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Verfahren zur Herstellung von Acylthioharnstoffderivaten Thiocarbamidsäure-O-äthylester
setzt sich mit allphatischen Aminen zu substituierten ALkylthioharnstoffen um (Chemical
Abstracts, 51, 13868 a bis f [1957]). Diese Reaktion ist nicht übertragbar auf aromatische
Amine (a. a. 0., 13868 f). Austauschreaktionen von OR gegen Amine in N-Acylthiocarbamidsäureestern
sind bisher nicht beschrieben.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Acylthioharnstoffderivaten,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man N-Acylthiocarbaminsäureester der allgemeinen
Formel
worin R einen mit elektronenanziehenden Atomen oder Gruppen substituierten aliphatischen
oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest
bedeutet und R3 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest steht,
bei Temperaturen zwischen 20 und 180"C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, mit
aromatischen Aminen der allgemeinen Formel
worin R1 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest und Ra Wasserstoff oder einen
Alkylrest bedeutet, umsetzt.
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Die Umsetzung kann durch folgende Reaktionsgleichung beschrieben
werden:
In diesen Formeln haben R, R1, R2 und R8 die oben angegebene Bedeutung. Hierbei
werden unter elektronenanziehenden Atomen oder Gruppen solche verstanden, wie diese
von C r a m und H a m m o n d, Organic Chemistry, McGraw Hill Verlag, New York,
1959, S. 170, beschrieben sind.
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Der Rest R in den obigen Formeln kann insbesondere z. B. für durch
Halogen-, Acyl- oder Carbonsäureestergruppen substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-
oder Cycloalkenylreste stehen, wobei die
Substituenten vorzugsweise in a- oder ,B-Stellung
zu dem an das Sauerstoffatom gebundene Kohlenstoffatom stehen. Ferner kann R z.
B. 5- oder 6gliedrige aromatische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen
oder 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringsysteme, die ein oder mehrere Stickstoff-,
Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten können, bedeuten.
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Als Substituenten dieser aromatischen und heterocyclischen Reste
kommen z. B. in Frage: Alkyl-, Aryl-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Halogen-,
Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Carbonyl-, Carboxyl-, Carbonester-, Carbonamid-, Sulfonyl-,
Sulfonsäureester-, Sulfonamid-, Acyl-, Cyano-, Rhodanid-,Alkylmerkapto-, Arylmerkapto-
und Acylmerkaptogruppen.
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Die als Ausgangssubstanzen verwendeten N-Acylthiocarbaminsäureester
der allgemeinen Formel
können nach einem eigenen älteren Vorschlag durch Umsetzung von Thiocarbaminsäureestern
mit Acylierungsmitteln, wie Säureanhydriden, Säurehalogeniden, in schwach saurem,
neutralem oder in schwach basischem Medium bei Temperaturen zwischen 0 und 150"C
hergestellt werden.
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Die Thiocarbaminsäureester können gemäß einem weiteren eigenen älteren
Vorschlag aus Cyansäureestern der allgemeinen Formel R - OCN durch Umsetzen mit
Schwefelwasserstoff bei Temperaturen von -100 bis +150°C erhalten werden. Dabei
kann ein Katalysator oder/und ein Lösungsmittel verwendet werden.
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Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare N-Acylthiocarbaminsäureester
sind: N-Acetyl-, N-Phenylacetyl-, N-Propionyl-, N-Isobutyryl-, N-Isovaleroyl, N
- Stearoyl-, N - Hexahydrobenzoylthiocarbaminsäurephenylester,
-4-methylphenylester,
-2,4-dimethylphenylester, -3-chlorphenylester, -2-methoxyphenylester, -4-acetylphenylester
und -ß,ß,ß-trichloräthylester.
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Als Amine der Formel
kommen für das erfindungsgemäße Verfahren besonders solche in Betracht, in denen
Rl einen gegebenenfalls substituierten Arylrest entsprechend der Definition der
Arylreste im Radikal R bedeutet. R2 kann für Wasserstoff-oder Alkylreste stehen.
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Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Amine sind Anilin, a- und
p-Naphthylamin, 2-, 3- oder 4-Methyl-, -Äthyl-, -Isopropyl-, -Tertiärbutyl-, -Chlor-,
-Brom-, -Nitro- und Methoxyanilin, N-Methyl-, N-Äthyl- und N-Benzylanilin.
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Man kann die erfindungsgemäße Reaktion ohne Lösungsmittel durchführen.
Es ist aber auch möglich, ein Lösungsmittel, .wie z. B. gegebenenfalls halogenierte
oder nitrierte Kohlenwasserstoffe, mit zu verwenden, beispielsweise sind Benzol,
Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol und Schwerbenzin geeignet.
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Im allgemeinen wird das Verfahren so durchgeführt, daß man die Reaktionspartner
in etwa äquimolaren Mengen, gegebenenfalls unter Mitverwendung eines Lösungsmittels,
mischt und dann erhitzt. Ein Überschuß eines der Reaktionspartner beeinflußt die
Reaktion nicht. Im allgemeinen wird das Verfahren bei Temperaturen zwischen 20 und
180"C, vorzugsweise zwischen So und 1400 C, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion
und Abkühlen erstarrt die Reaktionsmischung; dabei ist es oft erforderlich, das
Lösungsmittel zu- entfernen. Aus dem verfestigten Reaktionsgemisch kann die bei-
der Reaktion entstandene Hydroxylverbindung durch Auswaschen herausgelöst werden,
wobei- der gebildete Acylthioharnstoff rein zurückbleibt.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Acylthioharnstoffe können z. B. als
Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika verwendet werden.
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Beispiel 1 5 g (N0,025) Mol N-Acetylthiocarbaminsäure-O-(4-methylphenyl)-ester
und 2,5 mol Anilin werden 4 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach Erkalten wird abgesaugt,
mit Äther - gewaschen und umkristallisiert.
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Man erhält so 3,5 g (= 720/o der Theorie) des N-Acetyl-N'-phenylthioharnstoffes
vom Fp. 1740 C (Lit..
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172"C) Analyse: Berechnet C55,7, H5,16, N14,4, 08,25, S16,50/o; gefunden
C 55,74, H 5,30, N 14,43, 0 8,30, S 16,75 °/o.
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Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man aus N-Propionylthiocarbaminsäure-O-phenylester
und Anilin den N-Propionyl-N'-phenylthioharnstoff vom Fp.128°C.
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Beispiel 3 Analog Beispiel 1 erhält man aus N-Isovaleroylthiocarbaminsäure-O-(2,4-dimethylphenyl)-ester
und
Anilin den N-Isovaleroyl-N'-phenylthioharnstoff vom Fp. 97 bis 98°C.
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Beispiel 4 Analog Beispiel 1 erhält man aus N-Stearoylthiocarbaminsäure-O-phenylester
und Anilin den N-Stearoyl-N'-phenylthioharnstoff vom Fp. 64 bis 65°C.
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Beispiel 5 2,2 g (0,01 Mol) N-Propionylthiocarbaminsäure-O-(4-methylphenyl)-ester
werden mit 1,1 g p-Toluidin verrieben und auf 300 C angewärmt. Wird flüssig, Temperatur-steigt
auf 48"C. Nach 2 Stunden wird mit wenig Äther verrieben, abgesaugt und aus Alkohol
umkristallisiert. Man erhält so 1,7 g (-- 76,5 0/o der Theorie) N-Propionyl-N'-(4-methylphenyl)-thioharnstoff
vom Fp.- 128,5 bis 129,5°C.
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Analyse: Berechnet C 59,5, H 6,31, N 12,6, Ö j,20, S 14,40h; -gefunden
C 59,41, H 6,29, N 12,20,9 7,66, S 14,98%.
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Beispiel 6 Analog Beispiel 5 erhält man aus -N-Acetylthiocarbaminsäure-O-(3-chlorphenyl)-ester
und p-Toluidin den N-Acetyl-N'-(4-methylphenyl)-thioharnstoff vom Fp. 175 bis 177°C
(aus Benzol).
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Analyse: Berechnet C 57,5, H 5,77, N 1-3,46, 0'7,69, S 15,38 °lo,
Molgewicht 208; gefunden C 57,66, H 5,79, N 13,63, 0 7,79, S 15,57W0, Molgewicht
205; 206.
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B e i s p i e l 7 2,15 g N - Stearoylcarbaminsäure - 0 - (4- methylphenyl)-ester
und 0,53 g p-Toluidin werden miteinander verrieben und 2 Stunden auf80°C erhitzt.
In der Kälte erstarrt-die- Mischung. Das Produkt-wird mit wenig Methanol .umkristallisiert.
Man~~erhält so 1,9 g (= 88,5 Wo der Theorie) des N-Stearoyl-N'-(4-methylphenyl)-thioharnstoffes
vom Fp. 68 bis 710 C.
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Analyse: Berechnet C 72,12, H 10,20, N 6,48, 0 3,70, S 7,40W0; gefunden
.-C 72,51, H 10,30, N 6,49, 0 4,14, S 7,06 Wo B e i s p i e l 8 Analog Beispiel
7 erhält man aus - N-Isovaleroyl thiocarbaminsäure-O-(4-methylphenyl)-ester und
p-Toluidin den N-Isovaleroyl-N'-(4-methylphenyl)-thioharnstoff vom Fp. 115 bis 117°C.
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Beispiel 9 Verwendet man analog Beispiel 5 statt p-Toluidin o-Toluidin,
so erhält man den N-Propionyl-N'-(2-methylphenyl)-thioharnstoff vom Fp. 142"C.
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Beispiel- 10 Analog Beispiel 6 erhält man aus N-Acetylthiov carbaminsäure-O-phenylester
und o-Toluidin den
N-Acetyl-N'-(2-methylphenyl)-thioharnstoff vom
Fp.
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181 bis 183"C.
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Beispiel 11 Setzt man analog Beispiel 7 o-Toluidin statt p-Toluidin
ein, so erhält man den N-Stearoyl-N'-(2-methylphenyl)-thioharnstoff vom Fp. 66 bis
68"C.
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Beispiel 12 5,85 g(0,05 Mol) N-Acetylthiocarbaminsäure-O-phenylester
und 4,3 g (0,03 Mol) ol-Naphthylamin werden 21/2 Stunden auf 90"C erhitzt. Die Schmelze
erstarrt nach einiger Zeit. Nach Verreiben mit Alkohol und Umkristallisieren erhält
man 4,2 g des N-Acetyl-N'-(oc-naphthaly)-thioharnstoffes vom Fp.205"C.
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Analyse: Berechnet C 63,9, H 4,94, N 11,5, 0 6,56, S 13,1 °/o, Molgewicht
244; gefunden C 63,91, H 5,15, N 11,52, 0 6,86, S 13,09 Wo, Molgewicht 241.
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Beispiel 13 Analog Beispiel 12 erhält man beim Einsetzen von p-Naphthylamin
statt o;-Naphthylamin den N-Acetyl-N'-GB-naphthyl)-thioharnstoff vom Fp. 168 bis
170"C Beispiel 14 Aus N - Stearoylthiocarbaminsäure -0- (4- methylphenyl)-ester
und o;-Naphthylamin erhält man analog Beispiel 12 den N-Stearoyl-N'-(α-naphthyl)-thioharnstoff
vom Fp. 78 bis 79"C.
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Beispiel 15 5,85 g (0,03 Mol) N-Acetyl-thiocarbaminsäure-O-phenylester
und 3,85 g m-Chloranilin werden 3 Stunden auf 95 bis 1000 C erhitzt. Nach dem Erkalten
wird die kristallisierte Masse gewaschen und abgesaugt.
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4,5 g (= 66Wo der Theorie) des N-Acetyl-N'-(3-chlorphenyl)-thioharnstoffes
vom Fp. 155 bis 155,5"C (aus Ather) bleiben zurück.
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Analyse: Berechnet C 47,3, H 3,93, N 12,24, 0 7,0, S 14,0, Cl 15,55
Wo, Molgewicht 228,5; gefunden C 47,74, H 4,18, N 12,15, 0 7,13, S 14,04, Cl 15,50
°/o, Molgewicht 229; 230.
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Beispiel 16 5,85 g N-Acetylthiocarbaminsäure-O-phenylester und 4,2
g m-Nitranilin werden 4 Stunden auf 100 bis 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und
Waschen erhält man 4,9 g (= 680/ der Theorie) des N-Acetyl-N'-(3-nitrophenyl)-thioharnstoffes
vom Fp. 171 bis 173"C.
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Analyse: Berechnet C 45,2, H 3,77, N 17,6, 0 20,1, S 13,4Wo; gefunden
C 45,52, H 3,94, N 17,46, 0 19,94, S 13,42Wo.