DE1643774A1 - 17-substituierte Derivate von 7alpha,8-Epoxyoestra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolen - Google Patents

17-substituierte Derivate von 7alpha,8-Epoxyoestra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolen

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DE1643774A1
DE1643774A1 DE19681643774 DE1643774A DE1643774A1 DE 1643774 A1 DE1643774 A1 DE 1643774A1 DE 19681643774 DE19681643774 DE 19681643774 DE 1643774 A DE1643774 A DE 1643774A DE 1643774 A1 DE1643774 A1 DE 1643774A1
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17alpha
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epoxy
triene
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Yvon Lefebvre
David Marshall
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Ayerst Mckenna and Harrison Inc
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Description

Dr. Ό πΐΤΤΜΑΪ·4Ν
-:.- , .n>4ER
Tr.tion 21J73 63
Februar 3.9&
eiitiea i3oulva? SiioLaurervt^
mtxsf f oud - ■
Sue ^cfrliogfj:tite lirftndttxui heunieiit sich mi.fi fn-»«v;,.l7«dioi.i.:-; und Verfahren su . deren Hsrstellung»
T-
'"/'.'••:-.b?.Kt\i''.nrf--'it? werden durclx f olrje
«a» Or »» «β F*
1 :
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Z--
fi Wasserstoff oder eine niedere aliphatisch^ Äcylgruppe,, wie beispielsweise dia Acetyl, Propionyl oder Bufcyrylgruppön, R''' ^aasarstoff, eine niedere iUkylgrupps
mit 1 - 8 ICoiilei>ßtof-fatoia3n? eina Cjrcloalkylgruppe mit
S ·> 7 ICohlenstoffatoßi-i.i. die Tetrahydropyraiiylgruppe oder eine» Äcylgruppc?/^ hs.ispiölsw&iss Acstat^ Propionate Butyr-stj Banzoat, SuccAvirit, lla^aliydroberiaoat, Cyclopentylpro^ piönat oder - "
wobei X'** ein !Cation ivls">]atrium, Kalium oder aine orga
nisoha' Base und Y eine niaders illkylgruppe xait 1 - 4
!«nstc-ffatoaier^ einri iijedsre Älfcsnylgruppe mit. 2 -· 4 j£oh~. lansfcoffat.oH©n, ains niedere Älkinylgruppe mit,?..·" .4 Kohlanstoffatomen.,, eine ?l.^ui'ylgruppa? aine 3'?-«FuryXgrupp^
eins 2"°Tliienylc?.ruppe «der eine 3'-Thisnylgruppe darstellen» Die neuen srfindungsgemSssen ¥arbindungen sind wirksame SchwangersahaftsYerMitangsittitte.l und besonders aktiv wenn sio oral verabreicht wardan. Einige diasar Verbindun gen- , beispielsweise das 7äXpha,e»Eppsy-l-?eupha*iS"-furyl-i B-methoicyöstra-lj 3, 5 (10 }trien-17»ol, sind iiot \~ielfacherestrirksamar als «rerwemdfce Vörbindungen, die nicht unter dan Schufcaumfang vorliegand-ar Erfindung fallen.
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BADORiGINAL
Ί b 4 J 7 /
Die erfindungegemässen Verbindungen können in Lösungen in geeigneten Trägern« beispielsweise vegetabilischen ölen für subkutane oder intramuskuläre Einspritzungen verarbeitet werden« Sie können auch inform von Tabletten oder Kapseln mit pharmazeutisch annehmbaren Excipientien für die orale Verabreichung eingesetzt werden. Sie können in täglichen Dosen verabreicht werden, die von 10 - 500 Mikrogräram des Wirkstoffes enthalten.
Bemerkenswert ißt die unnatürlich© Konfiguration dieser neuen Verbindungen aufgrund der 7&lpha,8-Verknüpf ung des Epo^yrings· Als Ergebnis hiervon sind die Ringe B und C des Steroidkernes cis-verbunden und die neuen Steroide haben eine gefaltete statt einer ebenen natürlichen Konfiguration dos tetracyelisehen Systems* Aufgrund dieser Tatsache ist es interessant und überraschend« dass diese neuen Steroide wirksame Schwanger schaft sverhiitungamittel sind.
Die bevorzugten Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindimgsgem&ssen Produkte werden durch die Formel XI dargestellt:
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5ϊΚί;ί v HXts
II
wobei R" Wasserstoff oder eine niedere Älkylgruppe, wie die Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyi, Butyl oder die Sekundärbutylgruppe oder eine Cycloalky!gruppe, beispielsweise die- Cyclopentyl oder die Tetrahydropyranylgruppe darstellen. Diese Ausgangsmaterialien werden leicht erhalten durch Behandlung von Eguilin oder dem entsprechenden 3-Alkyl- oder Cycloalkyl- oder Tetrahydrcpyranyläther von Eguilin mit einer Pereäure, beispielsweise Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorbensoesäure in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Benzol, Chloroform oder Tetrahydrofuran.
Sie erfindungsgemäesen Produkte werden erhalten, wenn man die Ausgangsprodukte der Formel II mit organischen Derivaten von Alkalimetallen, beispielsweise Methyllithium, Kalium-, Natrium- oder Lithiumacetylid,
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2-Furyllithium, 3-FuryXlithium odar 2-JMenyllithiuia, 3-Thienyllithium odar öinemGrignard-Reagenz, beispiele* yaisö Äthylraagnesiuiobroiaid, Vlnylmagnesiumbroiaid oder Ä thinylmagnesiiunbrorald in aJLnoia inerten Lösungsmittel, baiepielswoise Äther, Bsnaol, Toluol, Tetrahydrofuran r*tlör dw-rori Mischung bai Töiaparaturen awicchan Raumtempara« h\).r unJ. J?üokfluÄßt3Kip3.Tatur dos entsprechenden Lösungsmittel« .idar der Lüßungsuiittoliairichungen au dar ent-■iprechöiiden 17alphu«>sub3tituiarten Verbindung dar Formel '.'.. uEisötzt, wobei R" Wasssrstoff, sine niedere Mkylgruppe "Agv irine Cycloalkylt/ruppo od&r die 'L'etrahydropyranylgruppe, R V/assorstoff und Y die glsioho Badautung wie oben definiert haben»
elfcs können die 17aipha«Äthyny!derivate auoh hergestellt worden, indem man ITalpha-Äthynylöstra-1,3,5'!1O), 7-tetraen«3,17-diol mit ainor Peraaure, baiaplelsvmise Porossigsäura, Psrbenaoesäurö oder m-Ghlorin einem inerten Lösungsmittel, wie oben , aura 7alpha,8-Epo:}£y-17alpha-äthynylöstra-l, 3>5(10)trlen-3,17-diol umsotzt. In ähnlicher Weise erhält man, ausgehend vcm den 3-Äth*arn des 17alpha»Äthynylöstra·
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l,3,5{lQ),7-fcefcraen-3,17-diol mau obigem Verfahren die entsprechenden .) «Äther von 7SIpIm,8»Epoxy-17alpha-Sthynylöstra«l,3,5Uö)-fcriün-3,l?-diol·
Die 17alpha-.Äthynyldorivato der Erfindung sind als Zwiacheiiproi*.*! ba zur Herstellung der entsprechenden 17alpha-VinyX und I7alpha-/ithyldarivate verwendbar.
Beispielsweise wird das 7alpha,0-Epoxy-17aipha-Sthynyl-3-methos:yöstra-l# S,5(10)-trien«17«ol vorzugsweise in Gegenwart eines Lindlar Katalysators (H. Lindlar, HeIv, Chem. Äcta.t 35 446 (1952)) und Wasserstoff hydriert, zum 7aipha, e-Epoxy-3-mo fchory-17alpha-vinyl5stra»l# 3, 5 (10 ) trien-17-ol, das 7Glpha>-8~Epoxy-17alpha-äihyl»3-metfcöxyößtra«»lf 3,5-trien-17-ol bei Behandlung mit Wasserstoff und Palladiumkohlekatalysator liefert.
Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Pro« dukte nach Formel I wo R" Wasserstoff darstellt, wird vorzugsweise 7elpha, e-Epoxy-S-tetrahydropyranyloacyöstra-l, 3f 5(10)-trien»17-on als Anagangeprodukt verwendat· Das 17-substituierte 7alpha, 8»Epoxy«3-tetrahydropyraitylo3työstra-
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•l,3,5{10)-trien-17-on wird dann in gerade oben beschrie· bener Weise hergestellt und anschliessend durch Entfernen der Tetrahydropyranylgruppe die Produkte der Formel I erhalten, wobei R Wasserstoff darstellt« Diese letzteren Pro· dukte sind brauchbar als Zwischenprodukte für verschiedene Herstellungen der entsprechenden 3-Alkyl· und 3-Cycloalkylather· Wenn sie für diesen Zweck eingesetzt werden, werden sie entsprechend der Methode behandelt, um die be* kannten Äther von östron herzustellen (F.Glockling und D. Kingston, ehem. und Ind., 1037 (1961)).
Die Veresterung der freien phenoliachen Hydro» xygruppe in Stellung 3 wird erzielt in üblicher Weise mit Säureanhydriden und Säurechloriden in Pyridin bei Raumtemperatur und Erhalt der entsprechenden 3-Acy!derivate. Um die Veresterung der tertiären Hydroxylgruppe in 17-Stellung zu erreichen, sind drastischere Bedingungen notwendig, wie die Verwendung von Mischungen von Saureanhydriden und Säurechloriden in Pyridin bei einer Temperatur zwischen Raumteuperatur und 100°C für ausgedehntere Zeitspannen, beispielsweise 1-5 Tagen· Es werden so die entsprechenden 17-Acylderivate erhalten. Soll eine freie phe-
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noli ache Hydroxylgruppe in dem Molekül vorliegen, so wird sie ebenfalle unter diesen Bedingungen verestert«
Das erhaltene 3,17-Diacylderivat kann Vorzugs« weise zu dem entsprechenden 17-»Acyl*3-hydroxyderivat mit« ™ tels einer Base, wie Natrium* oder Kaliumcarbonat oder Natrium* oder Kaliurobioarbonat hydrolysiert werden.
Zur Herstellung der Sulfatester, der entsprechenden Diole oder vorzugsweise der ly-Acyl-S-hydroxyderivate, die weniger der Dehydratation unterliegen unter den Bedingungen der vorliegenden Reaktion, werden diese mit Chlorsulfonsäure in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, beispielsweise Pyridin oder Dimethylanilin in einem inerten Lösungsmittel behandelt. Das basische Salz des erhaltenen Sulfatesters kann durch Umwandlung in ein geeignetes nicht-lösliches Salz gereinigt werden, beispielsweise in Chinidinsalz, das durch Waschen oder Kristallinisation gereinigt werden kann, oder das Ammoniumsalz, das durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise n-Butanol gereinigt werden kann. Das erhaltene Chinidin- oder Ammoniumsalz kann die anderen basischen
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Salze, beispielsweise das Natrium· oder Kaliumsalz durch Behandeln mit den entsprechenden freien Basen umgewandelt warden.
Eine ansehliesseiida Umwandlung der 17ß-aoyliartim Derivate zu den entsprechenden 17-hydroxylierten Derivaten wird durch Behandlung mit wässrigem Natrium- oder Kaliumhydmxyd durchgeführt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
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ίο -
Beispiel 1
Die höheren Ätherhomologe τοη Equilin werden hergestellt nach Glockling und Kingston, beschrieben in Chea. und Ind. 1037 (1961) durch Einwirken der entsprechenden Alkylhalogenide auf die Kalium« oder Natriumsalae der Phenole. Entsprechend werden erhaltan;
Equilin-3-Äthyläfclierj Equilin-3-propylatherj Equilin-3-isopropyiäther; Eguilin-3-n-butylätherj Equilin-3-sec.· butyiatherj Eguilin-S-cyclopentylEther und Equilin-3-oyclohexyläther»
Dia entsprechenden Tetrahydropyranylether werden herge· stellt nach der von A.D. Cross et al» in Steroids, Band 4, Seite 423 (1964) beschriebenen Weise.
Beispiel 2
a-Chlorbenzoesäure (4,05 g) wird in Portionen im Laufe von 30 Minuten zn einer gerührten, eiskalten Lösung von Equi-Xin-3-fflethyiäther (5 g) augegeben· Die Mischung wird zusätzlich für 2 Stunden in einem Eisbad gerührt und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur» Die Lösung wird mit einer 5 %-igen Natriumkarbonat lösung und mit W&seer
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getrocknet und verdampft· Die Farbe wird aus dem rohen kristallinen Produkt durch Filtration über eine Tonerdesäule entfernt. Die Fraktionen werden mit 1:1 Benzol-Petroläther eluiert und zusammengetan und aus Methanol kristallisiert, um 7alpha, 8-Epoxy-3-methoxyÖstra-l,3,5(10)-trien-17~on mit einem Schmelzpunkt von 176 - 178°C zu erhalten«
In ähnlicher Weise werden die höheren Äther von Eguilin nach Beispiel 1 zu den entsprechenden 7alpha, 8-Epoxyderivaten oxydiert, wenn man sie m-Ghlorperbenzoesäure in Chloroformlösung behandelt. In dieser Weise werden erhal·= ten:
7alpha, 8-Epoxy~3-äthoxyöstra-I,3,5(10]trien-17-on, 7alpha, 8-Epoxy-3-propoxyöstre«l,3,5(10<trien-17-on, 7alpha, 8-Epoxy-3-isopropoxyöstra-l# 3,5(10 Jtrien-17-on, 3-n-Butoxy-7alpha,8-epoxyöstra-lf 3,5{lo)trien-17-onf 3-sec.-Butoxy-7alpha,8-epoxyöstra-l,3,5{10 Jtrien-17-on, 3-Cyclopentyloxy-7alpha, e^epoxyöstra-l, 3,5 (10 )trien-17-ont 3-Cyalohexyloxy-7alpha,8-epoxyö stra-1,3,5(10)trien-17-on.
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Beispiel 3
m-Chlorbenzoperbenzoesäure (25,8 g) wird portionsweise au einer gerührten eiskalten Suspension von Eguilin (25,0 g} in Chloroform (500 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden wird die Lösung Tiermal mit einer 5 %-igen Natriiirakarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft«
Da» dunkelrote Öl, gelöst in Benzol {750 ml} wird unter Stickstoff 3 Stunden mit Dihydropyran (30 ml} und p-Toluolsulfonsäure (500 mg} gerührt. Pyridin (0,5 ml} wird zugegeben und die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft· Das Rohprodukt wird in Florisil chromatographiert· Das Eluieren mit Mischungen von Benzol und Äther ergibt 7 alpha, e-Epoxy-S-tetrahydropyranyloxyöstra-l,3,5(10)trien-17-on.
Beispiel 4
Eine Lösung von 3-Jodofuran (5g), Äther (100 ml) und l,47n ätherischerLösung von n-Butyllithium (13,6 ml} wird bei -600C 30 Minuten gerührt. Eine Lösung von 7alpha, 8-Epo3cy-3-methoacyöstra-l,3,5(10)trien-17-on (5 gj, erhalten nach Beispiel 2 in Toluol (200 ml} wird dann zugegeben
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und dia Mischung bsi Raumtemperatur 16 Stunden gerührt* Bs werden Äther und Wasser Kugeüebat· Die organische Phasa wird abgetrennt und waiter üiifc Watuer gewaschen. Nach dem Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel wird der feste Rückstand mehrere Male mit Methylenchloridäther kristallisiert, um 7alpha, S»Epoxy-l7alpha-/3 ' °f ury^-S-methoxyöstra-l, 3,5
ο
;iO)trien-X7-ol# Smp 223 - 225 C zu ergeben*
In ähnlicher- V/ei so werden die höheren 3-Älkyl-■ifcher von '/alpha,8-Epo:cy-3-hydro:xyöstra-l,3,5(10Itrien-17-on, wie in Beispiel 2 besehrieben, mit 3-Furyllithium clalf:, um die entsprechenden 17alpha-^i! -furyl7"17ß« ssu ergeben, wies
7aLphÄ,8»Epoxy-£-äfchoxy-17alpha-/33»furyl7östra-l,3,5(10) triöii-17-oIj,
7alpna,8-Epoxy»17alpha-^S °-furyl7°3»propoxyöstra-l,3,5 C10) trien-17-οΊ,
7alphfV» a-Epoxy-O^alpha-ZlS^-fury^-S-isopropoxyostra"!, 3,5 ilÖ)trien<-17-ol,
3-n-Butoxy-7alpha, 8-epo:cy~17alpha-/3'?-furyl7östra-l, 3,5 U0}trien-JL7-ol,
H-seo. -Πutoxy-7<^lpha# 8«öpoxy-17alpha-^3i'-furyl7öst.ra»l, 3,5
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164377Λ
UOHrien-17-ol,
l,3,5(10)trien-17-ol,
a-Gyclohexyloxy-Valpha,8-epoxy-l7alpha-^3*· I,3,5(]«trien.l7»ol,
Bel spiel, 5
Eine Lösung von 3=Jodofuran (25 g), Äther (5LO ml) und sina l,52n ätherische Lösung von n-Butyllithiua (73,5 ml) wird bei -60°C 30 Minuten gerührt, Dann wird eine Lösung von 7alpha, 8-Epaxy-3-tetrahydropyranyloacyöstra-l, 3,5(10) trien-17-on (25 g), wie in Beispiel 3 beschrieben, in Toluol ClOOOmI) sugegaben· Nach dan. Rühren der Mischung 16 Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung ädt Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, um 7alpha,8-Epoxy~17alpha~^5i>~furyl7-3-tatrahydropyranyloxyöstra-1,3,5/lQ)trien~17-ol au ergeben·
Beispiel 6
Eine Lösung von Furan (4,1 g), Äther (82 ml) und l,52n ätharischar Lösung von n-Buty!lithium ί37,2 ml) wird bei Raumtemperatur eine Stunde gorührt· Dann wird eine Lösung
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7alpha,8-Epoxy-3-methoxyöstra-l#3,5(10)trien-17«on (4,1 gi, wie in Beispiel 2 erhalten, in Toluol (164 ml} zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Es werden Äther und Wasser zugegeben· Die organische Phase wird weiterhin mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wonach ein Festkörper verbleibt, der nach Kristallisation aus Methylenchlorid—Äther 7alpha,8-
-l, 3,5(10}trien-
17-ol, S.p· 188 - 1900C ergibt.
In ahnlicher Weise werden die höheren Ätherhomologen von 7alpha,8«Epoxy-3-hydroxyöstra-l,3,5(10)trien-17-on bei Behandlung alt 2-Furyllithium in die entsprechen* den 17alpha-/2ff-furyl7-17ß-hydroxydarivate übergeführt, wie j
7alpha,8-Epo^-3«äthoxy-17alpha-/2<i-f.uryl7-östra-l, 3,5(10) trien-17-ol,
7alpha, 8-Epoacy-17alpha-/2 <iuryi7-3-propoxyöstra-l, 3,5 (10) trien-17-ol,
7alpha, 8-Epoxy-17alpha-^2i>'furyy-3-isopropoxyöstra-l, 3,5 (10)trien-17-ol,
3-n-Butozy-7alpha, 8-epoacy-17alpha=/2Ä -f uryl7-östra«nl, 3,5 (10)trien-17-ol.
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3-sec. -Butoxy-Falpha, 8«epoxy-17alpha-/S:>-f uryl7-östra»i,3,5 C10}trien-17-ol,
3-Cyclopentyloxy- 7alpha, 8 -epoxy-17alpha-/2 * -furyl7östra~ l,3,5(10)tΓien-17-ol,
3-Cyclohexyloxy-7alpha, 8-epoxy-17alpha-^2 '-f uryl7-östra-1,3,5(10)trien-17»ol, und
7alphar 8-Epoxy-17alpha-^2 * »f urylJ-S-tet rahydropyranyloxyöstra-l,3,5C10)trien-17-ol.
Beispiel 7
Eine Lösung von frisch destilliertem Thiophan {4,0 g> in Äther (80 ml) wird bei -100C eine Stunde mit einer 1,55n ätherischen Lösung von n-Butyllithium (29,3 ml) gerührte Dann wird eine Lösung von 7alpha,8-Epoxy3-methoxyöstral,3,5(lÖJtrien-17-on (4,0 g) in Toluol (80 ml) augegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Es werden Äthylacetat und Wasser zugesetzt· Die organische Phase wird abgetrennt und weiter mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, dann aus Aceton, um 7alpha,8-Epoxy-3-mQthoxy-17alpha-/2°-thienyl7östra-l,3,5ClO}trien-17-ol, S.p. 206 2O7°C au ergeben.
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Xn ähnlicher V/eisa werden erhalten: 7alpha,8-r-17alpha-/2 —fchienyljöstra-l, 3,5(10)trien~ 17-O1,
7alpha, 8-Epoxy-3-prope:sy-17alplHi"·^?· fchienyl7östra-l# 3,5 {10)«trien-17-ol7
/alpha* 8«Epoxy-3»isoprt>ix)xy*17alpha-^2'7 -fchienyl/östra-I,3?Si10;-hrien-17-ol,
^-n-Bn.!:oxy«'7alpha/ ö-8po2:y-17alpha-/§i?-fchi3nyl733tra-l# 3# 5 {10)-trian«17-ol,
3-seo.Eufcoxy-7alpha, 8-apo;sy»17alpha-^'7 -thieny^östra-l, 3,5
3-Cyolohe;:yloxy-7alpha, 8-öpo.icy-17alpha-/2 --thienyl7öst ra-
7alpha, 3-K
ö.3hr?i-l,*},atlO?trien-17«ol, ϊ/enn man dia höheren Äther von 7alpha,3-Epoxy-3-hydroxyösfcraferl3n»l/3,5{10)trlen-17-on mit 2-Thien/11i thium behandelfc.
In ähnlicher Weise, jedoch unter Ersätzen von 2-Thißnyilithium mit 3-TlUiHyIIithium, hergestellt nach S.Gronawits, Arkiv. for Keral, 7,-1ßl U954}v werden dia
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BAD ORIGINAL
3-iUkyläther τοη 7alpha# 8»Epoxy-3-hydro2cyr5stra-l#3, 5110) fcrien*17-on in di© sni: sprechenden 17alpha»^5*«thienyl/··
übörgeführ&, wiss
7alpha, 8-Epoxy-3-methoxy-17alpha-/5i-thienyl73stra-l, 3, ilO)fcrien-17-ol, 7aXpha, 8-Bpoxy-3-äthoxy-17alpha-)/8 7-thienyl7östra-l, 3,3 {10
/alpha, 8»Spo::y-3-propo3£y-17alpha«*/3<!-thi3nyl7östra-l, 'J, {10)trieii«17-ol, 7alphai 3-Spo.£y-:)-i3opropo:cy-17alpha-*/3ii-l:hienyl7;3stra»l# Z1 5 (10}trien-17-ol, 3-n»Butoxy-7alpha:7 8«3pozy-'17alpha»^3tf «thisnyL/Setra·!« 3, U0)i:riQn-17-olf
1,3,5C10)trisn-17-aLr 3-Cyolopentyloxy- 7alpha, e-epoxy-17alpha-^3 * -thienyl7ss fcra-
3-Cyclolia:cylo2:y-7alpha, S-epoxy-ZS^-thienyyosfcra^l, 3,5(10} trien-17-ol und 7alpha, 8-Epoxy-S- tafcrahydropyranj l,3,5U05!:rian-17-o.l.
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Beispiel 8
Eine Mischung von 7alpha,8-Epoxy-3-metho3cyöstra-l, 3,5(10}« trien-17-on (5 g). Tetrahydrofuran (125 ml) und einer 3n ätherischen Lösung von Methylmagnesiumbromid (60 ml) wird über Nacht am RUckfluss gehalten« Die Mischung wird bei O0C abgekühlt und die Komplexe mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt· Es werden Ä'ther und verdünnte Schwefelsäure zugegeben. Die Ätherschicht wird dann mit Natriumbikarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das 7alpha, e-Epo^-S-methoxy-^alpha-methylöstra-l, 3,5(10) trien-17ß-ol wird durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt·
In ähnlicher Weise werden erhalten:
7alpha, 8-Epoxy-3-äthoxy-17alpha-methylöst ra-1,3,5 (10} t rien-17-ol#
7alpha, e-Epoxy-^alpha-methylöstra-l, 3,5(10)trien-17-ol, 7alpha,8-Epoxy-17alpha-methyl-3-isopropoxy8stra-l# 3,5(10) trien-17-ol,
3-n-Butoxy-7alpha# 8-epoxy-17alpha-methylöstra-l,3,5(10) trien-17-ol,
3-sec· «Buto3cy-7alphaf 8-epoxy-17alpha-methylöstra-l, 3, 5 (10) trien-17-ol,
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3-Cyclopentyloxy«7alpha, 8«epoxy-17alpha-raethylustr&-l, 3,5 (10)trien-17-ol,
S-Cyclohexyloxy^alpha, 8-epoxy-17alpha-methylöstra-l, 3,5 (10)trien-17-ol,
7alpha, 8~Epoxy-17alphaHnrathyl-3-tetrahydropyranyloxy8stral,3,5(10)trien-17-ol,
k wenn man die entsprechenden höheren Äther von 7alpha,8-epo-
3cyöBtra*l,3#5(10)trien-17-diol mit Methyllithium oder Methylmagneeiumbromid behandelt.
In ähnlicher Weise,jedoch unter Ersetzen von Methylmagnesiumbromid durch Äthylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumbromid, n-Butylmagnesiumbromid und Vinylmagnesium· bromid werden die 3-Älkyläther in die entsprechenden 17alpha-alkyl-17ß*hydroacyderivate Übergeführt wie:
7alpha,e-Epoxy-S-methoxyöstra-l,3,5(10)trien-17-ol, ) 7alpha, 8-Epoxy-3-methoJty-17alpha-ρropylöstra-l, 3, 5 (10) trien-
17-pl, .„
17alpha-n-Butyl-7alpha, 8-apoxy-3-mathoxyöstra-l, 3# 5 (10) trien-17-ol#
7alpha, 8-Epoxy-3-methoiy-17alpha-methylöetra-l, 3,5 (10 )trien-17-ol#
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7alpha, 8-Epoxy-3-äthoxy«17alpha-äthylöstra~l, 3# 5 (10)trien-
17alpha-n-Butyl-7alpha#8-epoxy-3-athoxyöstra-l#3,5il0)trien·
7alpha,e-Epoxy-S-äthoxy-^alpha-vinylöslra-l,3# 5(10Jtrien-
7alpha,8-Epoxy-17alpha-äthyl-3-propoxyöstra-l# 3,5(10)trien-
7alpha,8-Epoxy-3-propoxy-l 73IpIIa-PrOPyIoStXa-1,3f 5(10}trien-
17alpha-n-Butyl«7alpha,e-epoxy-S-propoxyöstra-l,3,5C10)trien-
7alpha, 8-Epoxy-3-propo:cy-17alpha-vinylöstra°l, 3,5(10)trien-
7alpha, 8-Epoxy-3«propo?y-17alplia-vinylöstra-l, 3,5( lOjtrien-
7alpha,8-Epoxy-17alpha«äthyl-3~isopropoxyöstra-l,3,5(10) trien-17-ol#
7alpha,8-Epoxy-3-isopropoxy-17alpha~propylöstra-l,3,5(10) trien-17-ol,
17alpha-n-Butoxy-7alpha,e-epoxy-S-isopropoxyöstra-l,3#5 (10)trien-17-ol,
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Vivlp'^. ϋ-ΐ;ρί»2·,ν--:ί»:=.£>5ρ'Γί;ρ^ΐΓ-17-:; .. -.>.■^■lcTi'Ss-hra-l, S, 3ClO?
Ssfcrs-Xa 3,5 ClO )tr:le.u-
l^3ti*a«l, 3, 5(10}
--opor^/üsira-li, S4,5*10)
;/lc:stra-l, 3e 5{ 10)trien-
"l, 3, SflO J trien-17-olff
S»sqo. «iKzi:os;3"-17alphJi-fciityl-7al?xh:iJ B-.apn^yOBtra-l, 3,5 {10) trien-17-ol,
' S-ses« -*Bu-i:ory«»7alpliiif 8-spoxy-l7alpba-'tr1.nylöstra-l, 3., δ|10)
fcrien-17-ol,
3-Gyolop>entyloi^>-7alphaJ 8-2posy-i7alpha«athyla3tra«\# 3, δ
»-parjpÄS7öi3tra»?-., 3_.
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BAD
2£y-7a?(.phai e-epoEyöstra·!, Zt E C10)trien~17~ol, 3-Cyclcpentyloxy-7alpha1, E»epoxy«17alplm'»vi nylöstra-l, Sf ClO)trlen-17-ol, 3"Cyclohexyloxy-7alpha, 8-epoAy-17alpbe-äthylöstra-3L# 3,5 C10)trien.l7-ol, 3-Cyclohexyloxy-7alpha, 8-epo2cy-17alplla-propylöstra-llr 3,5 C10)trien-17-ol# 17alpha-n-Butyl»3-C3»>clohexyloxy-7£lpli£p 8-epo3cyostra 1,3,5 ClOitrien-17-ol, 3-Cyclohexylo3y«»7alphai 8-epoKy"17ßlph.a-irinylöstr&·!, 3,5 ?I0)trien-17-ole 7alpha, 8 -Epoxy-17alpha- äth3'i « 3 · t et rahydropy ranyloxyös t ra 1,3,5(10Itrien-17-ol« 7alpl^a,8-Epoxy-17alpha-propyl-S-·tetreJ^ydropyranyloxyöstra«' lff3,5(10itrien«.17-oic 17alpha-n-But yl - 7alpha, 8-eposy-3 -1 et raliydropy ranyloxyö s t ralf05(10)trien-17-ol# 7alpha#8«Epoxy-3-t3trah3rdropyranyloxy-17alph£-vinylöst:;al#3,5(10)trien-17-ol.
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?A -
Beispiel _9
Eine 18 %-=iga Suspension von Ka.trimaacstylid in Xylol CSOmI) ^dfd zentrifugierte Das Xylol xdlrd entfernt und der Fest» korper in einem kleinen Volumen trockenen Tetrahydrofuran suspendiert, das durch Zentrifugieren entfernt wird. Nach Wiederholen dieser letzteren Verfahrensweise noch einmal wild der Festkörper in Pimethylsulfoxyd (80 ial/ suspendiert und die Suspension zu einer Lösung von 7alphc-ff 8-Ep©xy-§« methoxyostra-l e Ss S C10)trien»!7 »on 14g} in Dimethylsulf©xyd (30 ml) und Tetrahydrofuran l!%5 sal} &ug©g©b@r$.« Die Mischung wird dann bei Raumteiaperatur sine Stund© g@rührt und dann in Eis gekühlte Eiskaltes Wasser (150 mli ^drd langsam su» gegeben und die Misciu.k g mit Äther extrahiert. Die ätherisch© Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampfte Der Rückstand ifird durch Chromatographie itbsr Tonerde gereinigt, um 7aIpha,8-Epoxy-17alpha-äthinyl~3-meth©xyöstra~ 1,3,5(10itrien-17-ol V~max. 358Or 3315 cm"*" au ergeben·
In ähnlicher Weise werden erhalten: 7alpha,8« Epoxy-17alpha£thinyl*3-äthoxyöstra-l, 3,5(10)trien-17-o:i, 7alpha, 8-Epo3cy-17alpha-äthinyl-3-.pΓopoxy5stra"lί S, 5(10* trien-17-ol,
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7aXphs? -3 -Sp0::y-17alpha-äthinyl-3~i Eopropöjcyöistra·»!,, 3,5(10} i.risn-17-ol,
S~n-B-itoxy»7alpha9 8-©poxy-17alpha-äthinylostra»l# 3,5 (10) trien-17-ol,
S«»sec» «>Butoxy«-7alphae 8-epDsy-17alpha-äthinylöstra-li, 3, 5 ClO)triön»17-ol,
3-Cyclopentylo;jy-'7alphaff S«epoxy-17alptia-äthinylöstra-l,3i 5 (10)tzion-17-ol#
3-Gyclohe:cylozy-7alphair 8-apo2:y-17alpha-äthinylöstra-l(? 3,5
7alpha,3-Ep03cy«17alpha-äthinyl»3-teirahydropyranyloxyöstral,i|,5/il0)trieAi«17ß-ol<, wenn man die höheren Ester von 7alpha,3-Epoxyöstra-l,3#5(10)tri©n-3e17ß-diol mit Natrium-
Baisplel 10
Eine Lösuncf von 7alpliai78-Spojcy-2.7<ilpha'»äthinyl»3-hydroxy-5strÄ-l,3^itlO|trl©n-17-ol (5,0 ej) in Dioxan (90 ml) und X'jridin CiO ml$ wird imter Stickstoff bei atmosphärischen Bedini|ungen in Gegenwart von 5 % Palladium auf Calciumkarbonai: fl,0 cj) gerührt, bis ein Äquivalent Wasaerstoff absorbiert ist- Die Katalysatoren verden durch Filtration
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entfernt und das Filtrat konzentriert,, um 7 alpha, 8-Epoxy~ S-hydroxy-^alpha-vinylüstra-l^SflOHrien-^-ol als einen amorphen Festkörper mit **!!«_ 3220, 2904, 1630 cm"1 zu ergeben·
In ähnlicher Weise werden erhalten: 7alpha, 8-Epoxy-3-methoxy~17alpha-vinylöstra-l, 3, 5 C10 >trien-17~ol, 7alpha, 8-Epoxy-3-atho3cy-17alpha-vinylöstra«l, 3,5(10) -trien-
7alpha, 8-Epoxy-3-propoxy-17alplιa-vinylöstra-l, 3,5(10 J-trien-17-ol,
7alpha,8-Epoxy-3-isopropoxy-17alpha-vinylöstra-l/3,5 ί10)-tr.ien-17-ol,
3-n-Butoxy-7alpImi 8-epoxy»17alpha-vinylöstra-l,%g 5(10)· trien-17-ol,
3-sec» -Bιιtoxy-7alpha, 8-epoxy-17alpha-vinylö3tra-l, 3,5 ClO) trien-17-ol,
3«C3rclopentylox7-7alpha, 3-epoxy-17alp.ha-vinylÖstra-l# $g 5 C10)-trien-17-olff
S-Cyclohexyloxy^'/alpha,, 8-epoxy-17alpha·vinylöstra-l, 3, S (10)-tri3n-17~ol,
7alpha, 8-Epoxy-3-t a hraliydropyranyloxy*l 7alpha-vinylöstra-1,3,5(10 J trien-17-ol, wenn die entsprechenden Ätheranalogs
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τοπ 7alpha, 8-Epoxy-17alpha~äthinyl-3~hydroxyöstra-l,, 3,5 CIQ}°trien-17-ol in der gleichen Weise behandelt werden·
Beispiel 11
Sine Lösung von 7alpha,8»Epoxy-3-hydroxy-17alpha-vlnylöstra· l#3,5C10)-trien-17-ol (5,0 g) im Äthylalkohol ClOO ml) wird mit Wasserstoff bei atmosphärischem. Druck in Gegenwart von 5 % Palladium auf Holzkohle (0,$ g) bei Raumtemperatur behandelt· Nachdem ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist, wird der Katalysator aufgesammelt und das PiI-trat konzentriert zu 7alpiia<.8«>Epoxy-17®lpha-äthyl°3-hydroxy« 5stra-l,3,5C10)-triön-17-ol«
In ähnlicher Weise werden erhalten; 7alpha*8-Epoxy-17alpha-äthyl-3-methoxySstra~le S,5 ClO)»trien»17-ol, 7alpha-8-Eρoxy-3-Sthoxy-17alpha-äthylδstra-l# 3,5(10 )»trien-
7alphß-8-Epoxy-17alpha-athyl-3->propoxyöstra-l, S, 5 ClO )-trien-17-olr
7alpha,8-Epoxy-17aipha»äthyl«8-isopropoxyöstra-li 3,SClO) trien-17-ol,
■3-n-ßutoxy-7alpha,8-epoxy-l7alpha-athylöstra-l,S„5 C10)-
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3*l0 3,5{1O)-trien-17-ol,
S-Cyclopentyloxy^alpha, 8~epoxy«17alpha-äthylöstxa°le S, 5 ((10)-trien-17-ol,. . .
S-Cyclohexyloxy-Talpiia, S-öpoxy-lTalph.a-äthylöstra-'Ip 3ff 5 ■ (10)-trien-17-ol; und
7alpha, 8=Epoxy«3-tetrahydropyranyl©xy~17alpha»äthylöstra<"· !,Sj.StXOJ-trien«!?-©!^ wenn die entsprechenden Ätheranaloga von 7alphaa8-Epoxy-3»hydroxy»17alpiia«vinylöstra-l/S,5(10)-trien-17-ol in der gleichen Weis© behandelt werdene
Beispiel 12
Eine Lösung von Talphaj, 8«Epoxy-17alpha«»/ä^furyl/^S-tetra» hydropyranyloxyöstra«i#3>5C2ö}*tri©n-17-ol (31,1 gl1, erhalten wi© in Beispiel 5 in Methanol (1244 ml) wird sine Stunde bei Raumtemperatur mit einer 0,1-n Lösung von Chlorwasser«* stoff säure (311 ml) gerührt. Wasser (1800 ml) wild zuge° geben und der erhaltene Feststoff ^d.rd filtriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Mehrere Kristallisationen dieses Festkörpers mit Hitromethan ergibt:
7älphä, 8-Epo3cy-17alpha^Sii-furyl7östra-lr 3,5(10 j)trien~3? 17-diöl,, - 156°G.
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ütiroh eine ahniiahe Hydrolyse der Tetrahydro« pyranylather anderer 17alpha*»substituierten Derivate- des 7alphae8-»Epos:y8stra-l,-3,5i].0-}«trien-17»diol ergibt, ent*· sprechend;
7alphaf 8«Ep©xy»17alpha-/Iff-f uryljsatra«!., 3,5 C10 j -trieii-3,17-diol,
7alphaa 8«EpDxy-17alpha^2p-thienyl7c5stra-l,3i> 5ClO)-trien-3r17«diolff
3,17-diol,
?alpha, 8-EpO2cy-17alpha-aiethylöstra-li, 39 SC10}«trien«31,17-diol, '/alpha, S-Epoxy-lTalpha-athylöstra-l^ S, 5 CIO )»trien-3,17-diol, 7alpha, 8-£poxy-17alpha-propyI(i8tra-lr 3,5 (10) «trien»3,17-diolj 17alpha-n-Butyi-7alpha# Srepogcyastra-I, S, 5 (lQ~)-trien-$, 17-diol, 7alphav8->fipoj3Ör-17aIpha-TinyXöstra-l» 3^5(10 >trien-3rl 7alpha, 8-Epo3cy«17alpha-äthiiiylöstra-lff3,5(10)trlen«3,1
Eine Mischung von 7alphä,8.-Eposy*17alpha'*^3<7-furyl7c"ö3tral-r3,5(10)-trien-3,17-diol# -(S g|, /«rhalteiyftach Beispiöl Äthanol C99 %) (100 ml) Natrixunkarbonat 110 gJ-und Brom* cyclopentan ClO g) \d.rd 90 Minuten am Rückfluss gehalten«»
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so -
Zusätzliche Mangen an Kaliumkarbonat C 5 g) und Bromcyclo«· pentan C 5 g) werden zugegeben und das Erhitzen weitere 90 Minuten durchgeführt. Nach dem Abkühlen der Mischung wird der Festkörper abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, das Filtrat mit Äther und Methyienchlorid verdünnt* Die organische Lösung wird mit Claisen^s Alkali und Wasser g§- waschen« Nach dem. Trocknen und Verdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand auf Tonerde chromatographiert. Die mit Mischungen von Benzol und Hexan eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Hexart zu S-Cyclopentyloxy^yalpha-
162 - 163°C kristallisiert.
Beispiel, 14
Eine Lösung von 7alpha, 8-Epoxy»17alpha-/S°-furyljöstra-1,3,5{1Ο)Η:^θη-3,17-ά1©1 CS g), erhalten nach Beispiel ΙΟ, in Pyridin (50'ml) und Sssigsäureanhydrid (50 ml) wird bei Raumtemperatur 2 1/2 Stunden gerührt« Die Lösung wird mit Eis-Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Äther wird^mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser, NatriumbicarBo° nat und Wasser bis sur Neutralität gewaschen« Die Lösung wird getrocknet und verdampft, um"S-Aoetocy-7alpha,-ii«epoxy--
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I7alpha-^5e-fiiryl7-östra-l#Sr5.(10)-trien-17-ol..-'als amorphen. Festkörper zn erhalten».
Eine ähnliche Aeetylierung mit Essigsäürean·=* hydrid in Pyridinlösung der anderen IT'alpha-substituier«· ten 7alpha, 8-epoxyöstra«!,'3,5ClO)-trlen-3,17»diole e erhal ten naoh Beispiel 10, ergibt ι
3»ÄGetöcy-7alpha, e-(10)«trien«17-ol#.
S-Äcetocy-7alphaP 8-C10)*tri@n«17-olr
3-Acetocy-7alphaff S-@p©3:y«17tlpha»/Se«tiii©nyl7»5stra«l, S, 5
3*Äcetocy-7alpha# 8-
trien-l-7-ol#
3-Äcetoaiy-7alph©, 8 «•epoxy-17alpha-äthyldstra·*!, 3, Sf 10 )-trien-17-ol,
3-Aeetocy-7alphaf 8-epoxy«17alpha-propylGstra-l> S,S C10)« trien-17-ol#
3-AcetOÄy-17alpha-n·butyl- ^alpha, 8«epoa:y5ßtra*l9 3« 5(101 trien-17-ol,
3-Aceto3Qr»7alphai e-epoxy-iyalpha^vinylöstra-l, 3, S f 10 )-trien^l7-ol und
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~ 32
Z --Acetoxy-^älpha,, 8^-epoxy- lyalpiia-äthinylöstra-l, S, S: 7.C »
Beim Ersetzen von Essigsäureanhydrid in obigem Verfahren durch Propionsäure? Buttersäure-oder Bernsteinsäureanhydride oder Benzoylchloride,. Hexahydrobenzcy] chlorid oder Cyclopentylpropionylchlorid erhält man die entsprechenden 3=Propionate, 3-Butyrate, STSuccinatep 3«-Ben·» zoate, S^Hexahydrobenzoate, S-Cyclopent.ylpropionate der 7 alpha.e-Epoxy-iyalpha-^S^-fury^^Sstra-l,3, SjlOMrien-'3,17-diol,. -
/alpha, 8-Epoxy-17alpha-/§p"f uryljöstra·=!, 3r S(IQ ϊ-trien« Sf17-dipl,
7alpha, fi-Epoxy-l7alpiba-/2/'-thienyl7östra-lf3,5{lO;-trä S,17-diol/
7alpha, 8.-Epoxy-17alpha-^S"-furyl7ö-stra-l, 3,SilO)-trien 3,17-diol,
7alpha, 8»Epoxy-17alpha<=methyIöstra-i£, S, SiIO )-trien-3, '1 7alpha#e-Epoxy-17alpha-äthylöstra-l,3,5ilOi~trien-3,17-dio:., /alpha,8-Epoxy~17alpha-propylöstra-1,3,5(10 >"trien~3*17«diol, l/alpha-n-Butyl^/alpha, 8-epoxyöstra-I, 3, SiIO] - trien-8,, 17-di.oI.,' 7alpha,S-Epoxy-l/alpha-vinylöstra-l,3ff5(10}-trien-3,17-dio", 7a.lphaf 8-Epoxy°i7alpha-äthinyIöstra-l,3,SilO)-trien-3# 17-ds.o;.
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BAD ORIGINAL
tuiae 'ütMmi wn 7alphä, 8-lipoacy™l"alpha-/5" «furylj-ostra- ;,3ff5'IO)-tri©n-3,17-.äisl (6,32-g) in Pyridin (6.3 ml) und Essigsäureanhydrid (63 mil wird auf einem Dampfbad 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird, wia in Beispiel isoliert« Bar roh® Festkörperrückstand wird über Tonerde chroraatographiert. Die mit Mischungen von Benaol-Hexan and Benaol eluierten Fraktionen warden vereinigt und aus Methylenchlorid-Äther zu .3,1?ß~Diacetoxy-7alpha,.8~epQ3cy- ^alpha-v/S·" =fuxy!7östra~l,.3,5teO-)-trienr S.p-, 209- - 2100C kristallisiert. <
Durch Ersetaen in obiger Verfahrensweise von Essigsäureanhydrid durch Propiort- oder Buttersäureanhydrid werden 3,17ß-Dlpropioiiyloxy-7alpha,8-ep©xy-17alpha-^3'7~ furyl7östra-l,S,SilO)»trien und 3,17ß~DibutanoylQxy>=· 7alpha, B-epoxy-17alpha-/3.0 -f uryljöstra-l^ 3,5 (10) -trien erhalten.
Sine ähnliche Acylierung mit Essigsäure^ Propionsäure- oder Buttersäureanhydriden in Pyridinlösungen bei Ii3ü' C 24 Stunden der anderen ITalpha-substituierten 7alphti43--Fipoxyöstra-I(,3#"5ilö)->fcrien,-3,17«d.iol9 ergibt die
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entsprechenden 3J.I7ß=-Diacetateff 3,17ß<-Dipropionate oder 3ff17ß-Dibutyrata von:
7alpha,8-Epoxy=l?alpha-/|'-furyl/ösira-i,3, 5110)-trien-3,17-diol,
7alpha, 8-Epoxy-17alpha-/i'?-thienyl7östra-l, 3, ο (10)-trien-3,17-diol,
7 alpha, 8-Epoxy-17alpha-i/3^ «thienyl/östra-l, 3ff 5 (10 )-trien-3,17-diol,
7alpha, 8-Epoxy-17alpha-πιethylostra-l, 3,5(10 >-trien«3,17-diol, 7alpha,8-Epoxy-i7alpha-äthylöstra-l,3,5(10j-trien-3,17-diol; 7alpha,S-Epoxy-^alpha-propylöstra-l,3,5{10)-trien-3,17-diol, 17alpha«n-Butyl»7alphai,8-epoxyöstra»l, 3, 5{10)-trien-3,17-diol, 7alpha, 8-Epoxy-17alpiha-jrinylöstra-l, 3,5(101 -trien-S, 17-diöl, 7alpha, 8-Epoxy-17alpha■>athä.I^ylöstra-l, 3, 5{in) -trien-3,17-diolV
Beispiel 16
Eine Lösung von 7alpha,8~Epoxy~17alpha~^§0-furyi7°3-methoxyöstra-l,3,S(10)-trien-17-ol in Pyridin (47,5ml) und ßssigsäüreanhydrid (47,5 ml J wird auf einem Dampfbad 24 Stunden erhitzt. Das Rsafctionsprodukt wird, wie in Beispiel 12 isoliert und über Tonerde Chromatograph!ert. Die mit Mischungen νοϊΐ Benzol «Hexan eluierten Fraktionen werden ver-»
10 9 8 2 7/1500
einigt und aus Methanol zu 17ß=Acetoxy-7alpha,,8»epoxy-17al pha-/S'"»füryl7°3=methoxyöstra-l,3,5ClQ|='trieni S.p. 183 185°C kristallisiert.
In ähnlicher Weise wird eine Lösung von 3«
lfa,5-fl0)-trien-17-ol (3.32 g) Pyridin· (33 ml)" und Essig» säureanhydrid (33 ml) auf einem Dampfbad 24 Stunden erhitzte Das rohe Reaktionsprodukt wird auf Tonerde chroma» tographiert. Die mit Benzol und Hexan eluierten Fraktionen werden vereinigt und aus Aceton-Hexan -kristallisiert- zu 17ß-Acetoxy-S-cyclopentyI®xy~7aiphar 8-epoxy-X7alpha-/3"-furyl7-östra-ltf3,§Cl0I-triönf S.ep« 2ÖB «■-, 2070G."
Eine ähnliche Äeetylierung dex anderen 3-Älkyläther von 7alpha,8-Epoxy*17alpha-/S°-furyl/östra-1,3,5 C lü 3■ trien-3,17-diol ergibt die 17ß-Äcetate von 3-Äthyl, 3-Propyl, 3-Xsopropyl, 3»n*Butyl, 3-sec.-Butyl," 3-Cyclo» hexyl und die 3-Tetrahydropyranyi) von 7alphai8.*Epoxy-17alpha-/5^-f uryljöstra-l, 3,5{ 10} -trien*3> 17-dlol >
Durch eine ähnliche Äcylierung unter ¥erwendung von Propionsäure-oder Buttersäursanhydride der 3-Älkyläther
109827/1Β0Θ
von 7alpha# 8-*pQxy«*17aIpha-^3* -fjiiryljöstrs-l s 3„. S f XO) -txien.« 3,.17-diol erhält jaan entsprechend die i7ß«Propiona1;€: und I7ß«Bu=tyrata der 3-Methyls 3-Äthyl, 3-Propyl, 3-lsopropyl/ «S^noButyl, 3-»sec»-Butyl, S-Cyclopentyl,.. 3-Cyclohexyl and 3-Tetrahydropyranyläther von 7alpha(( 8-Epoxy-17alpha«-^3rfuryl7östra-lf3r5(10)-trien-3,17-diol.
W Ähnliche Acylierung mit Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäureanhydride der S-Älkjrläther anderer 17alpha«substituierten 7alphaif 8-Epoxyöstra-l, 3f S(IC) ]■-> trien~3,17«diQleergibt die 17ß-Acetatef 17ß-Propionate und 17ß-Butyrate von 3~Methylf 3-Äthyl. 3-Pröpyl/ 3-Isopropyl, 3-n*Butyl, 3-sec--Butyl, 3-CycIopentyl,, 3-Cyc"lo» hexyl und 3-Tetrahydropyranyläther von -yalpha^-B-Epo^y-17alpha-/§p--furyl7östra-l,S,5MO)-trien-3r17-dial, 7alpha,8-Epoxy-l7alpha>/§°-thienyl/östra-l,3,5 ί IO}-trien-S,1.7-diolf 7alpha#8-Kpoaqr-17alpha-^S*-thienyi7östra-l,3P 5(10)-frien-3r.17-diol# 7 alpha,-8-Epo3cy-17alpha-methyI-östra-l,3v.5(10')-trien?3t17-diol#.
7alpha,8-Epoxy-17alpha-äthylöstra»lp 3,5flp}rtrien-3,17-diplf 7alpha#8-Epoxy-17alpha-propylöstra»ltf 3,5(10}-trien-3?17«diol, 17alpha-n-BatyI-7alpha# 8-epoxyöstra-l,. S, 5ClO} «trien-3,17-diöl, 7alpha#8i-Epoxy-17alpha-vinylöstra-»l, 3ir5(lÖ}*trien«3,17-diol/und 7alpha, 8«-Epoxy~17alpha-äthinylöstra-l<f 3,5(10 )-trlen-3# 17-diol.
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Fine Mischung von 3-,17ß™Diacetoxy»7alpha,8»epoxy-17-//Sff=· fttryl7östra-l.ff-3,5ClQ).-tr±en (500 mgI e erhalten nach Beispiel
"Kalim>
13 imSfcarbonat (5(X) mgJ, Methanol (75 ml) und Wasser (1,2 ml)
bei Saumtemperatur 1 Stunde gerührt. Wasser (200 ml) zugegeben und die Mischung teilweise unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Festkörper wird fil·? triert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet· Kristallisation dieses Fastkörpers mit Methylenchlorid-Äther liefert 17ß"ÄcetQxy-7alpha, 8-epoxy-17~/t<? -f uryl7-östra-l, 3,5 (10) trien-3-ol, 'S.p. 190 - 192°C. '. . / '_ :
Eine ähnliche Hydrolyse der anderen 3^17B* Macetate der 17alpha«substituierten 7alpha#Ö^EpoxySstral#3r5(10')-*trien«3f-17*diola« erhalten nach Beispiel 13 liefert en fc sprechend 17ß»Acotoxy-7alphalf 8-epoxy-17-^I *-fury 17 i3fstra-lr3,5(10-j(-trien-3-ol,
17ß-Aeetoxy-7alpha» 8-ep6xy-17-^2'**thienyl7ö'stra-li 3t 5(10)- ' !.rifm-ίί-αΐ,
; "ß-Acr- hoxy-7alpJia, a-epoxy-17-^3*■«·tb.ienyl7-ost.m-l, 3, 5 ί 10 j --
3, 5il(l)-i;rian-
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16V3774
17ß«Aaetoxy7alpfaa, e-epoxy-^-äthylöatra-l,- 3? 5C10) «trien-3-oi,
17ß-Acet'o3i:y-7alphaf 8-epoxy-17-prapylöstrahl, 3,5 C10) -trien--S-ol, " "
lJB-Acetosy-lZ-n-butyl-yalpha,8"3poxyöstra-l,3,5ClO)-trien« 3-Ό1, 17ß-Äcetoxy-7alpha, 8~epoxy-17-vinylöstra-i, 3,5(10) trien-3-ol, und 17ß-Äcetoxy-7alpha,8-epoxy-17-äthinylöstra-l^3,5C10)-trien-3-ol.
P Beispiel 18
Chlorsulfonsäure (o#142 ml) wird vorsiöhtig in eiskaltes Pyridin (1 ml) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 17ß-AcetQxy-7alpha# 8-epoxy-17-/3 *-fury|7öetra-lr3,5(10)-trien-3-ol (200 ml) in Pyridin (2,6 ml). Die Mischung wird auf einem Dampfbad 5 Minuten erhitzt, gefdgt von der vollständigen Auflösung des Festkörpers. Nach Kühlen wird Wasser (30 ml) zugegeben und der pH der Lösung auf 6,5 eingestellt. Eine Lösung von Chinidins.ülfat * (227 mg) in Wasser (227 ml) wird langsam unter Rühren zugegeben. Das steroide Chinidinsulfat fällt langsam aus« Es wird filtriert,-- mit Wasser gewaschen und getrocknet. Zu einer Lösung dieses Salzes (320 mg) in" Methanol (2 ml) wird eine 20 %-ige Ettifch&nolisäche Lösung von Natriumhydroxyd-{0-23 ml) ■zugegebene Dae" freigesetzte Chr-.^idin "kristallisiert.-Es ■wird filtrier!: und gut: mit aiao·. \:ls;uian Volumen an t-ehha·»
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. BAD ORIGINAL
no .1 ge'wesclten. Durch. Zusatz von Äther su dem Filtrat erhält man als amorphen Festkörper ;i7ß-Aceto±y-7alphaffS«"epoxy«» 17-^Sifuryl7östra-I#3,5'{10}-trIen-3-oi, . ^-Natriumsulfat.
Sine Lösung .des. oben erwähnten natriumsulfat es . illS -ml) in 10 %. wässrigen Methanol {4,5 ml) wird 20 Minuten mit IJatriumhydroxyd .(226- mg) am Rückfluss gehalten. Die kalte Lösung wird mit Wasser (2%eB. ral) verdünnt und der pH auf 6,S durch Zugabs von Essigsäure eingestellt., Eine Lösung des Ghinidinsulfats (102 mg) in Wasser (10,1 ml) zugegeben. Bas steroide Chinidinsulfat fällt aus» Es filtriertj. mit Wasser gut gewaschen und getrocknet«. Das Infrarotspektrum dieses Salzes jaeigt die komplette Hydrolyse der 17Acetatgruppe« Bas steroide Ghinidinsals Hirdj, ü&e. oten, durch Behandlung mit methanölischem Hatriumhy» dro3cyd sum 7alpha^8*EpO3Ey-17alpha-/Sß~furF|7ößtra-3.,Be 5 (lQ)«trien-3,17<-diol 3-Hatriumsulfat Übergeführt.
In ähnlicher Weise werden die 17ß-Äcetate der anderen 17alpha»substituierteii 7alphai-3-Epoxyöstra-lf S, 5(10} trien-S-ole in die 3-Natriumsülfate von !alpha,, 8-Epöxy*· 17SlPhA*^ ° -f urylTöstra^l, 3, 5 (10) -txien- 3,17-diol / 7alpha, S-Epoxy-lTalpha^S ^-thiejiy^ösitra-l, 3Λ 5 CIG)-trien-
3,17-diol/
7alphaf e^Epoxy-lTalpha-^S^-tMenyyostra-liS,.5{10><*trien« '
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© ORIGINAL
7alpha, 8-Epoxy-17alpharmethylöstra-lf 8, 5 1JO)«trien-3,L7-diölr 7alphae'8-Epoxy-17alpha-athylöstra-le 8, S OLO i.-tri©n-3„17-d.tol, 7alpha, 8-Epexy-17a.lpha-propylost.Ta«.!,,. 3e 5 ί 101 -trien-S, l'/-diol, 17alpha-n-Butyl» Falpha«, e-epoxyöstra-l, 3> 5 (10) -trien-3,17-diol 7&lpha>8*Epo.Tcy«17alpha-vinylöstra«li, 3r 5(10)-trien-3„ 17-diol, Talpha, e-Epozy--17alpha-athinylöstra*lr 3,5(10>>trien-3P 17-diol übergeführt·
Beispiel ι[18Γ . . ■ '
Zu einer' gerührten eiskalten hoisting τοη 17alpha»Ät]iynyl«3-Hiethoacypstra-lp3,5C10ii7-tetraen'*17-ol in- IS ml Chloroform ■wird 0,42 g m"Chl©2peri3©naoesäur@ iri'kleinen Mengen zug®- gejaen. . Hacli lff 5 "stündigem Mehren wird .die Mischung mit Chloroform verdünnt und mit gesättigter Natriuabifcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen» 3@s nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt" wird 'in Benzol gelöst und die Lösung durch eine kleine Kolonne an desaktiviertem Silikagel^filtrierte Eluieren mit Benzol und Benzol mit 5 % Äther gefolgt von Kristallisation des eluierten Materials-aus Äther-Hexan ergibt 7alp-ha~,8*Epoxy-17alpha-athynyl-3^methoxyeetra-1,3,5(101 - trien-I7-ol>S.p. 138 - 140°, ^ä/p + 39,5°, identisch mit der aleichen Verbindung, wie in Beispiel 9 i>aschriebane
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Ähnliche Ergebnisse i-vsjrdan bei d©r. obigen Eeak». rJ.Qzi isjsialte ^nsna m^Giilorpexbsitsoeaäura dureh ancters- Per« fiä.u.rerfr -«de PeressigsSure, Perbensoesäur© <öd©r Mönopei·- ' phthalsäure ersetst wird» -. :
In ähralicliar Weise erhält man durch Umsatz von ^alpha-Ättiynylöstra-l, S, 5 ClO}, 7-tetraen-8,17~diol mit Pfersäuren^ wie baschriebsa, 7alpha»'8-Epo3sy-17alph»3,»äth.ynyl· 5?1:ra-lr3,5Cl0)-tri©n-3,l7-diol» '.
In dar gleichen Weiss werden bei Behandluncf dar S-Mtethyl a 3-Äthyl, . 3-Propyl, 3-Isopzopyl P 3-n-Bu-byl, S«see. · Butyl„ % Gyclopeiityia" S-Cyolohexyl und 3-Tetrahydropyranyl» ather von lyalpha-iVfchynyicSstra-l, 3^5(101, T-tetraen-3,17-diol erheil tön durch Mhynyiiföfurig der ent sprechenden S«Äther von Ö5tra»lp3i5"il0h7*»tetraen»3»ol»17-on<r;'.init einer-Per« sänrc, ώ oben beschrieben^ die gleichen Verbindungen, wie im Beispiel S bsßichriebisn,, erhalten.
Patontansgrfichs
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Claims (1)

  1. Λ£Α 3,7 7
    Patentansprüche
    17«:SubstituiertQ Darivat© von '/alplisi,, S-SpossySstra*·
    clsr allgemeinen F©acm©l - —Y
    .R Wasserstoff und/©d©r Äeylp'Rc- Wasserstoff, nie·* derer IUJsLyIg Cycloalkyl, TetrahydropyraiiyZ, Acyl uri.d/©da A^SO« darstellt, wobai X anorganische Kationsn bzw« or« ganisohe Hasan siiid und Y 5iied©ralkyl, Miedaralkenyl deraliinyl, '2*- nnd 3*-Thieaiyl JoO/©dar 2;?- und gruppan"darstellen,
    3. 7alpha, 3-Ξρβ3Ε7-17alpha-/Stf~fujylj-ostra-1,3, SC10)-
    4. . 7alpha, 8»Epoacy-17iilpha^2*»thiehyl7-östra-l> 3, δ
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    5 ο 7aXpha, 8 -Epoxy-l 7alpha-äthiny 1 -ö s tra« 1 e S5 § {10) *>t rien « .8,17-diol. .
    6a 7alpha,8-Epoxy-17alplia-/Si7<=furyl7-3-metho3cyöatra-liSi
    7c 7alpha, 8-S,5(10)-trtan-17-ol
    8 ο 7alpha, 8'-
    l,3<5(10)*trien-17-ol* . r: .;
    9. 7alphaf 8-Epoxy-17alpJha«äthinyl^3-iaethoxyÖstra°llt S4,5
    ΙΟ« 17ß-Äcetocy»7alphar8«@p©xy»17alpha«/Sff-furyl7-3-methoxyöstra-l, 3,5 CIO)*· trieft, ■...'"
    methoxyöstra-1,3,5C10)-trien
    methoxyöstra-1, S, 5 (10) -trieiu
    IS. 17ß-Äcetocy7alphajr8»ep©xy-17alpha-äthinyl-3-metho· 3cy8stra-l# 3/5 ClO) "
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    Mr S«'Cyclopentylo3cy«-7alphaie-spi>zT'-I'7alpha-/Si'«'furyl/r-8stra-l,3,5ClO)~trien-17-ol.
    I5 - S-Cyelopentyloixy- 7alphc.& 8 ·· opoay« 17&lpha-/2 *-f urylj 8stra-l,3,5(10)»trien<»17-ol,i
    16 c 3"Gyclopentylo2sy»7alpiiai B-e.-oxy'-l'/ulpha-^^ * «thienyl7*· 8stra*l#3,5/10 )-trien-17-ol·
    17« S"C3rclopsnuylo3cy-7alphcLiv 8« .-ins^y-l/ Sstre-1,3? S C10)-trien-17-cl·
    l '/alpliar/S ff -f urylj-östra» l,S,5(lÖ)-trien«!7-ol.
    lfS,5C10j-trieii-17-ol.
    2C. 3
    F l,3,5C~10}-tridn-17-ol,
    21 · 3-ÄC(itosy- 731DhS1,6-©po2sy-l 7a?.pha"athinylöstra-19 3« S
    22. 3,17ß-Diae©toxy- '/aiphci^ 6 -cponr/ »17alp.b.a-/3 * -f urylj 6s txe.-l, 3# 5 (10) · t riori.
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    BAD ORIGINAL
    23ο 3,17B-DIaCQtO^Cy-TaXpIm3 3-epoxy-17alpha-/2 " -f uryl/ 8st3ra~l,3,5UO)«trien.
    24 o 3P X 7ß«Diaceto:izy"7!ilphai. Ö«epo2sy·! 7alpha-/2 * Bsti-a·!, 3, ii ί 10) -trisn.
    25 η ®, 17ß«DiaoetO3cy-7alphatf u«@poxy«17alpha»athlnyl·
    öst. ra«l, 3,5! 10) -trien n
    26« 7alpha,8«Epo3qr-17alpha«^S*-furylj-öetra-l,3,5(10) trien-3,17-dio.l 3-Hatri«msnJ.fat.
    27„ 7a
    trien, 3,17-diol 3-Hat::ltimsuJLfa.t,.
    20. 7alpha, 8-Spoacy-17alphiA-^2ff«fchiönyl7-östra-l, 3,5(10)-trien-ii, 17«diol-3*Natrlumsulf at.
    29 r 7?ilplia, 8-Epo3i:y-17alpha-£lthinylSE}tra-l, 3,5(10) -trlen-3,17-dioI 3-Natrlumaulfat·
    iSO. Varbindungeii -lax Forriol
    Il
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    wobei Rff Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe oder die Tetrahydropyranylgruppe bedeutet«
    31. Verfahren zur Herateilung einer Verbindung der Formel
    ?8
    R'"0
    jrobei R Wasserstoff, R*7 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe oder die Tetrahydropyranylgxuppe und Y eine niedere ^Alkylgruppe mit 1-4 Koh«* lanstoffatomen, eine niedere Alkenylgrupp© mit 2-4 Kohlanstoffatoman, eine niedere Alkinylgruppe mit 2-4 Koh.-lanstoffatomane aine 29 -Purylgruppa, eine 3ff-Furylcjruppa, fdne 2"»Thienylgruppa oder eine 3^-Thienylgruppe dtirshellt, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindung do.r Formel
    II
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    ^obei Rv Wasserstoff, eine niedere Älkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe oder die Tetrahydropyranylgruppe darstellt, mit einem entsprechenden organischen Derivat eines Metalles oder einer entsprechenden Grignard-Pöagens behandelt.
    32. Verfahren nach Anspruch 31 e dadurch gekennzeichnet, dass man eine ,Verbindung verwendet, wobei R° Wasserstoff darstellt und wobei das erhaltene Produkt in 3-Stellung verestert wird durch Behandlung mit einem entsprechenden Säureanhydrid und Säurechlprid in Pyridin bei Raumtemperatur zum entsprechenden 3-Acylderivat.
    33» Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung verwendet, wobei R" Wasserstoff ist und wobei das so erhaltene Produkt in 3- und 17-Stellung verestert wird, durch Erhitzen in Gegenwart einer Mischung eines entsprechenden Säureanhydrids und Säurechlorids in Pyridin zu den entsprechenden 3,17-Diacylderivaten,
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DE19681643774 1967-02-14 1968-02-13 17-substituierte Derivate von 7alpha,8-Epoxyoestra-1,3,5(10)-trien-3,17-diolen Pending DE1643774A1 (de)

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