DE1267208B - Verfahren zur Herstellung von Carbamoyl-hydroxamsaeuren - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Int. CL:

C 07c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12 ο-17/01

Nummer: 1 267 208

Aktenzeichen: P 12 67 208.1-42

Anmeldetag: 7. November 1964

Auslegetag: 2. Mai 1968

Es ist bekannt, daß durch Selbstkondensation von Benzhydroxamsäure in Gegenwart von Säurechloriden starker aromatischer Carbon- oder Sulfonsäuren sogenannte Phenylcarbamoylbenz-hydroxamsäuren erhalten werden (Journal of the American Chemical Society, Bd. 76 [1954], S. 2791 und 2792, und Bd. 77 [1955], S. 765 bis 767).

Diese Reaktion ist jedoch nur beschränkt anwendbar, und die Ausbeuten liegen selbst bei einem Überschuß von Säurechlorid infolge Bildung von Nebenprodukten in günstigen Fällen nur bei etwa 75"/o der Theorie.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Carbamoyl-hydroxamsäuren der allgemeinen Formel I O O

Verfahren zur Herstellung von Carbamoylhydroxamsäuren

Anmelder:

Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft,
5090 Leverkusen

Als Erfinder benannt:

Dr. Ernst Grigat, 5000 Köln-Stammheim;

Dr. Rolf Pütter, 4000 Düsseldorf

— R¹—C —NH-O —C —NH-R¹

(D

worin R¹ für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Rest steht, aus 2 Molekülen einer Hydroxamsäure der allgemeinen" Formel II

R¹—C-NHOH

(II)

in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Cyansäureester der allgemeinen Formel III R —OCN (III)

in der R einen durch elektronenanziehende Gruppen oder Atome substituierten aliphatischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeutet, mit einer Hydroxamsäure der allgemeinen Formel II bei Temperaturen zwischen —10 und +8O⁰C, gegebenenfalls in flüssigem Mittel und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt.

Das Verfahren der Erfindung wird durch das folgende Formelschema erläutert:

O
ROCN + 2R¹ — C — NHOH

O OO

I! Il Il

R — O — C — NH, + R¹ — C — NH — O — C — NH — R¹

wobei R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben.

Dies muß als überraschend angesehen werden, da bekanntlich Cyansäureester mit den analogen Benzamidoximen unter Addition entsprechend dem nachfolgenden Formelschema

NH

NH

NH

ROCN + HOHNC—R'->ROC—O—NHC- R'

zu O-(Aroxy-carbimidoyl)-Benzamidoximen umsetzen (Chemische Berichte, Bd. 98, S. 1359 bis 1364 [1965]).

Ebenso ist es überraschend, daß hier Cyansäureester und Säurechloride in gleicher Weise mit Benzhydroxamsäuren reagieren, da bis jetzt zwischen beiden keine Analogie festgestellt werden konnte.

Als aliphatische Reste R kommen in Betracht: Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste, die mit den folgenden elektronenanziehenden Substituenten substituiert sein können, Halogen, Acyl-, Keton-, Carbonsäure-, Carbonsäureester-, Sulfonsäure-, Sulfonsäureester-, Nitro-, Cyano- und Acetylenreste, besonders in «- oder /^-Stellung zum Sauerstoffatom.

Als aromatische Reste R kommen 5- und 6gliedrige aromatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen in Frage. Heterocyclische Reste sind beispielsweise 5- und 6gliedrige aromatische Ringsysteme, die ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelstoffatome enthalten. Substituenten der aromatischen bzw. heterocyclischen Reste R sind beispielsweise: Alkyl-, Aryl-, Alkyl-

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amino-. Acylamino-, Nitro-, Halogen-, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Carbonyl-, Carboxyl-, -ester, -amid. Sulfonyl-, -ester, -amid. Acyl-, Cyano, Rhodanid, Alkylmercapto, Acylmercapto.

Die aliphatischen und aromatischen Reste R¹ können die gleichen Substituenten tragen, wie sie im vorstehenden Abschnitt für die aromatischen und heterocyclischen Reste R aufgezählt sind.

Die verwendeten Cyansäureester können durch Umsetzung und hydroxylgruppenhaltigen Verbindüngen mit Halogencyaniden bei Temperaturen vorzugsweise unterhalb 65 C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, hergestellt werden (Chemische Berichte, Bd. 97, 1964. S. 3012).

Es können für das Verfahren der Erfindung folgende Cyansäureester eingesetzt werden: Phenylcyanat. Mono- und Polyalkylphenylcyanate. wie 3-Methyl-, 4-Isododecyl-, 4-Cyclohexyl-, 2-tert.-Butyl-, 3-Trifliiormethyl-, 2,4-Dimethyl-, 3.5-Dimelhyl-. 2,6-Diäthyl-, 4-Allyl-2-methoxyphenylcyanat; Arylphenylcyanate, wie 4-CyanatodiphenyI, Dialkylaminophenylcyanate, wie 4-DimethyIamino-, 4-Dimethylamino - 3 - methyl - phenylcyanat; Acylaminophenylcyanate, wie Acetylaminophenylcyanat; Nitrophenylcyanate, wie 4-Nitro-, 3-Nitro-, 4-Nitro-3-methyl-, 3-Nitro - 6 - methylphenylcyanat: Halogenphenylcyanate, wie 2-Chlor-, 3-Chlor-, 4-Chlor-, 2.4-Dic'hlo'r-. 2.6-Dichlor-, 3-Brom-, 2-^10^6-111611^^1161^^1-nat; Cyanatophenylcarbonsäureester, -amide, wie 4-Cyanatobenzoesäure. 2-Cyanatobenzoesäureäthylester, 2-Cyanatobenzoesäuremorpholid und -diäthylamid; Cyanatophenylsulfonsäure. -ester, -amide, wie 4-Cyanatobenzolsulfonsäiire; Alkoxyphenylcyanate, wie 2-Methoxy-, 3-Methoxy-. 4-Isopropoxyphenylcyanat; Phenoxyphenylcyanate, wie 4-Cyanatodiphenyläther; Acyloxyphenylcyanate. wie

3 - Acetoxyphenylcyanat: Acylphenylcyanate. wie

4 - Acetylphenylcyanat; Cyanophenylcyanate. wie 4-Cyanophenylcyanat; n- und p'-Naphthylcyanat. Anthrachinylcyanate, wie 4-Cyanatoanthrachinon: Chinolincyanate, wie 5-Cyanatochinolin: Cyanatopyrazole, wie 5-Cyanato-l-phenyl-3-methylpyrazol. 4- Methylmercaptophenylcyanat. 3 - N.N - Dimethylcarbamylphenylcyanat und die Cyansäureester folgender Alkohole: p'.p'.p'-Trichloräthanol. ,Λ,ι.,ι'-Τπ-fluoräthanol, ρ,ρ'.ρ'-TribromäthanoI. Acetylaceton (Enolform reagiert). Acetessigester (Enolform). Cyclohexan-(l)-ol-(l)-on-(3), Hydroxyaceton. 2-Nitroäthanol, p'.p'-Dichloräthanol. Hydroxyacetonitril. Hydroxyessigsäureäthylester.

Als Hydroxamsäure können gegebenenfalls in Form ihrer Salze eingesetzt werden: Benzhydroxamsäure. Alkyl-, wie (2,3,4-methyl-, äthyl-. isopropyl-. tert.-butyD-phenylhydroxamsäure. Di- oder Polyalkylphenylhydroxamsäure. Halogen-, wie (2.3,4-Chlor. -Brom. -Fluor) -phenylhydroxamsäure. Nitro-, wie (2,3,4)-phenylhydroxamsäure, Alkoxy- oder Alkylmercaptophenylhydroxamsäure. Aryloxy- oder Arylmercaptobenzhydroxamsäure. Acylbenzhydroxamsäure, weiter durch Aryl. Alkyl- oder Aryl- oder Acylamino, Acyloxy, Carbalkoxy-. Carbamido-. Sulfo-, Sulfoester- oder -amido. Cyano, Rhodanidogruppen substituierte Benzhydroxamsäuren: Naphthalinhydroxamsäuren und die den in der Benzreihe aufgezählten analogen Derivate, Acethydroxamsäure. Phenylacethydroxamsäure, Trichloräthylhydroxamsäure, Phenylpropionhydroxamsäure.

Als flüssige Reaktionsmittel sind Äther, Ketone, Ester, Amide, aromatische oder aliphatische, gegebenenfalls nitrierte oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, Alkohole oder Wasser geeignet. Es können auch Lösungsmittelgemische verwandt werden.

Ein Zusatz von Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate, z. B. NaOH. KOH. Na₂CO:!. Ca(OHk oder Amin, wie Triäthylamin, Diäthylanilin, Pyridin kann für die Umsetzung von Vorteil sein.

Die Reaktion wird durch Zusammengehen der Ausgangsstoffe, vorzugsweise in einem flüssigen Mittel, bei Temperaturen zwischen —10 bis 80 C. gegebenenfalls unter Zugabe einer Base, durchgeführt. Meist fallen die erhaltenen Verbindungen, gegebenenfalls nach Einengen des Lösungsmittels, aus und können durch Absaugen abgetrennt werden. Gegebenenfalls noch beigemischter Carbaminsäureester wird durch Waschen oder Auskochen mit einem Lösungsmittel entfernt.

Die Ausgangsstoffe reagieren im Molverhältnis Cyansäureester zu Hydroxamsäure wie 1 : 2 miteinander. Ein Überschuß eines Alisgangsstoffes stört im allgemeinen nicht. Die nach dem Verfahren der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind als Zwischenprodukte für Pharmazeutika geeignet.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 27.4 g (0.2 Mol) Benzhydroxamsäure in 300 ml Aceton gibt man 1 ml Pyridin und tropft dann bei 0 bis 5 C 11.9 g (0.1 Mol) Phenylcyanat ein. Geringe Wärmetönimg. Nach halbstündigem Nachrühren wird das Lösungsmittel im Vakuum zur Hälfte entfernt, der ausfallende Niederschlag durch Absaugen isoliert: 18 g. Nach Auskochen mit Äther bleiben 16.9 g der Phenylcarbamoyl-phenylhydroxamsäure der Formel

C₀H₅ — NH-C — O — NH-C — C„H₅

zurück, die bei 171 bis 173 C CO₂ abspaltet, dabei in N.N'-Diphenylharnstoff übergeht und dann endgültig bei dessen Schmp. 239 C schmilzt.

Das Filtrat wird dann zur Trockne eingedampft. Weitere 20 g Festprodukt bleiben zurück, vorwiegend Carbaminsäurephenylester. Man kann aber noch weitere 8 g des obigen Produktes abtrennen, indem man den Rückstand zunächst mit Äther auskocht, dann in wäßriger NaOH löst und mit HCl wieder fallt, neutral wäscht und trocknet. Gesamtausbeiite: 24.9 g (= 97» 0 der Theorie).

Analyse: CiHi₂N₂O:) (256.3).

Berechnet... C 65.62. H 4.72. N 10.93. O 18.73» „: gefunden ... C 65.71. H 4.83. N 10.92. O 19.09" „.

Beispiel 2

7.55 g (0.05 Mol) 4-Methylphenylhydroxamsäure werden in 50 ml Äther suspendiert, bei 20 C gibt man 5.5 g (0.038 Mol) 2.4-Dimethylphenylcyanat zu. Erwärmung bis etwa 30 C. Nach Stehen über Nücht wird morgens die ausgefallene 4-Methylphenyl-

earbamoyl-4-methyl-phenylliydiOxamsäure der Formel

NH-C —O —NH-C

durch Absaugen gewonnen. Rohaiisbeute: 6.8 g (95.5",, der Theorie). Schmelzpunkt: CO-Abgabe bei 163 bis 174 C, dann endgültiges Schmelzen bei 263 bis 265 C (Schmelzpunkt des N.N'-Bis-(4-methylphenyl)-hamstoffs).

Analyse: CiH₁₁₁NiO:! (284.3).
berechnet... C 67.59. H 5.67, N 9.85. O 16.88» „: gefunden ... C 67.94. H 5.67, N 10.26. O 17.08" „.

Durch Einengen des Filtrats erhält man 2.1 g des Carbaminsäure - (2.4 - dimethylphenyl) - esters vom Fp. 156 C.

Beispiel 3

Entsprechend dem Beispiel 2 wird 3-Chlorphenylcyanat statt 2,4-Dimethylphenylcyanat eingesetzt. Man erhält 4-Methyl-phenylcarbamoyl-4-methyl-phenylhydroxamsäure wie im Beispiel 2 mit einer Ausbeute von 92" (ι der Theorie, nur statt Carbaminsäure-(2.4-dimethylphenyl) - ester' den Carbaminsäure-(3-chlorphenyl)-ester vom Fp. 136 bis 137 C.

Beispiel 4

Entsprechend dem Beispiel 2 erhält man aus 3-Nitrophenylhydroxamsäure und ,;.,;.,;-Trichloräthylcyanat in Methanol neben Carbaminsäure-(,;./»'./<-trichloräthyD-ester die 3-Nitrophenyl-carb-

20 amoyl-3-nitrophenylhydiOxamsäure der Formel
,o NO_{2 0} ^ NO,

NH-C-O

Ausbeute: 90¹¹I₁. Schmelzpunkt: COj-Abspaltung bei 177 bis 184 C. dann endgültiges Schmelzen bei 238 bis 240 C (Schmelzpunkt des N.N'-Bis-(3-nitrophenyD-harnstoffs).

Analyse: C₁₁H₁₁₁NiOr (346.3).

Berechnet... C 48.56. H 2.91. N 16.18. O 32.35» „: gefunden ... C 48.54. H 3.23, N 16.24. O 32.53" „.

Beispiel 5

Entsprechend dem Beispiel 4 erhält man mit Phenylcyanat statt ,i./i'./i-Trichloräthylcyanat und unter Zusatz von wenig NaOH ebenfalls 3-Nitrophenyl-carbamoyl-3-nitro-phenylhydro\amsäure mit einer Ausbeute von 88" n der Theorie.

Beispiel 6

Entsprechend dem Beispiel 2 erhält man beim Umsetzen von 4-Chlorphenylhydroxamsäure mit 4-Methylphenylcyanat neben Carbaminsäure-(4-methylphenyl)-ester die 4 - Chlor - phenylcarbamoyl-4-chlor-phenylhydroxamsäure der Formel
O

35

Cl

C —O —NH-C

Ausbeute: 87⁰H. Schmelzpunkt: CO₂-Abgabe bei 165 C, dann endgültiges Schmelzen bei 284 C (Schmelzpunkt des N.N'-Bis-(4-chlorphenyl)-harnstoffs).

Analyse: C₁₄H_1nCl₂N₂O₃ (325.2)

Berechnet .... C 51.71. H 3.10. Cl 21.80. N 8.62. O 14,45" „; gefunden C 52.28. H 3.42. Cl 21.55. N 8.86. O 14.96" „.

Beispiel

Entsprechend dem Beispiel 2 erhält man aus ^-Phenylpropiohydroxamsäure die /i-phenyl-äthylcarbamoyl-,i-phenyl-äthylhydroxamsäure der Formel

O

CH₂ — NH-C — O — NH-C — CH₂ — CH₂

Ausbeute: 66" ο der Theorie. Schmelzpunkt: COi-Abgabe bei 128 bis 130 C. dann Schmelzen bei 135 C (Schmelzpunkt laut Literaturangabe: 133 bis 134 bzw. 137 C. Journal of the American Chemical Society, Bd. 76, S. 2792. [1954]).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Carbamoylhydroxamsäuren der allgemeinen Formel I

   O O

   R¹—C —NH-O —C —NH-R¹ (I)

   6o worin R¹ für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Rest steht, aus 2 Molekülen einer Hydroxamsäure der allgemeinen Formel II

   R¹ — C —NHOH

   (II)

   in der R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung hat. dadurch gekennzeichnet, daß man einen Cyansäureester der allgemeinen Formel III

   R —OCN (III)

   in der R einen durch elektronenanziehende Gruppen oder Atome substituierten aliphatischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeutet, mit einer Hydroxamsiiure der allgemeinen Formel II bei Temperaturen zwischen —10 und

   + 80 C, gegebenenfalls in einem flüssigen Mittel bis 767.

   und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journal of the American Chemical Society, Bd. 76, 1954, S. 2791 und 2792, und Bd. 77, 1955, S. 765

   809 574416 4. 68 © ßtmdesdruckcrci Berlin