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Verfahren zur Heratellung neuartiger Oxthiadiazin-Derivate Es ist
bekannt, daß Cyanamide leicht unter Bildung cyolischer trimerer Verbindungen polymerisieren
(Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemise, Band 8, Seite 177, 4. Auflage).
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Es wurde nun überraschwenderweise gefunden, da# man neuartige Oxthiadiazin-Derivate
erhält, wenn man Cyanamide der allgemeinen Formel
@ in der R und Ri Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen
oder aromatischen Rest bedeuten, ferner R und R1. auch gemeinsam mit N Bestandteile
eines heterocyclischen Ringsystems sein können, der auch weitere Heteroatome enthalten
kann, mit SO3 oder organischen Verbindungen, in denen SO3 additive gebunden ist,
gegebenenfalls in einem inerten organischen Verdünnungsmittel, im Temperaturbereich
von etwa-50 bis etwa 1000C zu den Verbindungen der allgemeinen Formel @
in der R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
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Überraschenderweise findet dabei weder eine Trimerisation noch eine
Sulfierung statt. Als organische Verbindungen, in denen 303 additiv gebunden ist,
seien vorzugsweise Pyridin-SO3 oder Dioxan-SO3 genannt. Die Umsetzung wird vorzugsweise
im Molverhältnis RR1N-CN : SO3 wie etwa 2 : 1 durchgeführt.
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Alkylreate R und Ri sind z. b. gesättigte oder ungesättigte oder cyolische
Kohlenwasaerstoffreste Mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen.
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Ale aromatische Reste R und R. kommen aromatische Kohlenwasserstoffreste
mit bis zu 20 Kohlenatoffatomen im Ringsystem in Betracht. Die aliphatischen und
aromatischen Reste R und Rl, können als Substituenten beispielsweise tragen : Alkyl-,
Aryl-, Alkylamino-, Acylamino-, Nitro-, Halogen-, Alkoxy-, Aroxy-, Acyloxy-, Carbonyl-,
Carboxyl-, Carbonester-, -amid-, Sulfonyl-, Sulfonester-,-amid-, Acyl-, Cyano-,
Rhodanid-, Alkylmerkapto- oder Acylmerkapto-Gruppen.
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-Berner können die aromatischen Reste R mit 5-oder 6-gliedrigen Ringsystemen,
die auch Heteroatome wie N, O oder S enthalten können, verbunden sein.
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Heterocyclenreste, die aus R, R und gegebenenfalls weiteren Heteroatomen
(vorzugsweise N, 0, S) gemeinsam beetehen können, sind beispielsweise : Morpholyl-,
Piperidyl-, Pyrrolidyl-, Hexamethylen-imino-, Tetra-oder Dekahydro- (iso)-chinolyl-,
Triazinyl-, Triazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-Reste.
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Die ale Ausgangsverbindungen verwendeten Cyanamide sind bekannt. Es
können fUr das erfindungagemäße Verfahren z. B. die Cyanamide eingeeetzt werden,
die sich von folgenden Aminen ableiten : Dimethylamin, Diäthyklamin, Äthylamin,
Dipropyl-(n und iso)-amin ; (n und iso)-Propylamin, Dibutyl-(n, iso, tert.)-amin,
(n, iso, tert.)-Butylamin, (n, iso)-Amylamin, Dodecylamin, Diallylamin, Allylamin,
Dicyclohexylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexyl-methyl-amin, Stearylmethyl-amin.
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Benzylamin, Dibenzylamin, Anilin, 2-, 3-, 4-Chlor- (Brom, Jod, Fluor)-anilin,
2-, 3-, 4-Alkyl (C)-anilin, 2-, 3-, 4-Nitro-anilin, Alk (C1-6) oxy-aniline, Alkyl
(C1-6) merkaptoaniline, Acyl (C1-6, Phenyl)-aniline, di-oder polysubstituierte Aniline,
die die oben genannten Sübstituenten, gegebenenfalls gemischt, mehrfach tragen,
α, ß-Naphthylamine, die die gleichen Substituenten wie Anilin tragen können,
2-Amino-benzthiazol,-oxazol,-imidazol. Diphenylamin, N-Methylanilin, Pyrrolidin,
Piperidin, Morpholin, Tetrahydro- (iso)-chinolin, Dekahydro- (iso)-chinolin, Dodekahydro-carbazol,
Hexamethylen-imin, Triazol, Benztriazol.
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SO3 kann als solches eingeleitet oder gegebenenfalls in Ldsung oder
Suspension zugegeben werden, aber auch in Form einer Additionsverbindung wie Pyridin-S03
oder Dioxan-S03 eingesetzt werden. Zur Vermeidung von Nebenreaktionen wird @ vorzugsweise
unter Ausschluß von Wasser gearbeitet.
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Als organische Verdünnungsmittel können solche Losungsmittel verwandt
werden, die nicht mit SO3 reagieren. Es seien beispielsweise genannt : Halogenierte
oder nitrierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff,
Nitrobenzol, Dichlorbenzol ; Xther wie Dioxan, Nitrile wie Acetoni. tril oder Benzonitril
sowie Pyridin.
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Die DurchfUhrung-der Reaktion ist denkbar einfach. Cyanamide werden
im allgemeinen gelöst vorgelegt und SO3 gegebenenfalls geldst zugegeben. Der umgekehrte
Weg ist ebensogut möglich.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte fallen aus und werden im
allgemeinen durch Absaugen isoliert.
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Die erfindungsgemä# in guten Ausbeuten herstellbaren Verbindungen
sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte fUr Pharmazeutika dar.
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Beispiel 1 27,3 g (0,39 Mol0 Dimethylcyanamid werden in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff
vorgelegt, 15,6 g SO3 bei -5 bis 0°C langsam eindestilliert. Trotz Ein/Kochsalzmischung
steigt die Temperatur auf etwa 9°C an. Die Reaktion ist erst nach etwa einer Stunde
beendet. Dann wird nachgerUhrt und abgesaugt. 33 g (= 77 % der Theorie) rohes
erhält man so. F. : 273°C.
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Analyse : C6H12N4O3S (Molgewicht 220) C H N 0 S.
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Berechnet : 32,8 % 5,5 % 25,4 % 21,8 % 14,4 % Gefunden : 33,5 % 5,7
% 25,0 % 22,3 % 13,8 % Atmerkung : In Gegenwart von Wasser entsteht Phosgen, Feuchtigkeit
muß daher ausgeschlossen werden.
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Beispiel 2 Analog Beispiel 1 verläuft die Reaktion, wenn man das SO3
nicht eindeatilliert, sondern fest portionsweise zugibt.
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Das Reaktionsprodukt ist identisch mit dem aus Beispiel 1 (IR-Spektren-Vergleich,
Mischschmelzpunkt).
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Beispiel 3 Legt man analog Beispiel 1 45 g (0,4 Mol) N-Cyano-morpholin
vor und gibt 16 g (0, 2 Mol) SO3 langsam zu, so fallen 52 g (= 85 % der Theorie)
aus vom F. : 227 bis 229°C.
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IR-Spektrum : Sehr ähnlich dem der Verbindung aus Beispiel 1.
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Beispiel 4 In 300 ml wasserfreies Methylenchlorid werden 64, 4 g (0,
65 Mol) Diäthylcyanamid eingetragen und bei -20°C 26,7 g (0,33 Mol) S03 eindestilliert.
Ansteigen der Temperatur bis -5°C.
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Nach vollendeter SO3-Eindestillation lä#t man die Temperatur auf +20°C
ansteigen. Von einer geringen Ausfällung am Kolbenrand wird abfiltriert, die goldgelbe
LUsung eingeengt. Die klebrig-kristalline Masse wird auf Tonplatten abgepreßt ;
man erhält danach 65, 3 g (= 80 % der Theorie) des
vom F. : 89 bis 91°C.
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Das IR-Spektrum ist dem der aus Beispiel 1 gewonnenen Verbindung sehr
ähnlich.
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Analyse:QHN.O,S(276) C H N 0 S Berechnet : 43, 5 % 7,25 % 20,3 % 17,4
% 11,6 % Gefunden : 43,8 % 7,7 % 20,2 % 17,4 % 11,5 % Beispiel 5 Analog Beispiel
4 erhilt man aus Di-n-propylcyanamid und SO 3. das
in Form eines hoehvlekosen Öles mit 90 % Ausbeute. Das IR-Spektrum ist denen der
aus Beispiel 1 und 4 gewonnenen Produkte sehr ähnlich.
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@ Analyse : C14H28N4O3S (332) C H N 0 S Berechnet : 50, 6 % 8,44
% 16,9 % 14,4 % 9,6 % Gefunden : 50, 9 % 8,6 % 17,5 % 14,1 % 9,3 % Beispiel 6' Analog
Beispiel 4 erhält man aus 57. 2 g N-Cyano-piperidin und 19, 8 g SO3 bei -25° bis
-30°C in Methylenchlorid 67g (-87 % der Theorie) das
vom P. : 197 bis 198°C (aus Methanol).
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Analyse : C12H20N4O3S (300) C H N 0 S Berechnet : 48, 0 % 6,68 % 18,6
% 16,0 % 10,7 % Gefunden : 47, 8 % 6,9518,4%16,0%10,5% Beispiel 7 Analog Beispiel
4 erhält man aus N-Cyano-pyrrolidin und SO 3 mit 74 % Ausbeute das
vom P. : 205 bis 206°C.
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Analyse : CHNO-S(272) C H N0 Berechnet : 44, 2 % 5,9 % 20,6 % 17,7
% Gefunden : 44,4 % 6,4 % 20,8 % 17,7 % Beispiel 8 In eine Lösung von 72, 5 g (0,55
Mol) N-Phenyl-N-methyleyanamid in 350 ml Methylenchlorid werden bei-10° bis -5°C
22 g (0, 275 Mol) SO3 eindestillieren. Nach Beendigung der Reaktion läßt man die
Mi8chung sich auf Raumtemperatur erwärmen und zieht das Methylenchlorid im Vakuum
ab. Aus dem dunkelroten Öl, das zurückbleibt, kristallisieren langsam Kristalle
des
O O # # S N# O# H3C# # # CH3 N - C C - N H5C6# #N# #C6H5 aus,
die nach Absaugen mit Äther gewaschen werden.
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Ausbeute: 79 g (= 83 % der Theorie), F. : 146 bis 147°C (aus Äthanol).
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Analyse : C16H16N4O3S (344) C H N O S Molgew.
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Berechnet: 55,8 % 4,65 % 16,3 % 14,0 % 9,3 % 344 Gefunden: 56,05 %
4,85 % 16,45 % 14,15 % 9,1 5 340/346