DE1642738A1 - Verfahren zur Herstellung von D-Milchsaeure und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von D-Milchsaeure und ihren SalzenInfo
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Description
f. Zumstein - Dr. E* Assmowt
Dr. R. Koemgsberger
Dipl. Phys. R. Holzhauer
2, Brauhausstraf}* 4/*
SC-2837
Verfahren zur Herstellung von D-Milchsäure und Ihren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von D-Milchsäure
und ihren Salzen in technischem Maßstab.
Die D,L-MilchaHure und die L-Milchsäure werden teohnisoh unter
sehr vorteilhaften Bedingungen hergestellt» da es möglich ist, die Fermentation ohne spezielle Vorsichtsmaßnahmen bezüglich
der Sterilität in einer einfachen Anlage und mit einem wirtschaftHohen Zuchtungsmedium durchzuführen· Die diese Säuren
erzeugenden Milohsäurebakterien sind sehr lebenskräftige
und sehr robuste Bakterien, die eine erhöhte Fermentationstemperatur
(50-55%) vertragen, die als solche zur Entfernung der meisten eventuellen Verunreinigungen ausreicht. Die
Schnelligkeit der Züchtungen trägt auch zur Aufreohterhaltung der Reinheit der Bakterien bei (vgl. S. C. Presoott und
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C. σ. Dunn» Industrial Microbiology, 3. Auflage, Seite 299,
MacOraw Hill Book Co, 19391 I*. A. Uhderkofler, Industrial
Fermentation, Seite 591, Chemical Publishing Co, 1954).
Die Herstellung von D-Milchsäure unter ebenso vorteilhaften Bedingungen
1st bisher nicht durchgeführt worden. Man findet in der Literatur die Beschreibung von Laboratoriumsarbeitsgängen,
doch scheint ihre Übertragung auf eine Durchführung in technischem
Maßstab nur möglich zu sein, wenn man keinen geringen Qestehungspreis des Säureprodukts erzielen will (V. E. Snell,
Biochemical Preparations, Band 3, Seite 61, John Wiley and Sons Inc«, 1953)· Die D-Milchsäure erzeugenden Mikroorganismen,
insbesondere Lactobacillus lelohmannii, sind weniger lebenskräftig und halten weniger Wärme aus als die D,L-Mllchsäure und
die L-Mllohsäure erzeugenden Bakterien. Wenn man die Arbeitsgänge
nicht unter vollständig sterilen Bedingungen durchführt, besteht .die Gefahr, daß zu jedem Zeltpunkt die Kulturen entweder
mit anderen Milchsäurebakterien oder mit anderen Bakterienarten verunreinigt werden, deren Vorhandensein die
Produktion der gewünschten Säure in nicht mehr zu behebender Welse gefährden kann.
Es wurde nun gefunden, daß man die D-Milcheäure durch
Fermentation erzeugen kann, ohne kostspielige Anlagen, die die Fermentation unter vollständig sterilen Bedin-
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gungen ermöglichen, zu verwenden.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Einbringung von einer oder mehreren Substanzen in das Züchtungsmedium, die befähigt
sind, die Entwicklung von jedem anderen Mikroorganismus als dem Produktionsmikroorganismus zu inhibieren. Dieser letztere
sollte zuvor an das oder die inhibierenden Substanzen akklimatisiert
werden, damit sein Wachstum und die Produktion der D-Milohsäure noreal verläuft.
Die inhibierenden Substanzen, die man verwenden kann, gehören zu sehr verschiedenartigen Typen: Mineralsalzen und organischen
Produkten mit antiseptischer Wirkung oder Antifungus-Wirkung,
und diese Produkte können zur Erzielung eines wirksameren Schutzes kombiniert sein. Insbesondere wurde gefunden, daß
die üblichsten Antibiotica eich für diesen Zweck sehr gut eignen.
Andere Substanzen, wie beispielsweise Kupfer- oder Zinksalze, Formaldehyd, quatern&re Ammoniumderivate und SuIfamide,
können denselben Zweck erfüllen.
Unter den verwendeten Antibiotica kann man die verschiedenen
Penicilline, Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Chloramphenicol, die verschiedenen Tetracycline, Novobiocin, die verschiedenen
Macrolide und unter diesen das Spiramycin und Polymycln,
nennen, ohne daß diese Aufzählung jedoch eine Beschränkung darstellen würde.
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Die Art der Durchführung dieser Ausführungsform der Erfindung
besteht dari , zunächst den Produktionsmikroorganismus an den
gewählten Inhibitor oder ein Gemisch von Inhibitoren zu £3 klimatisieren und dann die Produktionszüchtung in Gegenwart
dieser Inhibitoren durchzuführen.
Man kann zu diesem Zweck jeden D-Milchsäure erzeugenden Mikroorganismus
und Insbesondere Lactobacillus lelchmannii, Lactobacillus lactis und Lactobacillus caucaslcus verwenden.
Die Adaptation des Mikroorganismus an den Inhibitor erfolgt fortschreitend« indem man ihn in einer Reihe von flüssigen oder
festen Medien, die steigende Konzentrationen des Inhibitors enthalten» züchtet. Sobald sich der Mikroorganismus bei einer
gegebenen Konzentration des Inhibitors in zufriedenstellender Welse entwickelt, wird er auf ein Medium versetzt, das eine
höhere Konzentration enthält. Dieser Arbeltsgang wird wiederholt,
bis ein Stamm erhalten ist, der den gewünschten Resistenzgrad aufweist, der im wesentlichen mit der Bakterienart und
dem oder den gewählten Inhibitoren variiert. In der Praxis ermittelt man die Konzentration des Inhibitors, die einen geeigneten
Schutz gegen eventuelle Verunreinigungen ohne übertriebenen
Aufwand zu gewährleisten scheint„ Man kann beispielsweise
für die Antibiotica Konzentrationen bis zu 100 bis 200 mg je 1
und für die Kupfersalze viel höhere Konzentrationen in der Größenordnung von mehreren Gramm je Liter verwenden.
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Für die Produktion der D-Milchsäure durch Fermentation kann nan die für die Herstellung der anderen Isomeren der Säure beschriebenen
ZUchtungsmedien verwenden (vgl. S. C. Prescott und CO.
Dunn, loc clt., und L.A. Underkofler, loc. clt.)· Das von V.
Eo Snell (loc» clt.) empfohlene Medium eignet sich ebenfalls.
Zm vorliegenden Falle 1st es besonders wirtschaftlich, als
Zuckerquelle verschiedene Arten von Melassen und insbesondere Rübenmelasse zu verwenden. Die Melassen werden so verdünnt, daß
in der Maische eine Zuckerkonzentration von 50 bis 200 g/l und
vorzugsweise von 100 bis 130 g/l erreicht wird. Es ist zweckmäßig,
das Medium mit einer Stickstoffquelle zu vervollständigen.
Unter den verschiedenen möglichen mineralischen, organischen oder komplexen Quellen ist Maisquellwasser In einer Menge von 10 bis
50 g/l besonders geeignet. Da die D-Milohsäure erzeugenden
Mikroorganismen gegen Aoidltät empfindlich sind, ist es erforderlich,
letzteres mit Hilfe einer Lösung von Alkall- oder Erdalkallhydroxyden
oder noch besser Carbonaten der gleichen Metalle zumindest teilweise zu neutralisieren. Schließlich kann es
wie im Falle der Herstellung von D-Milchsäure im Laboratorium (V. E. Snell, loc. cit.) vorteilhaft sein, in das Medium Mineralsalze,
schwefelhaltige Reduktionsmittel, Vitamine und oberflächenaktive Mittel einzubringen.
Die verwendete Apparatur erfordert keine spezielle Einrichtung, es ist lediglich eine Vorrichtung zum Heizen oder Abkühlen der
Malsohen erforderlich. Man kann jeden üblicherweise in der
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Fermentationstechnik verwendeten und offenen Bottich aus Beton,
Holz oder Metall verwenden.
Trotz des durch den Inhibitor gegen mikrobielle Verunreinigungen
erzielten Schutzes kann es zu bevorzugen sein, eine zumindest teilweise Sterilisation des Züchtungsmediums vorzunehmen. Diese
kann entweder direkt in dem Fermentationsbottich durch ein einfaches Kochen des vollständigen Mediums oder in zeitweilig
betriebenen Nebenanlagen« Bottichen oder Sterilisatoren vorgenommen werden j in denen die verschiedenen Bestandteile des Mediums
gleichzeitig oder getrennt auf eine geeignete Temperatur gebracht werden. In diesem letzteren Falle werden die Bestandteile
nach der Sterilisation in den Fermentationsbottich überführt.
Das Züchtungsmedium wird anschließend auf die Fermentationstemperatur
gebracht. Man setzt den gewählten Inhibitor zu und beimpft mit einer zuvor in Gegenwart des gleichen Inhibitors
durchgeführten Impfkultur» Wenn der gewählte Inhibitor in Lösung bei der Temperatur and dem pH-Wert der Fermentation
nicht sehr stabil 1st, kann es vorteilhaft sein, eine zusätzliche
Zugabe vorzunehmen, um eine ausreichende Inhibitorkonzent ratlon aufreoht zuerhalten.
Man 188t die Fermentation bis zum praktisch vollständigen
Verbrauch des Zuckers fortschreiten, wobei man alle zusatz-
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lichen Arbeitsgänge, die für eine gute Entwicklung der Züchtungerforderlich
sind« wie beispielsweise die Korrektur des pH-Werts, die Ergänzung an zuckerhaltigen und stickstoffhaltigen
Elementen und die Zugabe von Antischaununitteln, vornimmt.
Man führt die Fermentation im allgemeinen bei der für den Produktion ^mikroorganismus als optimal angesehenen Temperatur
durch. Zur Verstärkung des durch die zuvor genannten ■Verunreinigungsinhibitoren
verliehenen Schutzes kann es jedoch von Interesse sein* bei einer höheren Temperatur als dieser
optimalen Temperatur zu arbeiten. In gewissen Fällen ist es bevorzugt, den Produktionsmikroorganismus an diese neue Temperatur
zu akklimatisieren, um seine Wachstumsgeschwindigkeit und seine Fermentationskapazität zu verbessern. So kann teäl~
spielsweise Lactobacillus leichmannil, dessen Entwicklung bei 360C optimal ist (Bergey's Manual of Determinative Bacteriology,
7. Auflage, 1957, Seite 548, Ed. Williams and Wilkins Company,
Baltimore), bei einer Temperatur von 471C und mehr verwendet
werden.
Nach beendeter Fermentation kann die D-Milchsäure aus den Fermentationsmaischen nach einer üblichen Methode extrahiert
werden. Man kann beispielsweise die Maische bei einem pH-Wert von etwa 6 filtrieren und dieses FiItrat gewinnen
und eindampfen. Man erhält dann ein Salz der D-Milchsäure in kristallisierter Form. Dieses Salz wird nach üblichen
Methoden gereinigt.
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Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
a) Akklimatisierung des D-Milchsäure erzeugenden Mikroorganismus
Glucose
85^-ige Orthophosphorsäure
30 g 5 g 5 g 2 com 10 g 0,05 g 0,01 g 0,01 g
0,46 com ad 950 com
6,8 ein und sterilisiert 25 Minuten bei 1201C. Dann setzt man 50 com
einer wäßrigen Lösung, die 0,1 g L(-i-)-Cystein-hydroohlorld und
10 ug Vitamin B12 enthält und durch Filtrieren sterilisiert
ist, zu. Man verteilt das Medium in sterilen Rohren mit einer Länge von 200 mm und einem Durohmesser von 25 mm in einer
Menge von 20 com Je Rohr und bringt in jedes Rohr 0,3 g
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in trockenem Zustand bei l8o°C während 1 1/2 Stunden sterilisiertes
Calciunicarbonat ein. Der pH-Wert des Gemische beträgt 6,3. Man
beimpft mit 0,8 ecm einer in einem Identischen Medium bei 37%
Ir. einem Rohr in der Ruhe entwickelten Kultur von Lactobacillus leiohmannii (ATCC 4797). Nach 24-sttindiger Inkubation bei
ebenfalls 37% in der Buhe 1st die Kultur gut entwickelt« und
man versetzt sie im Rohr in ein identisches Medium, von dem die
jeweils 20 ecm mit 0,5 com einer wäßrigen, 200 mg/1 Spiramycinadlpat
enthaltenden Lösung (entsprechend 173 mg/1 Spiramyoin), die durch Filtrieren sterilisiert wurde, versetzt wurden. Das ZUohtungsmedium
enthält somit 0,43 mg Spiramyoin je Liter, Nach
24-stfindiger Inkubation bei 37% in der Ruhe ist die Kultur gut
entwickelt, und man versetzt sie in ein Medium der gleichen
Zusammensetzung, das jedoch 1,73 mg Spiramycin je Liter anstelle von 0,43 mg/1 enthält. Man inkubiert bei 37% in der Ruhe. Eine
Folge von Versetzungen wird unter den gleichen Bedingungen auf Medien, die immer reicher an Spiramycin sind und 4,3, dann
8,6, 13, 21,5, 30, 43, 60,5, 78, 104, 138, 173, 216 und i
schließlich 269 mg des Antibiotikums je Liter enthalten,
durchgeführt.
b) Herstellung der Impfkultur
gefüllt und verschlossen:
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Pepton
8556-ige Orthophosphorsäure
7,5 g 7,5 g 3 ecm 15 g
0,075 g 0,3 g 0,015 g 0,015 g 0,015 g 0,69 com ad 1275 com,
0,075 g 0,3 g 0,015 g 0,015 g 0,015 g 0,69 com ad 1275 com,
Man stellt den pH-Wert mit 0,5 com Natronlauge (d « 1,33) auf
6,1 ein und sterilisiert 45 Minuten bei 1201C. Nach Abkühlen
setzt man 150 ecm einer SO Minuten bei 12OT sterilisierten,
75 g Glucose enthaltenden wäßrigen Lösung und 75 com einer durch Filtrieren sterilisierten Lösung, die 15 mg L(+)-Cystein-HCl,
15 μg Vitamin B12 und 450 mg Spiramycin-adipat (entsprechend
388 mg Spiramycin) enthält, zu. Schließlich vervollständigt man mit 45 g zuvor in trockenem Zustand 1 1/2 Stunden bei 18O<C
sterilisiertem Calciumcarbonat. Der pH-Wert des Gemische beträgt
6,2. Man beimpft mit 40 oom der Rohrkultur des gegen 269 mg Spiramycin je Liter resistenten Stamms und verschließt
den Kolben mit einem Kautsohukstopfen, durch den
ein feines Rohr zur Abführung des Kohlendloxydgases geht. Man inkubiert 30 Stunden auf einem Schütteltisch (Qeaohwlnd'.g-
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keit 180 UpN, Gang 10 cm) bei
c) Produktionskultur
Ein zylindrisch-konisch geformter Bottich aus rostfreiem Stahl mit einem Fassungsvermögen von 8o 1* der mit einem abnehmbaren
Deckel verschlossen 1st, wird mit folgendem Medium gefttlltt
monooleat 50 ecm
auf 7,0 ein und erhitzt 15 Minuten bei 10O4C. Nach Abkühlen
auf 45«C setzt man 300 com einer nicht-sterilen wäßrigen Lösung,
die 5 g Spiramycin-adipat (entsprechend 4,3 g Spiramycin)
enthält, und dann 4 1 einer zuvor mit 172 com Natronlauge (d m 1,33) auf pH 6,8 eingestellten und 60 Minuten bei 1220C
sterilisierten wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 1,750 kg
vervollständigt man mit 3,250 kg nicht-sterilisiertem
7,1. Die Temperatur wird durch Zirkulation von warmem Wasser
in einer in die Brühe eingetauchten Schlange aus rostfreiem
mit vertikalen Schaufeln, der bei 100 UpM betrieben wird.
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gerührt. Man beimpft alt 3 1 Impfkultur, die aue zwei Erlenmeyer-Kolben
stammt. Haoh 6O-etündiger Inkubation beträgt der
pH-Wert 5,5. Die Haleohe enthält 113 g D-ffilohsKure 4« Liter,
und der restliche Zucker entspricht 5 g Olucöse Je Liter·
Durch Einwirkung von L-Milohsäuredehydrogenase stellt nan fest,
daß die Brühe nicht mehr als 3 g L-Hilchstlure Je Liter enthKlt.
d) Extraktion des .Calcium-D-lactats
Der pH-Wert der 17»* 1 Fermentationsmaisohe, die unter den
obigen Bedingungen hergestellt ist, wird mit Hilfe einer das Äquivalent von 5 g Kt«kalk enthaltenden Kalkmilch auf 6
eingestellt. Das Medium wird unter Bewegen 30 Minuten auf
erhitzt. Man setzt dann 700 g Filterhilfe zu und filtriert. Der Filterkuchen wird «it 5 1 auf ΒθΌ erhitzten Wasser gewaschen.
heK
Man erhitlt so 20 1 FlItrat, das 9**2 g D-MilcheKure
des CalolunsalzM enthKlt. Das FlIt rat wird in einem Schnellverdampfer
im Vakuum bei HCK auf ein Volumen von 8 1 eingeengt.
Das Konzentrat wird unter Bewegen auf 2ζΧ abgekühlt.
Wach 24 Stunden wird das kristallisierte Calolum-D-lactat
abgesaugt und dann unter vermindertem Druck (β mm Hg) bei 6(K 48 Stunden getrocknet. Man erhält so 2822 g rohes Caloium-D-laotat
mit folgender Zusammensetzung:
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Milchsäure: 54*
Calciums 14*
Calciums 14*
Nach einer spezifischen enzymatischen Bestimmung enthält das Produkt weniger als 1,6* L-Milchsäure. Die Ausbeute beträgt
77*.
Das rohe Caloiumsalz wird umkristallisiert, indem es in 11,25
auf 8o°C erhitztem Wasser gelöst wird. Man setzt 14O g Entfärbungskohle
zu und hält dann die Suspension 10 Minuten in Bewegung. Nach dieser Zeltspanne setzt man J54o g Filterhilfe
zu und filtriert. Das Piltrat wird bei kOPC unter vermindertem
Druck auf ein Volumen von 6,25 1 eingeengt. Das Konzentrat wird unter Bewegen auf 250C abgekühlt. Nach zwei Stunden
wird das CaIcium-D-lactat abgesaugt und dann mit 0,85 1 Wasser
von 4· 5"C gewaschen. Das Produkt wird 48 Stunden unter vermindertem
Druck (8 mm Hg) bei 600C getrocknet. Man erhält so
1500 g wasserfreies Calcium-D-lactat mit folgender Zusammen-Setzung:
Milchsäure: 78,5* (theoretisch für 81, Calciums 17,8* ( 041C01^0110H-COO)2 l8<
Eine enzymatlsche Bestimmung der L-Milchsäure mit Hilfe einer
spezifischen Dehydrogenase zeigt, daß das Produkt weniger
als 1,6* L-Milchsäure enthält.
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Das Drehvermögen wird an durch Umsetzung von Zinkcarbonat mit dem Caleium-D-laotat in wäßrigem Medium und Kristallisation
!stellten! Zink-D-laetat bestimmt:
Cot]22 « 4>
6,34° φ 0,20° (c = 7*502 # in Wasser)
Purdie und Walker, Soc. 61, Seite 762 (1892), zitiert in
Beilstein (Auflage 1921, Band III, Seite 267) geben für dieses
™ Salz an:
- * 6,32°(c . 6,751# in Wasser).
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Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von D-Milohsäure durch Fermentation eines zumindest einen assimilierbaren Zucker und eine
assimilierbare Stickstoffquelle enthaltenden Hährmediums,
dadurch gekennzeichnet, daß man dem Medium zumindest einen Inhibitor für Paraeitenmikroorganiemen zusetzt und einen
gegenüber diesem Inhibitor indifferenten Mikroorganismus·
der als D-Milchsäure erzeugend bekannt ist, verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« daß
man den D-Milchsäure erzeugenden Organismus an den Inhibitor durch vorhergehende Züchtung in Gegenwart einer
wachsenden Konzentration an dieses* gewöhnt.
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US4769329A (en) * | 1981-07-02 | 1988-09-06 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of optically pure D- and L- lactic acid |
Also Published As
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