperatur bis 6O0C und bei einer Beleuchtungs- ao chinone, Indole (wie Tryptophan), aromatischen
stärke von 1000 bis 20000 Lux photochemisch Aminoverbindungen (wie Anilin und Aminobenzoe-
oxydiert. säure), Sulfanilsäure und deren Mischungen, der in
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- einem Molverhältnis von 0,01 bis 0,1, bezogen auf
zeichnet, daß man die Oxydation in Gegenwart die Menge des Pyridoxin-5-phosphats oder Pirydoxeines
aliphatischen, aromatischen oder hetero- 25 amin-5-phosphats, angewendet wird, bei einem pH-cyclischen
Amins, eines Aminoalkohols oder einer Wert der wäßrigen Lösung zwischen 5,0 und 11,0, bei
Aminosäure, das, der bzw. die in einem Mol- einer Temperatur von Raumtemperatur bis 6O0C
verhältnis von etwa 10:1 bis 20:1, bezogen auf und bei einer Beleuchtungsstärke von 1000 bis
die Menge des Pyridoxin-5-phosphats oder Pyrid- 20000 Lux photochemisch oxydiert. Nach dem eroxamin-5-phosphats,
eingesetzt wird, durchführt. 3° finduDgsgemäßen Verfahren ist es erstmals möglich,
Pyridoxal-5-phosphat auf einfache und wirtschaftliche Weise unter Erzielung hoher Ausbeuten großtechnisch
herzustellen.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4908166 | 1966-07-28 | ||
| JP6033066 | 1966-09-14 | ||
| JP6494666 | 1966-10-04 |
Publications (3)
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|---|---|
| DE1695324A1 DE1695324A1 (de) | 1972-02-24 |
| DE1695324B2 true DE1695324B2 (de) | 1973-09-06 |
| DE1695324C3 DE1695324C3 (de) | 1974-04-25 |
Family
ID=27293513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1695324A Expired DE1695324C3 (de) | 1966-07-28 | 1967-07-27 | Verfahren zur Herstellung von Pyridoxal-5-phosphat |
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| GB (1) | GB1169070A (de) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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1967
- 1967-07-20 GB GB33493/67A patent/GB1169070A/en not_active Expired
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- 1967-07-27 CH CH1063967A patent/CH487186A/fr not_active IP Right Cessation
- 1967-07-27 US US656320A patent/US3526582A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| GB1169070A (en) | 1969-10-29 |
| DE1695324A1 (de) | 1972-02-24 |
| DE1695324C3 (de) | 1974-04-25 |
| US3526582A (en) | 1970-09-01 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |