DE1645942A1 - Indol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE S MONCHKN S. HILBLESTRASSK SO

Dr. Um «οΜηο.&ορί. »MOnttiw λ HUai 7» IhrZWd«, . IW«*«, ""^" 2 4, JUHI 1970

Neue Unterlagen ·

Anwaltsakte 14 565

American Home Products Corporation New York / U. S. A.

"Indol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Diese Erfindung betrifft pharmazeutisch wirksame substituierte Indol-Derivate, welche einen 3-[^ω τ (azacyclischen

8^3/1 899

oder diazacyclischenj-niederen Alkyl- oder oxoniederen

Aikyl]-Rest enthalten und Säureadditionssalze deraeben, "Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Terbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Die vorliegende Erfindung schafft Verbindungen der allgemeinen Formel

oder

II

und Säureadditionssalze derselben, wobei in der Formel W oder W Wasserstoff, Acyl, niederes Alkyl oder niederes Aralkyl darstellt, R und Ir jedes Wasserstoff, niederes

Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder Halogen darstellt,, R² und R^ jedes Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Trihalomethyl oder Halogen darstellt, -/«- einen substituierten oder nichtsubstituierten Pyridin- oder Piperidinring darstellt, der mit Z durch die 2- oder 4-Stellung verbunden ist oder ein Ringsystem darstellt der allgemeinen Formel

R⁵ R⁶

R⁸

das mit Z durch das 4-Stickstoffatom verbunden ist, R₁ R , R' und R Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen oder die benachbarten R^ und R oder R' und R unter Bildung eines zweiten Rings verbunden sein können, η 0 oder 1 ist, Z und Z jedes ein niederer Alkylen- oder oxo-niederer Alkylenrest mit dem Gehalt von 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in einer geraden Kette ist, A ein substituierter oder nichtsubstituierter 2- oder■ 4-Pyridin- oder Piperidinring ,ist und T einen Acylrest oder einen ß-(substituierten oder nichtsubstituierten 2- oder 4—Pyridyl- oder Piperidylläthylrest darstellt. Die Bezeichnung "Acyl·', wie sie hier'

_ 4 0-98Λ3/Λ899. ■■: , .

verwendet wird, schließt Reste ein, die erhalten werden durch Entfernung von-OH von einer aliphatischen, aromatischen oder alicyclischen Carbonsäure und Sulfonsäureacyl.

Die niederen Alkyl- oder oxoniederen Alkyl- (d.h. mono- oder di-oxoniederen Alkyl)-Reste in der 3-Stellung des Indolrings enthalten 2 oder 3 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette und diese Kette von 2 oder 3 Kohlenstoffatomen verbindet die 3-Stellung des Indolanteils mit dem Rest -A N-. Jedoch kann diese Kette substituiert sein. Wenn R¹, R², R^ und R^4- niedere Alkyl- oder niedere Alkoxyreste sind, können sie 1 - 6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff atome enthalten, und die Bezeichnung "niederes Aralkyl^M bedeutet, daß der Rest bis zu 10, vorzugsweise bis zu 9 Kohlenstoff atome enthält.^

Die Verbindungen der obigen, allgemeinen Formeln I und II, sei es in der Form freier Basen oder als Säureadditionssalze derselben, besitzen wertvolle, pharmazeutische Eigenschaften oder sind Zwischenverbindungen bei der Herstellung von Verbindungen, die pharmazeutische Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der obigen, allgemeinen Formeln I und II sind daher als Zwischenverbindungen brauchbar öder

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weisen eine oder mehrere der nachfolgenden Eigenschaften auf, nämlich als Beruhigungsmittel, als kardiovaskuläre Mittel (z.B. antihypertensive Mittel), als hypotensive Mittel, als Zentralnervensystemdepressoren oder als antikonvulsive Mittel oder als Analgetica.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formeln I und II können hergestellt werden (1.) durch miteinander Umsetzen substituierter Indole der allgemeinen Formel jj

^R una

III

(worin R¹, R², R⁵, R⁴,. Z, Z¹, W, W¹ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, Q ein Halogenatom oder_; anderer Rest ist, der fähig ist, Z zur Bindung zu veranlassen mit dem geeigneten N-Atom (d.h. ein -OH oder 0-Alkyirest, wenn Z eine keto-Grruppe umfaßt, welche dem Q benachbart ist oder ein SuIfonsäureester-Rest) und I ein Wasserstoffatom ist, wenn der Ring -A Έ- gesättigt ist oder eine doppelte Bindung des Rings -A N- ist, wenn der bezeichnete Ring ungesättigt ist) oder von Reaktionspartnern, die fähig sind,

■■ - 6 -

0 098A3/1899

— ο —

solche Indole in situ zu bilden (z.B. wenigstens ein Indol der Formel IV und eine Verbindung der Formel Ha NH), oder von Reaktionspartnern, die fähig sind, einen Indolring an dem Ring -A N- der Formel I zu vervollständigen und, wenn gewünscht, Reduzieren des erhaltenen Produkts oder (2.) durch Alkylieren (d.h. mit einem geeigneten Vinyl- oder Alkyl-Heterocyclus) oder durch Acylieren eines Indols der allgemeinen Formel

(worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben) mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Acylierungsmittel unter Bildung eines entsprechenden Indols, das einen 1-Y-Rest enthält (worin Y die oben angegebene Bedeutung hat), wenn gewünscht, durch Reduzieren irgendeines vorhandenen Pyridinrings und, wenn gewünscht, sowohl im; Fall (1.) als auch (2.), ggf. durch weiteres Alkylieren und/oder Acylieren des Produkts und, wenn gewünscht, unter Bildung eines Säureadditionssalzes derselben.

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fiele der in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Reaktionspartner sind bekannte Verbindungen, die im Handel leicht erhältlich sind. Andere, die nicht im Handel erhältlich sind, können nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.

In den obigen Formeln sind W oder W Wasserstoff, niederes Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder iso-Propyl oder Butyl), Acyl oder Aralkyl (z.B. Benzyl oder Phenyläthyl).

η -

Sie beiden Reste W und W können gleich oder verschieden sein. Die Reste R und R können gleich oder verschieden sein und Wasserstoff, niederes Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder iso-Propyl oder Butyl), niederes Alkoxy (z.B. Methoiy oder Äthoxy), Phenyl oder Halogen (z.B. Chlor oder Brom) darstellen. Die Reste R und R , die ebenso gleich oder verschieden sein können, stellen Wasserstoff, niederes Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder iso-Propyl oder Butyl), niederes Alkoxy (z.B. Methoxy oder Äthoxy), (| Hydroxy, Trihalomethyl (a.B. Tri chlorine thy 1 oder TrI-fluoraethyl) oder Halogen (z.B. Chlor oder Brom) dar.

Der Rest -A K- ist vorzugsweise ein Piperidinring, der beispielsweise durch wenigstens einen niederen Aikylrest (z.B. einen Methyl- oder Äthylrest) substituiert sein kann, kann aber ebenso ein Pyridin-, Piperazin- oder Diazepin-

0 09 8 4 3/1 8ä 9 r\'^J:)

ringsystem sein. Im Pall, daß ein Piperazin- oder Diazepinring vorliegt, kann der Ring nichtsubstituiert, substituiert mit bis zu 4 niederen Alkylresten oder mit einem zweiten Ring kondensiert sein, um beispielsweise den Rest_r : -Ä N- in ein Tetrahydro-chinoxalinringsystem zu überführen.

Wenn der Rest -A^N- ein substituierter oder nichtsubstituierter Pyridin- oder Piperidinring ist (d.h. A ein mit Z verbundenes Kohlenstoffatom umfaßt), ist der Rest Z vorzugsweise ein Alkylenrest mit zwei oder drei Kohlenstoff-* atomen in einer geraden Kette, die ggf. mit niederen Alkylresten substituiert sein kann. Z ist vorzugsweise ein Äthylenrest. Wenn der Rest -A^_xN- ein diazacyclischer Ring ist( d.h. A ein mit Z verbundenes Stickstoffatom ist), ist Z ein Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in einer geraden Kette, die durch niedere Alkylreste substituiert sein kann oder ein mono- oder di-Ketoalkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in einer geraden Kette. Ferner ist Z vorzugsweise ein Äthylenrest, kann aber wahlweise beispielsweise ein Dioxoalkylenrest der allgemeinen Formel

ο ο ■■■■■"■

w η ■■-..;.

- C - (CHg)_n-C- sein, worin η 0 oder 1 ist (z.B. ein GIyoxylylrest) oder ein Oxoäthylenrest. Z ist ein Alkylenrest oder ein Oxoalkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in einer geraden Kette (z*B. ein Äthylen-, Glyoxylyl- oder Oxoäthylenrest)*

- 9 -.. 0098A3/1899

_₉_

A ist ein substituierter oder nichtsubstituierter 2- oder 4-Pyridin- oder -Piperidinring, beispielsweise ein 2- oder 4-nichtsubstituierter-Pyridinring oder ein 2- oder 4-Piperidinring, der entweder nichtsubstituiert oder substituiert ist mit Acyl (z.B. aliphatischen oder aromatischen Acyl- oder Sulfon-acylresten) oder mit Alkyl-, Aralkyl-, Aroylalkyl- oder Hydroxyalkylresten. Y ist ein Acylrest (z.B. aliphatisches Acyl, wie Acetyl; aromatisches Acyl, wie m- oder p-ChIorbenzoyl, Benzoyl, o-Methoxy-benzoyl und o-Äthoxybenzoyl oder Sulfonyl wie p-Äthoxybenzol-sulfonyl) oder ein ß-(substituierter oder nichtsubstituierter 2- oder 4-Pyridyl- oder Piperidyl)-Ä'thylrest. Beispiele solcher ß-substituierter Äthylreste sind solche, in welchen der ß-Substituent ein 2- oder 4-Pyridylrest oder ein 2- oder 4-Piperidylrest ist, welcher an dem Stickstoffatom durch einen Alkyl- (z.B. Methyl oder Äthyl), Hydroxyalkyl- (z.B. ß-Hydroxy-äthyl) oder Acylrest (z.B. Benzoyl) substituiert sein kann. .

Die zumeist bevorzugten Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel:

VI

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- 10 -

— XU — ·

worin W, W¹, R¹, R², R⁵, R⁴, Z und Z¹ die oben in Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist. Vorzugsweise sind W und W Wasserstoff, niederes Alkyl oder

1 "*> 2

Aralkyl, R . und R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl, R und R Wasserstoff, Halogen, Alkoxy oder Hydroxy und Z und Z Alkylenanteile von 2 oder 3 CHp-Einheiten, die ggf. weiter mit niederem Alkyl substituiert sein können. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI und ihre Säureadditionssalze sind als Beruhigungsmittel und kardiovaskuläre Mittel, z.B. anti-hypertensive Mittel, brauchbar.

Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel VI können vorzugsweise hergestellt werden durch Umsetzen eines 3-[2-(4-Piperidyl)-niederen-Alkyl]-indols der allgemeinen Formel

-O

VII

mit einem [Halo(niederen- oder keto-niederen)-Alkyl]-Indol der allgeitfeinen Formel

- 11 0TH3-Ö4 3V T

Hal - Z

¥111

(in welcher Hal ein Halogenatom ist) in einem inerten, organischen Reaktionsmedium in Gegenwart eines Halogen-Akzeptors (z.B. Natriumcarbonat) und, wenn gewünscht, unter Reduzieren irgendeiner in Z vorhandenen keto-Gruppe. Andere Säureakzeptoren oder mild wirkende, basische Materialien können in dem Reaktionsmedium eingeführt werden, wie Pyridin, Diisopropylamin, Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder ähnliche Substanzen. Venn Z ein Ketöatom enthält, sind bevorzugte oro-niedere Alkylindole Indol-glyoxylyl- oder Indolacetyl-halogenide.

Wahlweise kann, wo es wünschenswert erscheint, das 4-Pyridylanaloge der 4-Piperidyl-indol-Derivate als Reaktions- | partner substituiert werden mit dem (halo-niederenAlkyl)-indol und das sich ergebende quarteraäre Salz nachfolgend zur Erhaltung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel VI hydriert werden. Die in den Reaktionen verwendeten inerten Lösungsmittel können solche irgendeines herkömmlichen Typus¹ sein, wie Äthanol, Isopropänol, D,M.F. oder Methylenchlorid. Die Endprodukte können gereinigt und

- 12 -00 98 43/"899 '..,_.:.

nach, herkömmlichen Verfahren wie Filtrieren, Eluieren, Auskristallisieren oder durch Salzbildung gewonnen werden.

Zur Erhaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin die N-Atome in der 1-Stellung der entsprechenden Indolanteile substituiert sind, können Indolausgangsmaterialienverwendet werden, worin die bezeichneten N-Atome anfangs substituiert sind. Solche Ausgangsmaterialien können hergestellt werden durch Bildung des Natriumsalzes des geeigneten Indols, das dann mit einem geeigneten Halogenid zur Lieferung des gewünschten N-substituierten Indols umgesetzt werden kann. Wahlweise können N-Substituen*en nach Bildung einer Bis-Verbindung eingeführt werden.

Eine weitere, durch die Erfindung geschaffene Gruppe von Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel

z _j

- 13 -

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in"welcher"'B³Y R², R⁵, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, V, W¹, Z und Z¹ die in Zusammenhang mit der Pormel I erläuterte Be- ~ deutung haben. Vorzugsweise ist Z und Z SIyoxylyl oder eine Alkylenkette mit entweder zwei oder drei Kohlenstoffatomen, die ggf. mit niederem Alkyl entweder benachbart zu dem Indolanteil oder der Bindung mit dem Piperazinring substituiert sein kann, R und R^ ist Wasserstoff öder niederes Alkyl, W und W kann Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aralkyl sein und R² und R⁴" ist Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trihalomethy1 oder Hydroxy. -. - ^{: :} .

Wenn Z und Z der obigen Formel IX Alkylen sind, sind die Verbindungen im Hinblick auf ihre pharmakologische Wirksamkeit brauchbar als hypotensive Mittel und/oder als Zentralnervensystemdepressoren und wenn Z und Z der bezeichneten Pormel IX Glyoxylyl sind, sind die Verbindungen wertTolle Zwischenverbindungen, brauchbar zur Herstellung * von erfindungsgemäßen Verbindungen, die die festgestellten *

pharmakologischen Wirksamkeiten haben.

Die Piperazinderivate der allgemeinen Pormel IX, in welcher Z und Z Oxoalkylenreste sind, können im allgemeinen und geeigneterweise hergestellt werden durch Herstellen eines GlyoxylylChlorids aus einem geeigneten Indol und Oxalylchlorid und dann durch Umsetzen des 3-Indolyl-glyoxylyl-

-H-009843/1899

Chlorids und des Piperazinderivats in einem inerten, organischen Lösungsmittel. Das erhaltene l,4-bis-(lhdolylglyoxylyl)-piperazinderivat kann dann durch herkömmliche Mit- * tel (wie durch Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid) reduziert werden zur Erhaltung der gewünschten Endverbindungen, in welchen Z und Z Athylehreste sind. Wahlweise kann eine 3-Indolylalkylcarbonsäure oder -halogenid unmittelbar mit einem geeigneten Piperazinderivat (ggf. in Gegenwart von Dicyclohexyicarbodiimid) umgesetzt werden und das siöh ergebende l,4-bis-(Indolyl-aeyl)-Piperazinderivat wiederum reduziert werden zu der sich ergebenden, gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel IX durch herkömmliche Mittel, wie nach dem zuerst benannten Verfahren. In bestimmten Fallen können die Verbindungen der allgemeinen Formel IX hergestellt werden durch Umsetzen von N,N-bls-(Indol-3-riiede-· rem Alkyl)-alkylendiamin mit Oxalylchlorid zur Erreichung eines Ringschlusses unter Bildung von 2,3-diketo-Piperazinderiyaten, die dann zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel IX durch herkömmliche Reduktionshydride reduziert werden können. Nach der Erfindung kann die Alkylendiamin- Zwischenverbindung aus einer Äthylen- oder Propylenkette mit einer Alfcylsubstituierung an einem der Kohlenstoff atome derselben bestehen, so daß eine solche Substituierung andern sieh ergebenden Piperazinkern bewirkt wird. Anstelle der Verwendung von Oxalylchlorid ist es möglich,

.■;■.... ■ . - 15 ■-■"■■ 0098A3/1899

Chloracetylchlorid oder den entsprechenden Äthylester zur Erhaltung eines 2-Ketopiperazinkerns zu verwenden. In diesem Falle kann ein Endprodukt mit dem Gehalt eines 3-A1-kylsubstituenten erhalten werden unter Verwenden einer solchen Verbindung als Chloracetylchlorid oder entsprechendem Äthylester, die die gewünschte Alkylsubstituierung an dem α-Kohlenstoffatom hat. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können ebenso durch Reaktion eines Indpl-3-yläthyl-halogenids oder Sulfonsäureester mit einem Piperazin hergestellt werden» In bestimmten Fällen können die Verbindungen der allgemeinen Formel IX hergestellt werden durch Anwenden der Fisher-Indol-SynthesenReaktion unter Verwendung eines l,4-bis-(4-Ketopentyl)-piperazins mit Phenylhydrazin (oder einem Ring-substituierten Derivat desselben) unter Reduzierungsbedingungen unter Bildung von Produkten,

IV PA

worin R und R^ methyl-substituiert sind und R und R^" je der der durch den PhenylfdraEinreaktionspartner versorgte Substituent sein kann. Die Substituenten W und W können i nach Bildung der Verbindung durch Alkylierung des Natriumsalzes der bezeichneten Verbindung eingeführt werden.

Die oben beschriebenen Herstellungswege sind nachfolgend schematisch angegeben, wobei in allen Fällen "Ind-¹· Indol-3-yl darstellt. Die Reaktionen 1 - 6 sind für den besonderen Fall aufgezeigt, wobei Z und Z¹ 2 Kohlenstoffatome

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in einer geraden Kette sind. Die analogen, 3 Kohlenstoffatome in einer geraden Kette enthaltenden Verbindungen können im allgemeinen in ähnlicher Weise aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

- 17 -

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O Q

Cl-C-C-

er IJId-CH₂-COCl

k. Ind-CH CH

Cl Ind-C-C-Cl

pLeyclohexyi|r ya>rbod:fimid. JL Piperazine *r

t I

Piperazin;·

IadC^C-N S-C-CH₂-Ind

Cl-Ö-C-Cl

Qxalyl-Chlorid;

Chloracetylchlorid. ClCHH CCOl
ClCHR CO Et

V.

UAlE

IndCH_C

CH_CH₂

I IdAlH. w . *

IiAlH₁.

r-\

Ρ·

CO

+ HN NH

"V ' "* ■ '■' (ρ

XT = Halogen oder Sulfonsäure-esterJ

6. CH-C-(CH₂)_N H-(CH₂)₃-C-CH₅ + X

CD O CD CX>

!■I

^l co

N N

OH₂OH₂₁Qh₁

oo CD CD

■ Α φ K £ £ν y R f XV f Ry RfRfWgW

Z und Z und η haben die vorausgehend erläuterten Bedeutungen '

Eine andere Gruppe von Verbindungen, die durch die Erfindung geschaffen werden, sind solche der allgemeinen Formel:

R^J

12 1

in welcher R₁ R und A die iri Zusammenhang mit der Formel II gegebenen Bedeutungen haben und T ein Acylrest ist.

η p

Vorzugsweise sind R und R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen, Y ist aliphatischen Acyl oder Aroyl, wobei das letztere durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann und A Pyridyl oder Piperidino sein kann., welches letztere an dem N-Atom desselben substituiert sein kann durch aliphatisches Acyl, Alkylsulfonyl, Aroyl, Arylsulfonyl, wobei eines der beiden letzteren seinerseits durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann.

Die Verbindungen der Formel X können im allgemeinen hergestellt werden durch Umsetzen eines Indols der allgemeinen Formel

- 20 -

QQ38Ä3/ 183 9

12 1

(worin R , R und A die oben in Zusammenhang mit der Formel X angegebenen Bedeutungen haben) in Gegenwart von Natriumhydrid mit einem Acylierungsmittel und, wenn gewünscht, unter Reduzieren des erhaltenen Produkts. Beispielsweise können, wenn A Pyridyl ist, die entsprechenden 3-(ß-Pyridyl-äthyl)-indole, in welchen T ein Wasserstoffatom ist, umgesetzt werden mit einem Moläquivalenten Natriumhydrid, unter nachfolgendem Umsetzen mit Moläquivalenten eines Säurechlorids, das zur Bildung des gewünschten Acylrestes Y an dem 1-N-Atom geeignet ist. Zur Erhaltung solcher Verbindungen, in denen Z Piperidin ist, welches an dem N-Atom durch Acyl (z.B. Aroyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl) substituiert ist, wird das entsprechende Ν,Ν'-unsubstituierte Piperidyläthyl-indol zuerst umgesetzt mit einem Mol eines Säurechlorids, das zur Lieferung des gewünschten Substituenten an dem N-Atom des Piperidinoteils geeignet ist, in diesem Fall unter nachfolgender Umsetzung mit Natriumhydrid, und dann wiederum mit einem geeigneten Säurechlorid, in diesem Fall zur Lieferung des gewünschten Substituenten an dem N-Atom des Indolteils.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI und ihre Säureadditionssalze haben wertvolle pharmakologische, beispielsweise analgetische und hypotensive Eigenschaften.

Eine weitere Gruppe von durch die Erfindung geschaffenen Verbindungen sind solche der- allgemeinen Formel

12 1

m welcher R , R und A die in Zusammenhang mit der Formel II erläuterten Bedeutungen haben und Y ein ß-(substituierter oder nichtsubstituierter 2- oder 4-Pyridyl- oder piperidyl)-äthylrest ist. Vorzugsweise ist R Wasserstoff,

2
Allcyl oder Phenyl, R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy

*5 1 % oder Halogen, Y -CgH^A^ und A und kr sind 2- oder 4-Pyridyl- oder Piperidylreste der nachfolgenden Struktur

_t5

oder

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worin R-* Wasserstoff, Alkyl, niederes Aralkyl, aromatisches Acyl oder Hydroxyalkyl ist.

Die Verbindungen der Formel XII, die 1- und 3-[ß-Pyridyl-2'- oder 4'-)äthyl]-Reste enthalten, werden im allgemeinen hergestellt durch Umsetzen in einem geschlossenen System, von einem ausgewählten 3-[2-(Pyridyl)-äthyl]-indol mit einer ausgewählten 2- oder 4--Vinylpyridinverbindung in W Gegenwart von metallischem Natrium und Kupfer(II)sulfat in einem inerten, organischen lösungsmittel. Die entsprechenden l,3-bis-[2-(Piperidyl)-äthyl]indole können hergestellt werden.durch Reduktion von l,3-bis-[2-(Pyridyl).-äthyl]-indolen, durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von beispielsweise Platinoxyd, in einem geeigneten Reaktionsmedium, z.B. Eisessig. Die l,3-bis-[2-(Piperidyl)-äthyl]-indole der Formel XII, worin die entsprechenden N-Atome der Piperidylanteile durch Alkyl oder Hydroxyalkyl substituiert sind, können erhalten werden durch weiteres Umsetzen eines 1,3-bis-[2-(Piperidyl)-äthyl]-indols (welches nach den vorausgehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann) mit einem Alkylhalogenid oder Aldehyd, z.B. durch Unter-Rückfluß-nehmen des piperidyläthylierten Indols und Aldehyds in Gegenwart von Ameisensäure. Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel XII gewünscht werden, worin die N-Atome der Piperidylanteile durch Aralkyl oder Aroyl substituert sind,

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wird das bis-(Piperidyläthylierte)Indöl mit einem geeigneten Halogenid der ausgewählten Aralkyl- oder Aroylverbindung in Gegenwart eines Halogenakzeptors, wie Triäthylamin, umgesetzt. ·

Die Bedingungen der obigen Reaktionen können nach den Standardverfahren abgeändert werden* Einzig der Erläuterung dienend, wurde gefunden, daß die Anfangsreaktion zwischen dem ausgewählten Indol und der ausgewählten Vinylpyridinverbindung in einer Reaktionsbombe erfolgen kann, die in einem Ölbad bei einer Temperatur von ungefähr 15O⁰C von ungefähr 3-5 Stunden gehalten wird·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften; sie dienen als Mittel für das zentrale Nervensystem, besonders als antikonvulsive Mittel.

Wie bereits vorausgehend angegeben, können die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II (und der allgemeinen Formel VI, IX, X und XII) in der Form ihrer Säureadditionssalze verwendet werden, solange sie noch ihre Wirksamkeit als pharmazeutisch wirksame Verbindungen aufweisen. Die Salze schaffen in vielen Fällen eine größere Anpassungsfähigkeit bei der therapeutischen Verwendung, weil sie ver-

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schiedene Grade an Wasserlöslichkeit einer sonst im wesentlichen unlöslichen Base verleihen. Im Hinblick auf die Säureadditionssalze können, wie dies in der pharmazeutischen Technik bekannt ist, entweder organische oder anorgariische Säuren insoweit verwendet werden,.als sie die Toxität der Verbindungen nicht wesentlich erhöhen. Beispielsweise können die Verbindungen, die als Basen als solche brauchbar sind, in der Form ihrer Salze mit geeigneten organischen Säuren, wie Essig-, Propion-,. Äpfel- oder Zitronensäure oder anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Säureadditionssalze der Basen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann beispielsweise eine ausgewählte neue freie Base im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und die ausgewählte Säure dann zugegeben werden. Weil die Herstellung von Säureadditionesalzen als solche bekannt ist, ist es nicht erforderlich, sie hier noch in weiteren Einzelheiten zu beschreiben.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden, können sie allein oder zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen angewendet werden, wobei der Anteil derselben durch die löslichkeit

. ■ - 25 -

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und die chemische Natur der Verbindung, der ausgewählten Anwendungsweise und der pharmazeutischen Standardtechnik bestimmt werden. Beispielsweise können die Verbindungen oral in der Form von Tabletten oder Kapseln, die die Standardaufnahmestoffe enthalten können, oder in der Form von Lösurigen angewendet werden* Sie können parenteral, das heißt intramuskulär, intravenös oder subkutan injiziert werden. Für die parenterale Anwendung müssen sie in der Form steriler Lösungen verwendet werden, die-weitere Lösungsstoffe, beispielsweise genug Salz oder Glucose, um die Lösungen isotonisch zu machen, enthalten.

Die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel wird mit der Form der Anwendung und der besonderen, ausgewählten Verbindung wechseln. Allgemein ist festzustellen, daß, wenn die Zubereitung oral angewendet werden soll, größere Mengen Wirkstoff zur Herstellung der gleichen Wirkung wie mit einer kleineren Menge parenteral verabfolgt, erforderlieh sein werden. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen am wünschenswertesten in einer Konzentrationshöhe verabfolgt, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse sicherstellt, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen, und im allgemeinen ist dies eine Dosis im Bereich von 0,05 mg - 15 mg pro kg Körpergewicht pro Tag für Verbindungen der Formel VI

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-■26- · 16-459Λ2-

und IX, obgleich, wie vorausgehend angegeben, Veränderen- ^_; gen möglich sind. Mengen von 0,1 - 100 mg pro Tag, wünsch&nswerterweise 0,5 - 40 mg pro Tag können bei Verbindungen der allgemeinen Formel X und XII vorgezogen werden. Jedoch wird eine Dosishöhe, die im Bereich von 0,2-5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, im allgemeinen am wünschenswertesten für die meisten Verbindungen zur Erreichung wirksamer Ergebnisse verwendet.

Die nachfolgenden nichteinschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1,4-bis-(2-Indol-3-yläthyl)-piperidin. Hydrobromid

Ein Gemisch von 3-[2-(4-Piperidyl)-äthyl]-indol (2,0 g), Natriumcarbonat (1,9 g), Wasser (0,32 ml) und Isopropanol (15 ml) wurde gerührt und unter Rückfluß genommen, während 3-(2-Chloräthyl)-indol (1,58 g) in Isopropanol (4 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Das Rühren und Unter-Rückfluß-Halten wurde 16 Stunden fortgesetzt, dann wurde das heiße Gemisch filtriert und das Piltrat verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther gerührt und etwas unlösliches Material abfiltriert. Das Piltrat wurde gekühlt und mit Bromwasserstoff sauer gemacht unter Bildung des Hydrobromids (3,2 g).

- 27 009843/1899

Umkristallisieren aus Methyl Cellosolve-Wasser ergab das Produkt als Hydrobromidsalz (2,28 g). Schmelzpunkt 249 -

Analyse; Errechnet für; C^H^N^

66,3756 C₁ 6,64Ji H₁ 9,29?* IT," 17,673« Br gefunden: 65,813* C, 6,773* H, 9,24?* N, 17,6 ?* Br

Beispiel 2 . .

1-(2-IndQl-3-yläthyl )-4^f 2- (2-methylindol-3-yl )-äthylΊ-piperidin

2-Methyl-3-[2-(4-piperidyl)-äthyl3-indol (20,56 g) in Methylenchlorid (1,2 1) und Natriumhicarbonat (50 g) in Wasser (500 ml) wurden zusammen gerührt, während 3-Indol-glyoxylyl-Chlorid (16,8) portionsweise während 3 Stunden zugegeben wurde. Das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt, dann wurde die Methylenchlorid-Schicht gewaschen, getrocknet und verdampft. Der rückständige Schaum in 1,2-Dimethoxyäthan (300 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Suspension von Lithiuealuminiumhydrid (25 g) in 1,2-Dimethoxyäthan (300 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann wurde das Rühren über Nacht fortgesetzt. Es wurde gerade ausreichend Wasser zur Zersetzung des überschüssigen Hydrids zugegeben und die körnige Aus-

-28 -

0 0 9 8 4 3- / 18 9 9

fällung abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum ver- , dampftj und der Rückstand wurde in Äthylacetat über basisches Aluminiumoxyd chromatographiert. Die fluoreszierende Bande wurde mit Äthylacetat eluiert. Das Verdampfen der fluoreszierenden Fraktion ergab einen blaßgelben Schaum, der in Äther gelöst und von einer geringen Menge unlöslichem Material abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde . mit ätherischem Chlorwasserstoff sauer gemacht und das ausgefällte Hydrochlorid gesammelt. Das Rühren des ausgefällten Hydrochloride mit Äthanol entfernte etwas Verunreinigung und ergab einen farblosen Peststoff (23 g)» Schmelzpunkt 231"- 233⁰C, der nicht umkriställisiert werden konnte. Dieses Material wurde zu der Base unter Rühren mit einer Äther/lO^-tfatriumhydroxydlösung zurückgeführt, wodruch man einen harten Schaum nach Verdampfen erhielt. Der Schaum, in Äther, wurde mit Oxalsäure behandelt und das Oxalatsalz erhalten. Dieses letztere wurde mit siedendem 2-Methoxyäthanol gerührt unter Bildung eines schwach rosafarbenen Feststoffes, Schmelzpunkt 165 - 169⁰C (unter Zerfall) (17,5 g). Ein Teil"dieses Feststoffmaterials wurde zu der Base zurückverwandelt, wodurch erneut das Produkt als harter Schaum gebildet wurde, das nicht auskristallisiert werden konnte. Auf einer dünnen basischen Aluminiumschicht-Platte, die mit Cyclohexanchloroformdiaäthylamin entwickelt wurde, hatte es eine R-, von 0,39.

- 29 -

0.098 A3/ 1 899

Analyse: Errechnet für ^cp6%1^3

80,99 $> C, 8,11 Ji H, 10,90 $> N gefunden: 80,99 # C, 7,94 $ H, 10,91 # Ν.

Beispiel 3

1- (2-Indol-3-yläthyl )-4-f 2- (l-benzylindol-3-yl )-äthyl 1 -piperidin

Ein Gemisch von l-Benzyl-3-[2-(4-pyridyl)~äthyl]-indol, Hydrochlorid (15 g), Wasser (30 ml), Äthanol (23 ml) und Platinoxyd (0,3 g) wurde bei 3,52 kg/öm (50 psi) Anfangsdruck 20 Stunden lang hydriert. Nach Filtrieren vom Katalysator wurde das Äthanol unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Die Extraktion mit Ither (3 mal) und das Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte ergab ein farbloses Öl, welches durch Ritzen auskristallisiert wurde. Umkristallisieren aus Pentan ergab 1-Benzyl- ( 3-[2-(4-piperidyl)-äthyl]-indol als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 51 - 53⁰C.

Analyse: Errechnet für G₂₂ ^H26^N2 '

82,97 $> C, 8,23 Ί» H, 8,80 # N gefunden: 83,00 $ C, 8,22 $ H, 8,90 # N.

- 30 -

0098 A3/ 18 99

Die vorausgehende Verbindung (5,2 g) und feingemahlenes Natriumcarbonat-monohydrat (1,9 g) in Isopropanol (25 ml) wurden gerührt und unter Rückfluß genommen, während 3-(2-Bromäthyl)-Indol (3,7 g) in Isopropanol (10 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Das Rühren und Unter-Rückfluß-Halten wurde 18 Stunden fortgesetzt, dann wurde das heiße Gemisch filtriert und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde mit Äther gerührt und etwas unlösliches Material filtriert. Das Piltrat wurde in einem Eisbad gekühlt und mit ätherischem Chlorwasserstoff zur Ausfällung eines Hydrochlorids (5,7 g) gerade sauer gemacht. Dieses wurde mit Wasser bei ungefähr 80⁰C gerührt, filtriert und getrocknet. Das Triturieren mit Aceton ergab zunächst ein Harz, welches sich dann verfestigte. Umkristallisieren aus Äthanol ergab das Produkt als Hydrochloridsalz (3,7 g), Schmelzpunkt . 199 -v 200⁰C.

Analyse: Errechnet für ν^,,^,;«.

77,1696 c, 7,29* H, 8,45* N, 7,12* Cl gefunden: 77,10* C, 7,23* H, 8,66* N, 7,21* Cl.

Beispiel 4

1,4-bis-r 2-(1-Methylindol-3-yl)-äthyl1-piperidin

Die freie Base des Produkts von Beispiel 1 (2,0 g) wurde portionsweise unter Rühren zu ITatriumamiä in flüssigem

- 31 -

0098A3/1899

Ammoniak zugegeben, das aus flüssigem Ammoniak (150 ml) und Natrium (248 mg) mit Eisen(III)nitrat-hydrat (einem Kristall) als Katalysator hergestellt war. line Stunde später wurde eine Lösung von Methyljodid (1,56 g) in Äther (10 ml) tropfenweise zugegeben. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Bann ließ man das Ammoniak über Nacht verdampfen. Äther (100 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugegeben, das Gemisch gerührt und die wäßrige Schicht mit »ehr Äther geschüttelt. Die Ätherschichten wurden gewä- § sehen, getrocknet und verdampft unter Bildung eines farblosen Feststoffes. Umkristallisieren aus Aceton-Wasser ergab farblose Nadeln (1,2 g), Schmelzpunkt 119 - 122°C. Umkristallisieren aus Aceton ergab ein Produkt als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 123 - 124*0·

Analyse: Errechnet für ^-Η,-,Ν^

81,16 * C_t 8,33 * H, 10,52 * N gefunden* 81,24 # C, 8,36 # H, 10,51 Ί» N.

Beispiel 5 '

1- (2-Ιηάο1-5-ν^ΐΙιν1) -4-f 2- (l-methylindol-3-yl )-äthyl 1 -piperidin

l-Methyl-3-C2-(4-piperidyl)_Täthyl]-indol (4,84 g) wurde in Isopropanol (25_; ml) gelöst und mit Natriumcarbonat-mono-

- 32 -

0 0 9843M89 9

164594?

hydrat (3,0 g) unter Rückfluß gerührt, während 3-(2-Broaäthyl)-indol (4,48 g) in Isopropanol (10 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Rühren und unter Rückfluß halten wurden 16 Stunden fortgesetzt. Dann wurde das heiße Gemisch filtriert und das FiItrat verdampft. Der Rückstand wurde mit Ither trituriert und von etwas unlöslichem Material (2,1 g) filtriert. Das gekühlte Piltrat wurde mit ätherischem Chlor· , wasserstoff sauer gemacht unter Bildung eines farblosen

™ Feststoffs (5,7 g), Schmelzpunkt undeutlich^80·C. Dieser Peststoff wurde mit Wasser, dann Aceton trituriert und dann zurück zu der freien Base umgewandelt und über Stufe basisches Aluminiumoxyd (3 x 20 cm) chroaatographlert, wobei mit lthylacetat (250 al Fraktionen) eluiert wurde. Die zweite Fraktion wurde verdampft, und der sich ergebende Schaum in Ither wurde in das Hydrochlorid zurück umgewandelt. Dieses wurde mit einer Methylenchlorid/lQji-igem Kaliumcarbonat-Lösung gerührt und die organische Schicht

* gewaschen, getrocknet und verdampft, unter Bildung des Produktes als harter, farbloser, niehtkristallisierbarer Schaum.

Analyse: Errechnet für C-gH^iH»

80,90 + C, 8,11 i H, 10,90 + H gefunden: 80,94 + C, 7,99 t H, 10,64 t H.

■-■■33-

00 9843/1899

Beispiel 6

1-Γ 2-( 3-Indolyl )-äthyl 1-4-Γ 2-( 5-methoxy-g-iMolyl )-äthyl 1-piperidin. Hydrobromld

5-Methoxy-3-[ 2- (4-pyridyl)-äthyl]-indol (2,52 g) und 3-(2-Bromäthyl)-indol (2_S24 g) wurden in aosoluteKi ithanol (50 ml) gelöst und 1.Voehe lang bei Zimmertemperatur gehalten. Platinoxyd .(O₉2 g) wurde zugegeben und das Semisch bei 3,52 kg/cm² (50 psi) und 50°G 24 Stunden hydriert. Der <| Katalysator plus Ausfällung wurde in ein Ixtraktionsgefäß filtriert uaä mit Methanol 1 Stunde extrahiert« Nach Konzentrieren de.s Extraktes und Stehenlassen über Nacht kristallisierte das rohe Produkt (1_S6 g, Schmelzpunkt 198 205⁰Gf)₀ Zwei Faskristallisstioiien aus Methox ergaben das Produkt als Prismen₈ SehmeXsprafet 211 -

Änalysei Errechnet für G₂A₁I₃O

64,73^ C₈ 6_f69^'H, 8,71^F₅ 16,59?έ Br gefunden; 64,55*0» 6,52$ H, 8,73^1?, 16,40* Bp......

Beispiel 7

l-(2-Indol-3-ylpropyl)-4-Γ 2-(l-phenäthylindol-3-yl)-äthyl1-piperidin

Man folgt dem Verfahren von Beispiel 3, verwendet jedoch

- - 34 -

00 9843/1899

als Indolderiyat-Ausgangsroaterialien l-Phenäthyl-3-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-indol und 3-(2-Brom-propyl)-Indol, so wird die Verbindung l-(2-Indol-3-ylpropyl)-4-[2-(l-phenäthyl-indol-3-yl)-äthyl]-piperidin erhalten.

Beispiel 8

Man folgt dem Verfahren von Beispiel 6 unter Verwendung der Indolderivat-Reaktionspartner und erhält die entsprechenden bis-(Indolylalkyl)-piperidin-Verbindungen, die in der nachfolgenden Tabelle angegeben sind:

Reaktionspartner (a)

5-Hydroxy-3-[ 2-(4-pyridyl )-äthylj-indol und 3-(3-Brompropyi)-indol

Cb)

6-Ghlor-3-[2-(4-r2-äthyl]-pyridyl)-äthylJ-indöl und 3-(3-Brompropyl-2)-indol (o)

7-Broa-3-[2-(4-pyridyl)-äthylj-indol und 3-(3-Brombutyl-l)-indol

Endverbindungen

l-[3~(3-Indolyl)-propyl1-4-[2-(5-hydroxy-3-indolyl}-äthyl!-piperidin

l-[l-(3-Indolyl)-l-methyläthylJ-2-äthyl-4-[2-(6-chlor-3-indolyl)-äthyl]-piperidin

1-E 3-(3-Indolyl-l-methyl-propyl]-4-]-2-(7-brom-3-indolyl)-äthyl]-piperidin

Beispiel 9

l-r2-(2-Methylindol-3-yl)-äthyl1-4-r2-(3-indolyl)-äthyi1-piperidin

j. 35 χ

009843/18 99

(a) Bin Gemisch τοη 3-[2-(4-Piperidyl)-äthyl3-Indöl (23 g) in Chloroform (350 ml) und Kaliumbicarbonat (23 g) in Wasser (100 ml) wurde heftig gerührt und ^-Methylindol^-glyoxylylChlorid (23 g) in Ithylaeetat (500 ml) langsam tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die organische Schicht abgetrennt, gewaschen, getrocknet und Terdampft* Das Triturieren des rückständigen Öls ergab einen Feststoff, der aus Äthanol umkristallisiert wurde, wodurch man 4-(2-Indol-3-yläthyl )-l- ( 2-me thylindol-3-glyoxylyl) -piperidin, Schmelzpunkt 202 - 203⁰C erhielt.

Analyse! Errechnet für ^C26^H27⁵ⁱ3^O2

75,52 J* C, 6,58 * H₉ 10,16 J* Ϊ gefunden: 75,41 t C, 6,47 3* S, 9,83 ?i M.

(b) Das vorausgehende Produkt (20 g) wurde portionsweise einer gerührten Suspension τοη Lithiumaluminiuahydrld (10 g) in trockenem l,2-£iäethoxyäthan (500 al) zugegeben. ( Bas Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 18 Stunden gerührt, dann gekühlt. Wasser (30 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Der anorganische Feststoff wurde abfiltriert und gut mit 1,2-Simethoxyäthan gewaschen. Bas Verdampfen des Filtrate ergab ein Öl, das beim Stehenlassen auskristallisierte. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab die Verbindung der Überschrift (9,2 g), Schmelzpunkt 154 - 155*0.

- 36 -

0 09843/18 99

Analyse: Errechnet für CggH^Nj

80,99# C, 8,11 # H, 10,90 ί N gefunden: 81,05 * C, 8,25 # H, 10,63 $> N.

Beispiel 10 .

1,4-bis-[2-(2-Methylindol-3-yl)-äthyl1-piperidin

(a) 4-12-(2-Methylindol-3-yl)-äthyl]-1-(2-methylindol-3-glyaxylyl)-piperidin wurde nach dem Verfahren von Beispiel 9(a) hergestellt, wobei 2-Methyl-3-]2-(4-piperidyl)-äthyl]-indol anstelle von 3-[2-(4-Piperidyl)-äthyl]-indol verwendet wurde. Das Produkt wurde aus Äthylacetat (73 $ Ausbeute) Schmelzpunkt 228 - 229°C, umkristallisiert.

Analyse: Errechnet für ^ο7^29^3°2

75,85 * C, 6,48 $ H, 9,38 # N gefunden: 75,53 Ϊ C₉ 7,04 1> H, 9,48 $6 H

(b) Bas in der Überschrift bezeichnete Produkt, das durch Reduktion des Produktes von (a) in der gleichen Weise wie in Beispiel 9(b) erhalten wurde, wurde in ähnlicher Weise aus Äthylacetat (76 $ Ausbeute), Schmelzpunkt 165 - 167°C, auskristallisiert.

Analyse: Errechnet für CU^E^g-,

81,16 $ C, 8,33 $ H, 10,40 $K. gefunden: 81,01 Ji G, 8,55 Ji H, 10,40 i> W.

OO 98 A3/1 8 99 - 37 -

Beispiel 11

1,Γ 2-(3-Indolyl)-äthyl1-4-Γ 2-(2-me thyl-3-inaolyl)-äthyl1-pyridiiiiumbromid. Hydrat

2J-Methyl-3-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-indol (2,36 g) und 3-(2-Bromäthyl)-indol (2,24 g) wurden in Acetonitril (IO ml) gelöst und unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemische wurde gekühlt, das Lösungsmittel dekantiert und der Rückstand mit Wasser gekocht. Der sich ergebende Festatoff wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert unter Bildung gelber Prismen, Schmelzpunkt 145 - 147°G.

Analyse: Errechnet für GggHggl^g

65,28$ σ, 5,9O# H, 8,79$ JT, 16,70$ Br gefunden: 65,66^ C, 5,753^ H, 8,690'H₉ 16,8 $ Br.

Beispiel 12 -

l-r2-(3-Indolyl)-.äthyll-4-r2-(2^isopropyl~3-indQlyl)-äthylpyridinium-bromid

Man folgt dem Verfahren von Beispiel H₉ verwendet jedoch 2-Isopropyl-3-[2-(4-Pyridyl)-äthyl]-indol anstelle von 2~Methyl-3-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-indol, wodurch die in der Überschrift bezeichnete Verbindung erhalten wurde, die dann aus Äthanol aüskristallisiert wurde, Schmelzpunkt 244 - 245°C.

- 38 -

0 09 843/18 99

Analyse: Errechnet für C

69,58* C, 6,03* H₁- 8,39* H, 15,96* Br gefunden: 69,42* C, 6,42* H, 8,34* N, 16,1 * Br.

Beispiel 13

(a) .1, 4-bi s- (3-Indolglyoxylyl )-Piperazin

Piperazin (2,6 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (100 ml) wurde gerührt, während 3-Indolglyoxylyl-chlorid (4,2 g) in 1,2-Dimethoxyäthan (25 ml) tropfenweise zugegeben wurde, Die sich ergebende Ausfällung wurde gesammelt, in Wasser suspendiert und 30 Minuten gerührt, dann erneut gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet unter Bildung von 4,3 g farblosem Feststoff» Schmelzpunkt 36O°C. Zwei Umkristallisationen aus Dimethylformamid-Wasser ergaben das Produkt, Schmelzpunkt 360⁰C. ,

Analyse i Errechnet für G₂₄H_0nF₄O.

67,28* C, 4,81* H, 13,08* N gefunden! 66,69*0, 4,67* H, 13,24* N.

(b) 1.4-bis-(2-Indol-3-yläthyl)-piperazin

Die Verbindung (a) (1,0 g) wurde in trockenem 1,2-Dimethoxy-äthan (100 ml) suspendiert und lithium-aluminium-hydrid

- 39 009843/1899

- 59 -* ' ■

(Ig) zugegeben. Das Gemisch, wurde gerührt und 24 Stunden unter RUckfluß genommen, dann in einem Eisbad gekühlt. Sas überschüssige lithium-aluminiua-hydrid wurde durch tropfenweise Zugabe von Wasser zum Zerfall gebracht. Das körnige, anorganische Material wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum verdampft, wobei ein farbloses Ol mit stark blau-. er Fluoreszenz gebildet wurde. Das Öl kristallisierte nach Ritzen und wurde aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, wodurch man das Produkt als farblose Nadeln erhielt (0,6 g), (| Schmelzpunkt 196 - 197°C.

Analyse; Errechnet für CpjHggHj

77,38* C, 7,58JiH, 15,04* H gefunden: 77,12* C, 7,60* H, 14,81* Ii.

Beispiel 14 , ■. ■

(a) Hexahydro-1.4-bis-(3-indolglyoxylyl)-lH-l.4-diazepin

Homopiperazin wurde mit 3-Indolglyoxylyi-ehlorid in 1,2-Dimethoxyäthan in der gleichen Weise wie in Beispiel 13(a) erhalten. Das Umkristallisieren des rohen Materials aus wäßrigem Dimethylformamid ergab das Produkt als farblose Hikroprismen, Schmelzpunkt 330°C (Zersetzung).

-40 -

009843/1899

164594?

.-■.40 - ■·-.:■

Analyse t Errechnet für ^C25^22^li4⁰4

67,865* C, £,01J* H, 12,66?* N gefunden: 67,95*0, 5,195* H, 12,639* N.

(b) Hexahydro-1.4-bis-(2-indol-3-yläthyl)-lH-l.4-dlazepin

Die Verbindung von Beispiel 14(a) wurde mit Lithium-aluminium-hydrid unter Rückfluß von 1,2-Dimethoxyäthan, wie in Beispiel 13(b) reduziert und in gleicher Weise bearbeitet unter Bildung des rohen Produktes als farbloses Öl. Das Öl wurde in Äther gelöst, filtriert und in einem Eisbad gekühlt. Ätherischer Chlorwasserstoff wurde zugegeben bis es gerade sauer war, und das ausgefällte HydroChlorid wurde gesammelt. Es wurde in seine Base unter Rühren mit Chloroform-lO^iger-NatriumhydroxydlÖsung zurück umgewandelt. Die Chloroformschicht wurde gewaschen, getrocknet und verdampft, und der sich ergebende Schaum aus Benzol umkristallisiert. Die Umkristallisation aus Benzol, dann aus Äther, ergab das Produkt, Schmelzpunkt 107 - 108⁰C.

Analyse: Errechnet für C'pc^O^Ä

77,68*0, 7,829* H, 14,50?* N gefunden: 77,58* C, 7,8156 H, 14,33?* N.

Beispiel 15

(a) 1.4-bis-(3-Indolglyoxylyl)-trans-2,5-dimethylpiperazin

■ - 41 -009843/1899 .

- 41 - ' . ■ ■

Eine lösung von 3-Indolglyoxylyl-chlorid (20,8 g) in 1,2-Dimethoxyäthan (250 ml) wurde während einer Zeitdauer von 10 Minuten einem gerührten Gemisch von trans-2,5-Dimethylpiperazin (16,8 g) in 1,2-Dimethoxyäthan (150 ml) zugegeben. Nachdem man über Nacht stehen ließ, wurde die Ausfällung gesammelt, sehr gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man einen farblosen Feststoff (20 g) erhielt, Schmelzpunkt 358°C (Zersetzung). Umkristallisieren aus Dimethylformamid ergab das Produkt (17,4 g), Schmelzpunkt 361 - 362°C.

Analyse: Errechnet für C24^H24^N4⁰4

68,41 > 0, 5,30 £ H, 12,27 i N gefunden: 68,92 # G, 5,00 $ H, 12,17 $ H.

(b) 1,4-bis- (2-Indol-3-yläthyl )-trans-2«5-dimethvliaiperazin

Das vorausgehende Produkt (15 g) und lithium-aluminium-hydrid (7,5 g) in trockenem 1,2-Dimethoxyäthan (500 ml) wurde unter Rückfluß 18 Stunden gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und mit Wasser (25 ml) zersetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Piltrat verdampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus N,N-Dimethyl-acetamid ergab das Produkt (10,0 g), Schmelzpunkt 202 - 204⁰C.

0 0 9 8 4 3/1899

Analyse; Errechnet für &26^32^4

77,79 $> O, 8,05 * H, 13,99 ^N gefunden: 77,72 # C, 7,98 # H, 13,82 $ N.

Beispiel 16

(a) 1,4-bis-(3-Indolglyoxylyl)-cis-2,5-dimethylpiperazin

Diese Verbindung wurde aus cis-2,5-Dimethyl-piperazin und ™ 3-Indolglyoxylyi-.cölorid nach einem ähnlichen Verfahren, wie es in den Beispielen 13Ca)-, 14(a) und 15(a) verwendet wurde, hergestellt, Nach zwei Umkristallisierungen aus N,F-Dimethylacetamid-Wasser hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 337 - 339°C (Zersetzung).

(b) l«4-bis-(2-Indol-5-yläthyl)-»cis-2_<5-dimethylpiperazin

Die Reduktion des vorausgehenden Produktes wurde im wesentlichen in der gleichen Weise, wie in den Beispielen 13, "■ und 15(b), durchgeführt. Das rohe Material wurde zunächst aus Äther, dann aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wodurch das Produkt als farblose Prismen, Schmelzpunkt 157 158°C, gebildet wurde.

Analyse; Errechnet für ^C26^S32^ir4

77,96 $ C, 8,05 ?6 H, 13,99 > H gefunden: 77,47 $ Q₁ 8,00 ?6 H, 14,11 $ N.

- 43 0 09 843/1899

Beispiel 17

Die Verfahren von Beispiel 13, (a) und (Ts), wurden wiederholt, wobei jedes der folgenden Indolglyoxyiyl-halögenid-Derivate als Reaktionspartner für die getrennte Reaktion «it Piperazin verwendet wurde, worauf durch Reduktion in Gegenwart von Lithiun-alueinium-hydrid die nachfolgend angegebenen Produkte hergestellt wurden;

Reaktionspartner Produkt

T-Chlorindol^-ylglyoxylyl- 1,4-bis(7-Chlor~2-indol-3-yl-Chlorid äthyl)-piperazin

S-Ithoxyindol^-ylglyoxylyl- 1,4-bis(5-Äthoxy-2-indol-3-ylchlorid äthyl)-piperazin

e-Hydroxyindol^-ylglyoxylyl- 1,4-bis(6-Hydroxy-2-indol-3-chlorid äthyl)-pipera2in

6-Trichlormethylindol-3-yl- 1,4-bis(6-Trichlormethyl-2-glyoxylyl-chlorid indol-3-yläthyl)-piperazin

S-lthylindol-j-ylglyoxylyl- 1,4-bis(2-Äthyl-2-indol-3-ylchlorid äthyl)-piperazin

l-Propylindol-3-yl-ylglyoxy*· 1,4-bis (l-Propyl-2-indol-3-yllyl-chlorid äthyl)-piperazin

l-Phenäthylindol-3-ylglyoxylyl- 1,4*bis(l-Phenäthyl-2-indolchlorid - 3-yläthyl)-piperazin

S-Propylindol^-ylglyoxylyl- 1,4-bis(5-Propyl-2-indol-3-chlorid yi-äthyl)-piperazin·

Beispiel 18

1.4-bis-(5-Methoxyindol-3-glyoxylyl)-cis-2_t5-dimethylpiperazin

- 44 009 84 37 18 99

Bie in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde in der Weise von Beispiel 16 (a) hergestellt, unter Verwendung von 5-Methoxyindol-3~glyoxylyl-ehlorid anstelle von 3-Indolglyoxylyl-chlorid. Umkristallisiert wurde aus wäßrigem Dimethylformamid, das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 297 - 300⁰C (Zersetzung).

Analyset Errechnet für ^C28^H28^!i4⁰6

65,10 i C₁ 5,46 $ H, 10,85.** gefunden: 64,83 J* C, 5,39 * H, 10,90 # N.

Bg ispiel 19

Verwendet man das gleiche allgemeine Verfahren von Beispiel 13(a) und (b), wie dies in Beispiel 18 erfolgt, und werden 3-Indolglyoxylyl-halogenide und Plperazinverbindungen als Reaktionspartner verwendet, die sich ergebenden Produkte reduziert, so erhält man die entsprechenden, nachfolgend angegebenen Produkte:

Beaktionspartner Bndprodukt

a-Methyl-indol^-glyoxylyl- 1,4-bls(2-[2-Methyl-lndol-3-cMorid und 2,6-dimethyl- ylJ-äthyl)-2,6-dimethylpipe-.

piperazin razin

l-Methyl-indol-3-ylglyoxy- ι 4-bis (2-[ 1-Methyl-indol-3-lyl-chlorid und cis-2-Me- ylJ-äthyl)-cis-2-methyl-5-

thyl-5-äthylpiperazin äthyl-piperazin

- - 45 -

009843/18 9-9

Reaktionspartner Endprodukt

7-Methylindül-3-ylglyoxy- 1,4-bis (2- (7-Methylindol-3-

lyl-ehlorid und cis-2,5- yl)-äthyl)-el^2,5-dimethyl-

Dimethyl-plperazin piperassin

ygyyy 1,4-bis-2~(5-Bromindol-3-yl)-

Chlorid und cis-2,5-di- athylili

aethylpiperazin razin

Beispiel 20

1,4—bis- (3-IndQlglyoxylyl )~1,2»3 _r 4-rte trahydroeliinoxalin

Man folgt dem Verfahren von Beispiel 13(a), wobei 3-Indolglyoxylyl-chlorid und l,2,3,4-3?etrahydroehij3.oxalin umgesetzt vrarden unter Bildung der in der Überschrift bezeicil·- neten Verbindung ₉ die aus wäßrigem DimethjlforsiaiaiS als ein D.M.P.-Solvat umkristallisiert wurde₈ Schmelzpunkt 290⁰C₀

Analyse: Errechnet für C_OQE_onN_A0«.C«H„IO " da 2U 4 4 y ξ

67,75 ^C, 4,95 $ H_s 12,40 f W gefundenj 67,77 $> O₉ 4_S64 $ H, 12,05 ji I. '

Beispiel 21

1.2.5.4-Tetrahydro-l . 4-bisi 2-(3-indolyl)°äthyl~chinoxalin

Man folgt dem Verfahren, das in Beispiel 19 angegeben ist, wobei das Produkt von Beispiel 20 reduziert wurde, um die in der Überschrift bezeichnete Verbindung zu erhalten, Schmelzpunkt 175 - 176⁰C.

- 46 0 0 9843/1899

1S459A2

Analyse ? Errechnet für C28**28*4

79,96 j, C, 6,71 + H, 13,32 $ M gefunden: 79,98 f C, 6,81 Ji H_s 13,62 $ M.

Beispiel 22

1.4-bis(2-Methylindol-3-glyoxylyl)-piperazin

Bei Verwendung des Verfahrens von Beispiel 13 (a) wurden 2-Μβ^γ1-1ηαο1-3-β1^^:ο^ίΓΐ7ΐ-^1θΓΐα und Piperazia limgesetzt, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung erhielt, Schmelzpunkt 345 ■- 346°O (Zersetzung).

Analyse; Errechnet für C₂₆H₂A.°4

68,41 Jt-C,\5,30 5ί H,'12,27 Ji H. gefundens 68,38 $ C, 5,13 $ H, 12,27 $ K.

Beispiel 23

1.4-bisf2-(2-Methyl-3-indolyl)~äthyll-piperazin

Das Produkt von Beispiel 22 wurde reduziert und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wodurch man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung erhielt, Schmelzpunkt 240 - 243°C.

- 47 .-

0098 43/18 99

Analyse: Errechnet für CggH Λ

77,96 Jt C, 8,05 * H, 13,99 Jt" N gefunden: 77,54 t C, 8,27 # H, 13,76 Jt-H.

Beispiel 24

1.4-bia(2-Methylindol-3-glyoxylyl)-cis-2.5-dimethylplperagin

Man folgt dem Reaktionär-erfahren wie in Beispiel 22, setzt (| aber cis-2,5-Dimethjlpiperazin für Piperazin, so erhält Man die in der Überschrift bezeichnete Verbindung, die aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 342 - 343°C (Zersetzung),

Analyse; Errechnet für ^C28^28^4°4

69,40 Jt C₁ 5,83-Jt H, 11,56 Jt H gefunden.· 69,18 Jt C, 5,79 Jt H, 11,80 Jt H.

Beigpiel 25 '

1.4~bis Γ 2-(2-Me thylindolyl)-äthyl1-cis-2.5-dime thylpiperazin

Bie. in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde durch Reduktion des Produktes von Beispiel 24 erhalten. Die neue Verbindung wurde aus wäßrigem Dimethylformamid als farblose Prismen auskristallisiert, Schmelzpunkt 182 - 208⁰G.

- 48 -

009843/1899

Analyse: Errechnet für C₂₈H,^N,

78,46 £ C, 8,47 # Η, 13,07 $ gefunden: 78,4956 C, 8,53?έ H, 12,87^ N.

Beispiel 26 . _ ■

1,4-bis(3-Indolglyoxylyl)-2,6-dimethylpiperazin

Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 13Ca), jedoch 2,6-Dimethylpiperazin durch Piperazin ersetzt. Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylformamid ergab die in der Überschrift bezeichnete Verbindung, Schmelzpunkt 342 - 543°C(Zersetzung).

Analyse: Errechnet für ^σρ0^Η24*^ί4^<34

68,41 ?ί C, 5,30 ^ H, 12,27 ^ Ji . gefunden: 68,17 $ C, 5,47 ?έ Η, 12,36 ?έ Κ.

Beispiel 27

1.4-bis-r2-(3-Indolyl)-äthyll-2,6-dimethylpiperazin

Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde erhalten durch Reduktion der Verbindung von Beispiel 26 und aus Äthanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 174 - 176°C.

Analyse: Errechnet für ^C?6%2^N4

77,96 $ C, 8,05 $> H, 13,99 $ N gefunden: 77,60 Ji C, 8,39 % H, 13,62 ji_vN.

0 03 8 4 3/1 399 . .' - 49 _

- 49 - .

Beispiel 28 ■■-.-"

1.4-bis-(3-Indolglyoiylyl)-2,5.5« 6-tetramethylpiperazin

Das Verfahren von Beispiel 13(a) wurde durchgeführt, jedoch 2,3,5.6-Tetramethylpiperazin anstelle von Piperazin verwendet. Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde erhalten und aus wäßrigem Dimethylformamid als Hemihydrat auskristallisiert, Schmelzpunkt 322 - 324°C.

Analyse: Errechnet für C_OQH_OQN\,0

'4' 68,16 io C, 5,92 j6 H, 11,36 Ji H

gefunden: 68,29 # C, 5,85 # H, 11,37 # If. Beispiel 29

r- -

1,4-bis-f 2-(5-Indolyl)-äthyll-2.3.5,6-tetramethylpiperazin

Die Verbindung von Beispiel 28 wurde reduziert und das sich ergebende Produkt als Fumaratsalz, Monohydrat, Schmelzpunkt 80 - 105⁰O, isoliert.

Analyse: Errechnet für C₂₈H^gN..C.H.O^.H₂O

68,30 $ C, 7,52 $> H, 9,96 $ Έ gefunden: 68,85 $ C, 7,47 1» H, 10,27 ^

- 50 -

9 8 4 3/1899

zung).

- 50 -■

Beispiel 30"

1.4-bis-(3-Indolglyoxylyl)~2-methylpiperazin

Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 13(a) hergestellt, jedoch 2-Methylpiperazin anstelle von Piperazin verwendet. Die Verbindung hatte nach Umkristallisieren aus wäßrigem Dimethylformamid einen Schmelzpunkt von 348 - 35O°C (Zerset-

Analyse; Errechnet für CoCrH₀₀N-O, "- 2p 2<i 4 4

67,86 $> C,5,01 56 H, 12,66 96 N gefunden: 67,62 £ C, 5,29 $> H, 12,67' ^:f> N.

Beispiel 31

1,4-bis-[2-Indolyl)-äthyl]~2-methylpiperazin

Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde durch Reduktion des Produkts von Beispiel 30 erhalten. Es wurde dreimal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 100 - 107⁰C.

Analyse: Errechnet für Ορ^Η^Ο.

77,68 ^ C, 7,82 5έ H, 14,50 ?έ Ν gefunden: 77,57 96 C, 7,51 > H, 14,25 ί> Ν.

0098A3/1899

Beispiel 32

1.4-bi s-( 5-Bromindol-3-glyoxylyl) -piperazin

Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 13(a) unter Verwendung von S-Bromindol^-glyoxylyl-chlorid anstelle von 3-Indolglyoxylyl-chlorid. Das sich ergebende Produkt wurde aus wäßrigem Dimethylformamid auskristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt, der größer als 36O°C war.

Analyse: Errechnet für C₂₄H₁₈Br₂N,O.

49,18% C, 3,09JiH, 9,66% N, 27,27% Br gefunden: 49,15% C, 2,9796 H, 9,47% H, 27,3 % Br.

Beispiel 33

1,4-bis-(5-Methoxyindol-3-glyoxylyl>-piperazin

Folgt man wiederum dem Verfahren von Beispiel 13(a), verwendet aber 5-Methoxyindol-3-glyoxylyl-chlorid anstelle von 3-Indol-glyoxylyl-chlorid, so erhält man das in der Überschrift bezeichnete Produkt, das aus wäßrigem Dimethylformamid als Hemihydrat auskristallisiert wird, Schmelzpunkt 365°C (Zersetzung).

Analyse: Errechnet für ^C26^H24^N4°6*^:L/'^2H2⁰

62,76£ C, 5,069b H, 11,25^Ii gefunden: 62,65^C, 5,04% H, 11,47% N.

009843/1899

-■5.2· -

Beispiel 34 V

1,4-bi 3- Γ 2- (5-Me thoxy-3-indolyl )-äthyl 1-piperazin

Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde .erhalten durch Reduktion des Produktes von Beispiel 33 und aus wäßrigem Dimethylformamid umkriötallisiert, Schmelzpunkt 210 - 211⁰C.

Analyse: Errechnet für σ_οί:Η,_ο0«1Γ,

72;i9# C, 7,4696 h, 12,9556 N gefunden: 72,41^ C, 7,6O?6 H, 12,8696 N.

Beispiel 35

1.4-bis-r 2-(1-Methyl-3-indolyl)-äthyl]-piperazin

Die in Beispiel 13(a) erhaltene Verbindung (7,46 g) wurde einer gerührten Lösung von Natriumamid in flüssigem Ammoniak (ca. 500 ml), das aus Natrium (1,10 g) und flüssigem Ammoniak hergestellt wurde, zugegeben. Methyljodid (5,8 g) in Äthej: (100 ml) wurde tropfenweise dem gerührten Gemisch zugegeben, dann ließ man das Ammoniak über Nach verdampfen. Dem Rückstand wurde Äther (200 ml), danach Wasser (200 ml zunächst tropfenweise) zugegeben.

Das unlösliche Material wurde abfiltriert und unter Bildung von 5,7 g getrocknet. Eine zweite Ausbeute (1,3 g)

-53-

; 009843/1813 ■."■■■"-■

wurde aus der Ätherschicht erhalten. Zwei ümkristallisierungen aus Äthanol ergaben das in der Überschrift bezeichnete Produkt als farblose !Tadeln, Schmelzpunkt 129 - 131⁰C.

Analyse: Errechnet für ®ο6^32^4-

77,96> C, 8,05 £ H, 13,99 i> N gefunden: 78,22 $> C, 8,21 # H, 14,05 i>t.

Beispiel 36

1,4-bis-r 2-(1-Methyl-3-indolyl)-äthyl 1-cis-2,5-dime thylpiperazin

Geht man von dem Produkt von Beispiel 16 (b) aus, so wird die in der Überschrift bezeichnete Verbindung nach dem Ver-

fahren von Beispiel 35 erhalten. Sie wurde aus Hexan als farblose Nadeln auskristallisiert, Schmelzpunkt 81 - 84°C

Analyse: Errechnet für CpgH^glJ.

78,46?έ C, 8,47?6 H, 13,O7J6 N gefunden: 78,79# G, 8,3OJi H, 12,825* N.

Beispiel 37

1.4-bis-r 2-(l-Äthyl-3-indolyl)-äthyl1-piperazin

Polgt man wiederum dem Verfahren von Beispiel 35, verwendet jedoch Äthyljodid anstelle von Methyljodid, so wurde

-■54 009843/1899

die in der Überschrift bezeichnete Verbindung aus Äthanol als farblese Prismen auskristallisiert, Schmelzpunkt125 127°C.

Analyse; Errechnet für C₀₀H-I^N₁, do 5b 4

78,46 # C, 8,47 * H, 13,07 # N gefunden: 78,18 $> C, 8,18 $ H, 12,82 1> N.

Beispiel 38 ..""""

1.4-bis-f 2- (l-Benzyl-3-indolyl)-äthyl1^piperazin

Die in der Überschrift bezeichnete Verbindung wurde nach einem Verfahren, das ähnlich dem von Beispiel 25 ist, unter Verwendung von Benzylbromid anstelle von Methyljodid, hergestellt. Das Endprodukt wurde aus Äthylacetat als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 158 - 161°C, auskristallisiert.

Analyse: Errechnet für 0,_οΗ._η1ί.

82,57 # C, 7_f29 $ H, 10,14 # N gefunden: 82,30 <f> C, 7,60 56 H, 10,43 Ϊ N.

Beispiel 39

1₁4-bis-r 2- (1.2-Dimethyl-3-indolyl)-äthyl1-cis-2.5-dimethyl-piperazin

Ausgehend von dem Produkt von Beispiel 25 wurde die in der

- 55 009843/1899 ^r

Überschrift bezeichnete Verbindung nach einem ähnlichen Verfahren mit dem von Beispiel 35» erhalten. Es wurde aus wäßrigem Dimethylformamid als farblose Prismen auskristallisiert, wobei das Produkt einen Schmelzpunkt von 176 178⁰G hatte.

Analyse; Errechnet für -G-^H₄-._nN*

78>9O f G, 8,83 it H, 12,27 Ji N gefunden: 78,84 56 C, 9,10 jfc H, 12,01 f N. '"

Beispiel 40 1.4-bis-(2-Indol-3~yläthyl)-piperazin

In einem wahlweisen Herstellungsverfahren der in Beispiel 13(b) erhaltenen Verbindung wurde ein Gemisch von 3-(2-Bromäthyl)-indol (44,8 g), Piperazin (8,6 g) und Diisopropylamin (30,3 g) in Dimethylformamid (200 ml) bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Das ausgefällte Di- i isopropylamin-hydrobromid wurde abfiltriert und das PiItrat in Eiswasser gegossen. Es bildete sich ein Harz, das sich nach Stehenlassen und Ritzen verfestigte. Es wurde gesammelt, gewaschen, getrocknet und umkristallisiert, wobei man das Produkt als farblose Nadeln erhielt (28,0 g), Schmelzpunkt 193 - 195*0»

- 56 0 0 9 8 4 3 / 1 8 9 S * ^{l a ;;} '

Beispiel 41

l-p-Chlorbenzoyl-3-Γ 2-(4-pyridyl)-äthylT-indol

3-[2-(4-Pyridyl)-äthyl]-indol (6,66 g) wurden einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,5 g einer 53#igen
Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (75 ml) zugegeben. 1 Stunde später wurde p-Chlorbenzoyl-chlorid
(11,0 g) langsam tropfenweise zugegeben. Das Rühren wurde
weitere 2 Stunden fortgesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch langsam einer lösung von Natriumbicarbonat (10 g) in Eiswasser (500 ml) zugegeben. Die harzige Ausfällung wurde gesammelt, mit Äthanol trituriert und filtriert unter Bildung von p-Chlorbenzoesäure-anhydrid (0,5 g), Schmelzpunkt 194-195⁰C, KBr max. 5,68, 5,80 u. Das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Nach Schütteln mit INHCl (zweimal) wurde das Hydrochloridprodukt
eher in dem Chloroform als in der wäßrigen Schicht gefunden. Nach Verdampfen der getrockneten Chloroformlösung und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhielt man
rohes Hydrochlorid, welches zur freien Base wiederumgewandelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wurde, unter Bildung der in der Oberschicht bezeichneten Verbindung als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 94,5*C J^ _(Cs=o) ^₉₆ ^

" 57 -

0098 4 3/18 99

Analyse: Errechnet für C₂₂

73,22Ji C, 4,75* H, 7,76* H," 9,83* Cl gefunden: 73,44* C, 4,52* H, 7,65* N, 9,8 * Cl.

Beispiel 42

l-p-Chlorbenzoyl-4-12-(3-indolyl)-äthyl1-piperidin

Eine lösung von 4-C2-(3-Indolyl)-äthyl]-piperidin (2,28 g) in Dimethylformamid (25 ml) wurde gerührt und eisgekühlt, ™ während p-Chlorbenzoyl-chlorid (1,80 g) in DimethyIformamid (5 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Das Rühren wurde 2 Stunden fortgesetzt, dann das Gemisch in eiskalte O.IN NaOH-Lösung gegossen (200 ml). Der sieh ergebende harzige Peststoff wurde gesammelt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung farbloser Nadeln der in der Überschrift bezeichneten Verbindung (2,22 g, 61 *), Schmelzpunkt 162 - 163°C |g^ (C=O) 6,2Ou.

Analyse: Errechnet für C₂₂H₂₅₂

72,02* C, 6,31* H, 7,64* N, 9,67* Cl gefunden: 71,73* C, 6,14* H, 7,74* Ϊ, 9,5 * Cl.

Beispiel 43

1-(p-Chlorbenzoyl)-3-f 2-(l-p-chlorbenzoyl-4-piperidyl)-äthyl]-indol

l-p-Chlorbenzoyl-4-[2-(3-indolyl)-äthyl]-piperidin (3,67 g),

009843/1899 __

- 00 -

erhalten wie in Beispiel 42, wurde einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,5 g einer 5396igen Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (25 ml) zugegeben. Eine Stunde später wurde p-Chlorbenzoyl-chlorid (1,80 g) tropfenweise zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt, dann das Gemisch in Eiswasser gegossen. Der sich ergebende, harzige Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol auskristallisiert. Das Umkristallisieren aus Aceton-Wasser ergab die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als farblose

Nadeln, Schmelzpunkt 166 - 167°C, E** (C=O) 5,96, 6,14 u.

max · ι

Analyse: Errechnet für ^C29^H26^C12°2^N2

68,9196 C, 5,1996 H, 5,5596 H, 14,0396 Cl gefunden:, 69,1496 C, 5,5Oj6 H, 5,3096 H, 13,7 96 Cl.

Beispiel 44

l-p-Chlorbenzoyl-2-Γ 2-(3-indolyl)-äthyl1-piperidin

2-[2-(3-Indolyl)-äthylj-piperidin wurde mit p-Chlorbenzoylchlorid in der gleichen Weise wie Beispiel 42 behandelt. Das in der Überschrift bezeichnete Produkt wurde als farblose Nadeln, Schmelzpunkt 145 - 146°C, isoliert ^* (C=O) 6,20

Analyse: Errechnet für C₂₂H₂^₂

72,0296 C, 6,3196 H, 7,6496 N, 9,6796 Cl gefunden: 71,97?6 C, 6,4796 H, 7,3696 N, 9,6596 Cl.

009843/1 aat9 - 59 -

45

l~Acetyl-2~r 2-(3-Indolyl)-athyl1-piperidin

Ein Gemisch von 2-[2-(3~Indoiyl)-äthyl]-piperidin (2,34 g) in Methylenchlorid (100 ml) und Kaliumbicarbonat (3,0 g) in Wasser (25 ml) wurde heftig gerührt, während AcetylChlorid (0,80 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Nach 15 Minuten wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 2N,HC1 gewaschen, getrocknet und verdampft. Das rückständige Öl wurde auskristallisiert und dann aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert unter Bildung des in der Überschrift bezeichneten

Produkts (2,1 g), Schmelzpunkt 136 - 138⁰C, *?* (C=O) 6,22 u. ' ". ' '

Analyse: Errechnet für 0-,-H₂₂NpO

75,5256 C, 8,20 i H, 10,36 io N gefunden; 75,03^ C, 8,07 $ H, 10,61 56 N.

Beispiel 46

4~ Γ 2-(3-Indolyl)-äthyl]-1-p-tolylsulfonylpiper i din

4_[2-(3-Indolyl)-äthyl]-piperidin (1,0 g) wurde mit p-Toluolsulfonylchlorid (0,85 g) in der gleichen Weise wie in Beispiel 45 behandelt. Nach zwei ümkristallisierungen aus Äthanol-Wasser wurde die in der Überschrift bezeichnete,

009843/1899

■1845342

Verbindung (1,2 g) als rosafarbene Plättchen, Schmelzpunkt 131 - 132⁰C, erhalten.

Analyse: Errechnet für C₂₂H₂₆N₂O₂S

69,099* CY 6,85# H, 7,33# N, 8,37# S gefunden: .69,0496 C, 6,9496 H, 7,O7# N, 8,1 # S*

Beispiel 47

5-Methoxy-2-meth.vl-l-o-methoxybenzoyl-3-[2-(2-pyridyl)-äthyll-indol

5-Methoxy-2-methylindol wird umgesetzt mit 2-Vinyl-pyridin unter Bildung von 5-Methoxy-2-methyl-3-[2-(2-pyridyl)-äthylj-indol, welches dann zu der in der Überschrift bezeichneten Verbindung durch umsetzen mit Satriumhydrid und o-Methoxybenzoyl-chlorid umgewandelt wurde.

Beispiel 48

5'-Brom-l-m-chlorbenzoyl-3-"r2-(l-p-chlorbenzoyl-4-piperidyl)-äthylT-indol ^J

Mit dem Ausgangsmaterial 5-Brom-3-[2-(4-piperidyi)~äthyl]-indol wird die in der Überschrift bezeichnete Verbindung erhalten, wobei man dem gleichen allgemeinen Verfahren folgt, wie es zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 43 verwendet wurde.

- 61 009843/1899.-

Beispiel 49

2-Äthoxy-6-»chlor-l-o-äthylbenzoyl^3-[ 2- (1-p-bromphensulfonyl-4-piperidyl)-äthyl]-indol

Bei Durchführung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel wird 2-Äthoxy-6-chlor-3-[2-(4-piperidyl)-äthyl]-indol mit 1-p-BromphensulfonylChlorid umgesetzt und das Produkt derselben dann zu der in der Überschrift bezeichneten Verbindung umgewandelt unter Umsetzen mit Natriumhydrid und o-Äthylbenzoylchlorid.

Beispiel 50

2-Chlor-7-brom-l-p-äthoxyphensulfonyl-3-Γ 2-(1-p-methoxyphensulfonyl-2-piperidyl)-äthyl1-indol

Man folgt dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 43, wobei 2-Chlor-7-brom-3-[2-(2-piperidyl)-äthyl]-indol mit 1-p-Methoxyphensulfonyl-chlorid umgesetzt wird und das Produkt derselben dann zu der in der Überschrift bezeichneten Verbindung durch Umsetzen mit Natriumhydrid und p-Äthoxyphensulfonyl-chlorid umgewandelt wird.

Beispiel 51

2-Me thyl-1₁3-bis Γ 2- (4-P.vridyl)-äthyl 1 -indol

Ein Gemisch von 11,8 g 2-Methyl-3-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-

- 62 009 8 43/1899

indol, 10,5 g 4-Vinylpyridin, 0,1 g Natrium und 0,1 g Kupfer (II)sulfat in 10 ml Äthanol wurde in einer Stahlrohrbombe (fassungsvermögen 45 ml) in einem Ölbad bei 150⁰C 5 Stunden erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit wenig Äthanol verdünnt und filtriert. Das Piltrat kristallisierte beim Stehenlassen. Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol ergab das Produkt als farblose Nadeln (9,1 g), Schmelzpunkt 140 - 142°C. Zwei weitere Umkristallisierungen ergaben eine

analytische Probe, Schmelzpunkt 141 - 142°C.

Analyse: Errechnet für ^Go3^H23^3

80,90 $ C, 6,79 $ H, 12,31 $ N gefunden: 81,09 1° C, 6,78 j> H, 12,52 f> N.

Beispiel 52

1,3-bis-C 2-(4-Pyridyl)-äthylT-indol

ψ Folgt man dem Verfahren von Beispiel 51, ersetzt aber eine äquivalente Menge von 3-[2-(4-Pyridyl)-äthyl]-indol als pyridyläthyliertem Indol-Reaktionspartner, so wurde die in der Überschrift bezeichnete Verbindung als farblose Prismen, Schmelzpunkt 100 - 102⁰C, erhalten.

Analyse: Errechnet für ^C22^H21^Ii3

80,70 96 C, 6,47 JiH, 12,84 & N gefunden: 80,35 1° C, 6,35 # H, 12,72 $ N.

- 63 0 0 9-8 A3/1-899

?ei 53^;

5-Methoxy-l. 3-falsr 2-U-pyridyl )-äthyl]-indol

Ein Gemisch von" 5*-Μβ thoxy-2-[.-(4-pyridyl)-äthyl]-indol (2,52 g), 4-Vinylpyridin^r(2_fl g), Natrium (0,1 g), Kupfex (II)sulfat (0,02 g) und Äthanol (10 ml) wurde in eine 45 ml Stahltohrbombe eingebracht und in einem Ölbad bei 150?c 3 Stunden erhitzt. Bas gekühlte Gemisch" wurde mit Äthanol Terdünnt und filtriert. Das Verdampfen des Piltrats ergab ein gelbes Öl, welches nach einer Woche auskristallisiert wurde. Es wurde auf eine poröse Platte verteilt unter Bildungiarblosex Nadeln (500 mg), Schmelzpunkt 79 82°C. Zwei Umkristallisationen aus Äthyl^acetat-Hexan ergaben das analytisch reine Produkt, Schmelzpunkt 81 - 83°C.

Analyse; Errechnet für Cooflp^^⁰

77,28?i C, 6,495t H, 11,76?6 N gefunden: 77,35?S C, 6,63?6 H, U,95?6 N.

Beispiel 54 * ■

2-Methyl-1,3-bisf 2-(4~piperidyl)-äthyl1-indol ''

2-Methyl-l,3-bis[2-(4-pyridyl)-äthyl]-indol (3,2 g) wurde in Wasser (10 ml) und Äthanol (8 ml) suspendiert und mit HCl gerade sauer gemacht. Platinoxyd (0_r25 g) wurde züge-

- 64 G09 843/

geben und das Gemisch 18 Stunden bei 3,22 kg/cm (46 psi) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das FiItrat verdampft. Der=Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Verdampfen des getrockneten (MgSO.) Extrakts ergab ein Öl_r das in Äther gelöst und mit äthereischer HCl gerade sauer gemacht wurde. Die sich ergebende Ausfällung wurde mit Äthanol gekocht und abfiltriert unter Bildung des Produkts als dessen DihydroChlorid (1,6 g), Schmelzpunkt 345⁰C (Zersetzung).

Analyse; Errechnet für C₅₅H^₅N₂.2JHC1

64,77* C, 8,75* H, 9>85* N, 16,63* Cl gefunden: 64,42* C, 8,64* H, 9,71* N, 16,6 * Cl.

Beispiel 55 .

2-Methyl-1.3-bis-[2-(l-methyl-4-piperidyl)-äthyll-indol

„Das Reduktionsprodukt von Beispiel 54 wird umgesetzt mit Formaldehyd und Ameisensäure, unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung.

Beispiel 56

4-Äthyl-l-f 2-(2-pyridyl)-äthylΤ-3-Γ 2-(4-pyridyl)-äthyl]-indol ' - - / J'''"'

Nach dem Verfahren von Beispiel 51 wird 4-lthyl-3-[2-(4-

009843/1899 - . _? _ ₆₅ _

pyridyl)-äthyl]-indol mit 2-Vinylpyridin umgesetzt unter Bildung von 4-Äthyl-[ 1-(2-pyridyl)-äthyl]-3-[2-(4-pyridyl)· äthyl]-indol.

Beispiel 57

2-Äthyl-6-chlor-l-r 2- (4-Pvridyl)-äthyl1-3-i 2-(2-pyridyl)-äthyli-indol

Wiederum nach dem Verfahren von Beispiel 51 wird 2-lthyl-6-chlor-l-[2-(4-pyridyl^-äthyl]-3-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-indol erhalten durch die Reaktion von 2-Äthyl-6-chlor-3-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-indol mit 4-Vinylpyridin.

Beispiel 58

7~Hydroxy-l, 3-Ms[Z- (2-pyridyl )-äthyl1-indol

Nach dem Verfahren von Beispiel 51 wird 7-Hydroxy-3-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-indol umgesetzt mit 2-Vinylpyridin unter Bildung von 7*Hydroxy-l,3-bis-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-indöl.

Beispiel 59

l-r2-(2-Piperidyl)-äthyl1-3-r2-(4-piperidyl)-äthyll-indol Hach dem Verfahren von Beispiel 51 wird 3-[2-(4-Pyridyl)-

009843/1899

äthyl]-indol umgesetzt mit 2-Vinylpyridin unter Bildung von l-[2-(2-Pyridyl)-äthyl]-3-[2-(4-pyridyl)-äthyl]-indol. Die letztere Verbindung wird dann nach dem Verfahren von Beispiel 54 reduziert unter Bildung von l-[2-(2-Piperidyl)-äthyl]-3-[2-(4-piperidyl)-äthyl]-indol. '

Beispiel 60 ■ .

1-Γ 2- (l-Äthyl-2-piperidyl )-äthyl1 -3-Γ2- (l-äthyl-4-piperidyl)-äthyl]-indol

Das bis-[Piperidyl)-äthyl]-indol-Derivat von Beispiel 59, das durch die Reduzierungsstufe erhalten wurde, wird dann umgesetzt mit Acetaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure nach dem Verfahren von Beispiel 55 unter Bildung von 1—[2-(1-Äthy1-2-piperidyl)-äthyl]-3-[2-(l-äthyl-4-piperi dyl)-äthyl]-indol.

Beispiel 61

2-Methyl-l,3-bls-[2-(4-ri-b-phenyläthyl1-piperidyl)-äthyl]-indol

Durch Erhitzen unter Rückfluß einer Lösung von 2-Methyll,3-bis-[2-(4-piperidyl)-äthyl]-indol (6,6 g, 0,021 Mol), Phenäthylbromid (7,4 g, 0,04 Mol) und Triäthylamin (4,4 g, 0,044 Mol) in 100 ml Xylol während 24 - 48 Stunden wird die in der Überschrift bezeichnete Verbindung erhalten. ^v

- 67 -0098Λ 3 /18 9 9 ' , λ

- 67 -

Beispiel 62

äthyli-indol

Durch Behandeln einer Lösung von 2-Methyl-l,3-bis-[2-(4-piperidyl)-äthyl]-indol (6,6 g, 0,02 Mol) in Benzol mit Äthylenoxyd (1,8 g, 0,04 Mol) während 2 - 3 Tagen wird die in der Überschrift bezeichnete Verbindung erhalten.

Beispiel 65 ·

5-Brom-l , 3-bis-f 2- (2-f 1-benzoyl 1 -plperidyl) -äthyl 1 -tndol

Nach dem Verfahren von Beispiel 51 wird 5-Brom-3-[-2-(2-pyridyl)-äthyl]-indol umgesetzt mit 2-Vinylpyridin unter Bildung von 5-Brom-l,3-bis-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-indol. Die letztere Verbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 54 reduziert unter Bildung von 5-Brom-l,3-bis-[2-(2-piperidyl)-äthyl]-indol. Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 60 wird das reduzierte Produkt dann mit BenzoylChlorid umgesetzt in Gegenwart von Triethylamin unter Bildung von 5-Brom-l,3-bis-[2-(2-[l-benzoyl[-piperidyl)-äthyl]-indol·

Beispiel 64

2-Phenyl-l. 3-bis-r Z^Ca^

- 68 009843/ i 899^H

1845942

-■ 68 -

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird 2-Phenyl-3-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-indol umgesetzt mit 2-Vinylpyridin unter Bildung von 2-Phenyl-l,3-bis-[2-(2-pyridyl)-äthyl]-indol.

- 69 -

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Claims (10)

Patentanspruch e

1. Verfahren zur Herstellung neuer acylierter und/oder alkylierter 5-^-(azacyclischer oder diazacyclischer)-niederer-Alkyl- oder oxoniederer Alkyl]-indole der allgemeinen Formel

(I)

(II)

und Säureadditionssalze derselben (worin W oder ¥ Wasserstoff, Acyl, niederes Alkyl oder niederes Aralkyl, dÄrötel die Reste R und B? Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder Halogen darstellen, R und R Wasser-

- 70 -

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stoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Trihalomethyl oder Halogen darstellen, -A N- einen substituierten oder nichtsubstituierten Pyridin- oder Piperidinring darstellt, der mit Z verbunden ist durch die 2- oder 4-Stellung oder ein Ringsystem darstellt der allgemeinen Formel

das mit Z durch das 4-Stickstoffatom verbunden ist, die Rest R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff oder niederes Alkyl dar-

c C Π Q

stellen oder die angrenzenden R und R oder R und R unter Bildung eines zweiten Rings verbunden sein können, η 0 oder 1 ist, Z und Z einen niederen Alkylen- oder oxoniederen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in einer geraden Kette ist., A ein substituierter oder nichtsubstituierter 2- oder 4-Pyridin- oder, Piperidinring ist und Y einen Acylrest oder ein ß-(substituierter oder nichtsubstituierter 2- oder 4-Pyridyl- oder -Piperidyl)-äthyl~ rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß (1) substituierte Indole der allgemeinen Formel

- 71 -

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59A2

Z-A H-I

und

(worin R¹, R², R³, R⁴, Z₁ Z¹, W, W¹ und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, Q ein Halogenatom oder anderer Rest ist, der geeignet ist, die Bindung von Z zu dem N-Atom des Rings -A N- zu bewirken und X ein Wässerstoffatom ist, wenn der Ring -A H- gesättigt ist oder eine doppelte Bindung des Rings -A H- ist, wenn der bezeichnete Ring nichtgesättigt ist) oder Reaktionspartner, die geeignet sind, solche Indole in situ zu bilden, oder Reaktionspartner, die geeignet sind, einen Indolring in situ zu bilden, oder Reaktionspartner, die geeignet sind, einen Indolring oder -A N- Ring an den Verbindungen der formel (I) zu vervollständigen, miteinander umgesetzt werden und, sofern dies gewünscht wird, das erhaltene Produkt reduziert wird oder (2) ein Indel der allgemeinen Formel .

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- 72 -

12 1

(worin R , R und A die oben angegebenen Bedeutungen haben) acyliert oder alkyliert wird mit einem geeigneten Acylierungs- oder Alkylierungsmittel unter Bildung eines entsprechenden Indole, das einen 1-Y Rest (worin Y die oben erläuterten Bedeutungen hat) enthält,, gewünschtenfalls ein vorhandener Pyridinring reduziert wird und, wenn gewünscht, in einem der Fälle (1.) oder (2.) das Produkt ggf. weiter ' alkyliert und/oder acyliert wird und ggf. ein Säureadditionssalz desselben gebildet wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-[ß-(4-Pyridyl- oder -PiperidylJ-niederes alkyl]-indol der allgemeinen Formel

umgesetzt wird mit einem substituierten Indol der allgemeinen Formel

Hal-Z^J

3 /

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T6Ä5942

wenn gewünscht, das erhaltene Produkt reduziert wird, ggf. weiter alkyliert oder.acyliert wird und, wenn gewünscht, ein Säureadditionssalz desselben gebildet wird, worin W und W gleich oder verschieden und jedes Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, R und R gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, R und R gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff Halogen,

2 niederes Alkoxy oder Hydroxy ist, A ein 4-Pyridin- oder 4-Piperidinrest ist, der ggf. bei der 2-,3-, 5- oder 6-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituiert sein. kann, Hai ein Halogenatom ist, Z ein niederer Alkylenrest der allgemeinen Formel

H H

I I

-C- (CH₂) -C-

ist und Z ein Rest der allgemeinen Formel

H H 0 X¹

-C- (CH₀) - C - oder - C - (CH₀L

-I

E⁵ k⁶

ist, in welcher R⁵ und R Wasserstoff, oder niedere Alkylreste sind, η 0 oder 1 ist, X ein = O-Rest oder 2 Wasserstoff atome ist.

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3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,. daß wenigstens ein 3-substituiertes Indol der allgemeinen Formel

umgesetzt wird mit einer diazacyclisehen Verbindung der allgemeinen Formel

zur Bildung eines Produktes, das zwei Indolylanteile enthält, wobei das erhaltene Produkt, wenn gewünscht, reduziert wird und, wenn gewünscht, ein Säureadditionssalz desselben gebildet wird, worin VT Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl ist, R Wasserstoff oder niede-

- 75 -

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- 15 -

Alkyl» R² Wasserstoff, niederes Alkyl» niederes Alkoxy, Halogen, Trihalomethyl oder Hydroxy darstellt, Hai

ein Halogenatom ist, Z ein Äthylen-, Acetyl- oder Glyoxylic C. η 8

rest ist, die Reste R , R , R und R Wasserstoff oder
niederes Alkyl sind oder R und R oder R⁽ und R unter Bildung eines zweiten Rings verbunden sein können und η gleich 0 oder 1 ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Produkt erhalten wird,- in welchem der 1-Substituent Wasserstoff ist und dieses Produkt alkyliert wird unter Bildung einer Verbindung, in welcher der 1-Substituent ein niederer Alkyl- oder Phenyl-niederer Alkylrest ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Indol der allgemeinen Formel

(worin R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl, R
Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy
oder Halogen, A 2- oder 4-Pyridyl oder substituiertes

- 76 009843/1899 ' ^;;^: ■

oder nichtsubstituiertes 2- oder 4-Piperidyl ist) durch Reaktion mit Vinylpyridin in Gegenwart von metallischem Natrium, alkyliert wird, wenn gewünscht, das erhaltene Produkt hydriert wird und ggf. an den freien Stickstoffatomen alkyliert oder acyliert wird und, wenn gewünscht, ein Säureadditionssalz desselben gebildet wird.

'

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, W daß ein Indol der allgemeinen Formel

(worin R und R jedes Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen und A einen 2- oder 4-Pyridylrest oder einen substituierten oder nichtsubstituierten 2- oder 4-Piperidylrest darstellt) in Gegenwart von Natriumhydrid alt einem Acylierungsmittel (beispielsweise einem Aroyl-, Alkylsulfonyl- oder ArylBulfonyl-Acylierungsmittel umgesetzt wird, wenn gewünscht, das Indol vor oder nach der Acylierung reduziert wird und, wenn gewünscht, ein Säureadditionssalz desselben gebildet wird.

- 77 -

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7. Neue, acylierte und/oder alkylierte 3-|L>-(azacyclische oder diazacyclische )-niedere-Alkyl- oder oxoniedere Alkyl]-indole der allgemeinen JPormel

Z-A N-Z

oder

(II)

R^J

und Säureadditionssalze derselben, worin W oder W Wasserstoff, Acyl, niederes Alkyl oder niederes Aralkyl darstellt, die Reste R und R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder Halogen darstellen, R und R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Trihalomethyl oder Halogen darstellen, -AN- einen substituierten

- 78 -

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oder nichtsubstituierten Pyridin- oder Piperidinring darstellt, der mit Z verbunden ist durch die 2- oder 4-Stellung oder ein Ringsystem darstellt der allgemeinen Formel

R⁶

2'ri"

das mit Z durch das 4-Stickstoffatom verbunden ist, die

Reste R^, R ,R' und R⁸ Wasserstoff oder niederes Alkyl

c 6 7 8 darstellen oder die angrenzenden R^? und R oder R und R unter Bildung eines zweiten Rings verbunden sein können, η 0 oder 1 1st, Z und Z einen niederen Alkylen- oder oxoniederen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in einer geraden Kette ist, A ein substituierter oder nichtsubstituierter 2- oder4-Pyridin- oder Piperidinring ist und Y ein Acylrest oder ein ß-(substituierter oder nichtsubstituierter 2- oder 4-Pyridyl- oder -Piperidyl)-äthylrest ist.

8. 1,4-bis-(2-Indol-3-yläthyl)-piperidin-Hydrobromid.

9. l-(2-Indol-3-yläthyl)-4-[2-(2-methylindol-3-yl)-äthyl]-piperidin.

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Ί6459Λ2

■"■;■-'·■'' — 79 -

10. l-(2-Indol-3-yläthyl)-4-[2-(l-methylindol-3-yl)-äthyl]-piperidin.

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