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Verfahren zur Herstellung von Thiadiazinderivaten 3-Amino-4H-1, 2,
4-benzthiadiazin-1, 1-dioxide sind bekannt.
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Ihre Herstellung ist bislang nur mit unbefriedigenden Ausbeuten nach
folgendem Verfahren möglich : 1) Aus o-Sulfanilsäureamid mit Thioharnstoffen mit
11% Ausbeute neben 67 % der 3-Merkaptoverbindung (L. Raffa et al, Farmaco (Paria)
Ed. Sci. 17, 320-330 (1962), Ref. : C. A. 58, 4570 g (1963)).
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2) Das 7-Nitro-Derivat aus 3-Pyridiniobetain-7-nitro-1, 2, 4-benzthiadiazin-1,
1-dioxid durch alkalische Hydrolyse mit 36% Ausbeute (Grana, Lilla, Raffa, Farmaco
(Paria), Ed. Sci. 17, 974-987 (1902)).
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3) Aus o-Sulfanilsäureamid durch mehrstwndiges Erhitzen mit der doppeltmolaren
Menge Guanidin-carbonat neben gummiartigen Produkten mit variierenden Ausbeuten
zwischen 18 und 53 %.
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(Topliss und Konzelmann, J. org. Chem. 28, 2313-2319 (1963) besonders
1. Vorschrift im exp. Teil S. 2317) 4) Aus o-Sulfanilsäureamid durch Erhitzen mit
Cyanamid mit 14, 5 % Ausbeute (Lit. wie bei 3)).
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5) Aus o-Sulfanilsäureamid durch Erhitzen mit Amminoguanidin mit 3
% Ausbeute.
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Es wurde nun gefunden, daß man die 3-Amino-4H-1, 2, 4-ben- :-thiadiazin-1,1-dioxide
der allgemeinen Formel
worin Ri bis R4 für Wasserstoff-, Alkyl- (C1-4@, Halogen- (Fluor, Chlor, Brdm, Jod),
Nitro-, Sulfonamid- Sulfonester-, Carbonamid-, Carbonester- o@er Alkoxy- (C1-4)
-atome bzw. gruppen steht und je 2 benachbarte Reste Ri bis R4 auch für einen weiteren
ankondensierten aromatischen Ring stehen können, mit vorzüglichen teils nahezu quantitativen
Ausbeuten erhält, wenn man Isoharnstoffe der allgemeinen Formel
worin R einen Halogenalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen
Rest, der auch mi heterocyclischen Resten verbanden sein kann,
bedeutet
und R bis R4 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, gegebenenfalle ohne Zwischenisolierung,
entweder mit Alkali im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 100°C behandelt, oder
den Isoharnstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit eines hochsidedenden organischen
Lösungsmittels, soweit über seinen Schrelzpunkt erhitzt, bis eine exotherme Reaktion
einsetzt.
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Die als Ausgangsverbindungen Verwendung findenden Isoharnstoffe sind
leicht nach einem eigenen Elteren Vorschlag erhältlich (DBP 1 248 637).
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Das Verfahren der Erfindung sei an folgender Umsetzung beispielhaft
erläutert :
Die Endprodukte können auch von den Ausgangsverbindungen fUr II (o-Sulfanilsäureamid
+ Cyanat) in einstufiger Verfahrensweise ohne Isolier von II erhalten werden.
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Halogenalkylreste R sind z. B. Kohlenwasserstoffreate mit bis su 12
2 Kohlenstoffatomen, die vorzugsweise in ß-Stellung Chlor-, Broc-, Fluor- oder Jodatome
tragen.
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Als aromatische Reste R kommen aromatische Kohlenwasserstoffreste
mit bis zu 20 Kohlenstoffatczen im Ringsystem in Betracht. Die aromatischen Reste
R können als Substituenten beispielsweise tragen : Alkyl-, Aryl-, alkylamino-, Acylamino-,
Nitro-, Halogen-, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Carbonyl-, Carboxyl-, Carbonester-,-amid-,
Sulfonyl-, Sulfonester-,-amid-, Acyl-, Cyano-, Rhcdanid-, Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-oder
Acylmerkajto-Gruppen. Ferner können die aromatischen Reste R mit 5-oder 6-gliedrigen
Ringsystemen, die auch Heteroatome wie N, 0 oder S enthalten können, verbunden sein.
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Die ale Ausgangeverblndungen verwendeten Cyansäureester sind bekanat.
Es können für das erfindungsgemäße Verfahren z. B. folgende Cyansäureestei eingesetzt
werden : Phenylcyanat, Mono-un Polyalkylphenylcyanate wie 3-Methyl-, 4-Ieododecyl-,
4-Cyclohexyl-, 2-ter. Butyl-, 3-Trifluormethyl-, 2, 4-Dimethyl-, 3,5-Dimethyl-,
2, 6-Diäthyl-, 4-Allyl-2-methoxyp ; Arylphenylcyanate wie 4-Cyanatodiphenyl ; Dialkylaminophenylcyanate
wie 4-Dimethylamino-, 4-Dimethylamino-3-nethylphenylcyanat ; Acylaminophenylcyanate
wie Acetylaminophenylcyanat ; Nitrophenylcyanate wie 4-Nitro-, 3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl,
3-Nitro-6-methl-phenylcyanat ; Halogenphenylcyanate wie 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-,
2, 4-Dichlor-, 2, 6-Dichlor-, 3-Brom-, 4-Fluor-, 4-Jod-, 2-Chlor-6-methylphenylcyanat;
Cyanatophenylcarbonsäure, - ester, -amide wie 4-CyanatobenzoesOure, 2-Cyanatobenzoesäure-äthylester,
2-Cyanatobenzoesäuremorpholid
und-diäthylaaid ; Cyanatophcnylsulfonsäure, -ester, -amide wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäure;
Alkoxyphenylcyanate wie 2-Methoxy-, 3-Methoxy-, 4-Isopropozyphenylcyanat ; Phenoxyphenylcyanate
wie 4-CyanatodiphenylEther ; Acyloxyphenylcyanate wie 3-Acetoxyphenylcyanat ; Acylphenylcyanate
wie 4-Acetylphenylcyanat ; 4-Methylmerkapto-phenylcyanat und 3-N, N-Dimethylcarbamylphenyl-cyanat
; sowieek-und B-Naphthylcyanat und Chinolincyanate wie 5-Cyanatochinolin, und die
Cyansäureeater beispielsweise folgender Alkohole : B, B, ß-Trichloräthylalkohol,
ß,ß,ß,-Trifluoräthylalkohol, ß, ß, ß-Tribromäthylalkohol, B, B-Dichloräthylalkohol,
H (CF2-CF2) 5 CH2OH.
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Da die Cyansäureester in der Reaktion nur ihre CN-Gruppe in das Endprodukt
übertragen und der Rest R-0 als Phenol abgespalten wird und nicht im Endprodukt
erscheint, wird man zweckmäBigerweise nur die einfachsten und billigsten Vertreter
dieser Stoffklasse in die Reaktion einsetzen (z. B.
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Phenylcyanat, 2, 4-Dimethylphenylcyanat, 4-Methylphenylcyanat).
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Als o-Amino-arylsulfonsäureamide können beispielsweise herangezogen
werden : o-Sulfanilsäureamid, 5-Methyl-2-amino-benzolsulfonamid, 4-Methyl-2-aminobenzolsulfonamid,
4-Methyl-5-chlor-2-amino-benzolsulfonamid, 5-Methyl-4-chlor-2-amino-benzolsulfonamid,
4-Chlor-2-amino-benzolsulfamid, 5-Chlor-2-aminobenzolsulfamid, 4, 5-Dichlor-2-amino-benzolsulfamid,
3, 5-Dichlor-2-aminobezolsulfamid, 5-Nitro-2-amino-benzolsulfamid,
4-Amino-benzol-1,
3-bissulfonsäureamid, 2-Amino-naphthalinsulfons&ureamid- (1), 1-Amino-naphthalinsulfonsäureamid-(2),
5-Methoxy-2-amino-benzolsulfamid, 5-Aethoxy-2-amino-benzolsulfamid.
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Zur Alkalibehandlung werden vorzugsweise Alkali-oder Erdalkalihydroxide
oder-alkoholate wie NaOH, KOH, Ca(OH)2 NaOCH3, KOC2H5 verwendet.
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Die DurchfUhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist den'-bar einfach.
Der Isoharnstoff II, hergestellt nach DBP 1 248 637 bzw. Chem. Ber. 97, 3027, wird
entweder soweit tuber dem Schmelzpunkt erhitzt, bis eine exotherme Reaktion einsetzt
und die dabei (gegebenenfalla in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels
wie z. B. Nitrobenzol, Diphenyl u.a.) entstandene Verbindungsgruppe I nach Abkühlen
in üblicher Weise vom abgespaltenen Phenol befreit oder im Temperaturbereich von
etwa 0 bis etwa 100°C mit wässr. Alkali oder nichtwässriger Alkalilösung (vorzugsweise
Na-und K-Alkoholate bzw. Hydroxide in niederem Alkohol) behandelt uns dans Endprodukt
nach Neutralisation durch Absaugen isoliert. Wird direkt von einem o-SulfanilsSureamid
und Cyanat ausgeY-nd ohne Zwischenisolierung gearbeitet, versetzt man nur die Reaktionsmischung
aus o-Sulfanilsäureamid und Cyanat mit Alcali, erwärmt gegebenenfalls bis zu 80°C
und isoliert I nach Neutralisation in dblicher Weise mit Säure (verdünnter HCl,
H2SO4, CH3COOH) durch Absaugen.
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Beispiel 1 17, 2 g (0, 1 Mol) o-Sulfanilsäureamid werden in 50 ml
Méthanol bei Rauntermperatur vorgelegt, zunächst 11, 9 g (0, 1 Mol) Phenylcyanat,
dann 20 Tropfen 1n wassriges llaOH zugegeben. Exotherme Reaktion, Erwärmung auf
etwa 30°C. Nach vorübergehender Lösung fallen 22 g des Isoharr.-staffs
vom F. 172 bis 173°C aus und werden durch Absaugen isoliert.
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Analyse: C13H13N3O3S (Molgewicht 291) c H N 0 S Eer. : 53, 6 % 4,5
% 14, 4 % 16,5 % 11,0 % 54,3 % 4, 7 % 14,1 % 16,5 % 10,5 % 2 g Produkt werden noch
als nachfällung isoliert. Gesamtausbeute also : 24 g ( = 82,5 % d. Theorie).
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4, 5 g des Isoharnstoffes werden über den Schmelzpunkt erhitzt. Ab
220°C tritt eine ex@therme Reaktion ein, durch die die Temperatur auf 245°C ansteigt.
Die Gesamtmenge kristallisiert kurz darauf durch. Es tritt starker Phenolgeruch
auf. Nach Abkühlen wird mit alkohol verrieben und damit das Phenol entfernt.
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Das
wird durch Absaugen entfernt. F.: 341°C bis 343°C (aus aceton/DMF) Ausbeute : 3
g (= 98, 5 % d. Theorie).
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Gesamtausbeute über beide Stufen also : 81 % d. Theorie.
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Analyse: C7H7N3O2S (Molgewicht 197).
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C H N Q S Ber. : 42, 7 % 3,56 % 21,4 % 16,3 % 16,3 % Gef. : 43,2
% 3,8 % 21,4 % 16,3 % 15, 8 % Bedepiel 2 1 g des Isoharnstoffs (aus Beispiel 1)
der Formel
werden in ca. 10 ml l0% iger NaOH kalt aufgerührt. Bei 20°C ist nach kurzer Zeit
Ldsung eingetreten. Die klare Lösung wird mit verd. HC1 angesäuert, das
fällt aus und wird durch Absaugen isoliert und gewas@ Ausbeutes 0, 62 g (= 91 %
d. Theorie).
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Identifizierung durchMisc.hschmelzpunktundIR-Spektrcrgleich.
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Beispiel 3 17, 2 g (0, 1 Mol) o-Sulfanilsäureamid werden in 50 cl
Aethanol bei Raumtemperatur vorgelegt und wie in Beispiel 1 mit 15, 4 g (0, 1 Mol)
3-Chlorphenylcyanat zu dem entsprechenden Isoharnstoff umgesetzt, der ohne Zwischenisolierung
analog Beispiel 2 durch Zugabe von 10%iger wässriger NaOh bis zur Lösung cyclisiert
wird.
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Ausbeute nach Ansäuern mit HC1 : 15 g (= 76 % d. Theorie) des gleichen
Produktes wie im Beispiel 1 bzw. 2 (IR-Spektrenvergleich ; Mischschmelzpunkt).
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Anmerkung : Zu dem gleichen Produkt führten gleichartig durchgeführte
Versuche, in denen statt 3-Chlorphenylcyanat äquivalente Idengen 4-Nitrophenylcyanat
; α-Naphthylcyan t B, B, ß-Trichloräthylcyanat; 2-Methoxyphenylcyanat oder
2, 4-Dimethylphenylcyanat verwendet wurden. Die Identität des Endproduktes wurde
jeweils durch IR-Spektrenvergleich gesichert.
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Beispiel 4 Bine lIischung von 48, 2 g (0,2 Mol) 4, 5-Dichlor-2-amino-benzolsulfonamid,
23,8 g (0, 2 Mol) Phenylcyanat und 100 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur langsam
mit 5 ml 1n NaOH versetzt. Temperaturanstieg bis 48° C. Nach halbstündigem Nachrühren
bei der gleichen Temperatur und Stc-hen über Nacht wird der ausgefallene Isoharnstoff
durch Absaugen isoliert. Ausbeute : 50, 5 g (= 70 % der Theorie).
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Schmp. : 214-215°C Analyse: C13H11Cl2N3O3S (360) Ber. : 0 43, 4 %
H 3,1 % Cl 19,7 % N 11,7 % 0 13,4 % S 8, 9 % Gef. : C 43,3 % H 3,2 % Cl 20, 0 %
N 11, 6 ß 013,6%S9,2 Der RingschluB wurde nach zwei verschiedenen Methoden durchgeführt
: a) 5, 0 g (14 in Mol) des obigen Isoharnstoffswerdenüberden, Schmelzpunkt (214-215°
C) erhitzt. Schon bei 220° C tritt exotherme Reaktion ein, die Temperatur steigt
dabei auf 260°C.
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Nach kurzer Zeit kristallisiert die Schmelze. Sie wrird heiß mit
Aceton aufgenommen und nach Erkalten abgesaugt. Das abgespaltene
Phenol
bleibt in Lösung, das
wird beim Absaugen gewonnen. Ausbeute : 3, 55 g (= 96 % der Theorie), Schmp. : 387-388°
C (aus Essigester/DMF) Analyse: C7H5Cl2N3OS (266) Ber.: C 31,6 % H 1,9 % Cl 26,7
% H 15,8 % O 12,1 % S 12,1% Gef.: C 31,7 % H 2,2 % Cl 26,8% H 15,7 % O 12,1 % S
12,0 % b)-der der Isoharnstoff wurde analog Beispiel 2 mit 10 figer NaOH bek@ndelt.
Das dabei erhaltene e Ringschlunprodukt ist identisch nit den nach a) erhaltencn
(identische IR-Spektren).
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Beispiel Analog Beispiel 3 erhältEanaus4-Hcthyl-2-aaino-bcnzolculfonsSureamid,
4 Methylphenylcyanat und NaOH mit 74 % Ausbeut das
von Fp. : 324-327° C (Zers.) Beispiel 6 Analog Beispiel 3 erhält man aus 4-Chlor-2-anino-benzolsulfonsäureamid,
4-Methylphenylcyanat und NaOH mit 69 % ausbeute das
vom Fp. : 336-338° C (Zers.).