DE1620423A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-oxobutyl)pyrazolidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-oxobutyl)pyrazolidin

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DE1620423A1
DE1620423A1 DE19661620423 DE1620423A DE1620423A1 DE 1620423 A1 DE1620423 A1 DE 1620423A1 DE 19661620423 DE19661620423 DE 19661620423 DE 1620423 A DE1620423 A DE 1620423A DE 1620423 A1 DE1620423 A1 DE 1620423A1
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    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
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    • C07D231/32—Oxygen atoms
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Patentanwalt Meine Akte: 1179
Dipi.Phys.Dr.Waither3unius '
3 Hannover, Abbes*. 20
SPOFA Vereinigte Pharmazeutische Werke, Praha
Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diphenyl-3r5-dioxQ~4-(3'-oxobutyl) pyrazolidin.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diphenyl-3»5-dioxo-4(3'-oxobutyl)pyrazolidin, genannt Ketophenylbutazon, welches als Arzneimittel mit bedeutsamer entzündungshemmender Wirksamkeit verwendet wird.
Die bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung gehen teils vom 1,2-Diphenyl-3»5-dioxo-4(3*-chlorerotyl) pyrazolidin, teils vom 1,2-Diphenyl-3»5-dioxo-4(athylendioxybutyl)pyrazolidin (Denss und Mitarbeiter, HeIv.Ohim. Acta 40,402, 1957) aus. Eine weitere Methode stellt die Addition von 1 ^-Diphenyl-SjS-dioxopyrazolidin bzw. dessen Salzen an Methylvinylketon oder die Alkylierung mit der entsprechenden quaternären Mannich-Base dar.
Es ist bekannt, daß man 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin
009815/1848 'bad
lediglich mit reaktionsfähigen Halogenverbindungen alkylieren kann. Während die Alkylierungsversuche mit n-Butylbro mid nicht zum Ziel geführt haben (Chaleckij und Mitarbeiter, Z.obSc.chim.28, 2365, 1958) liefert das reaktionsfähige 1,3-Dichlorbuten-2 gute Ausbeute des entsprechenden 4-(3-Ohlorcrotyl)derivate. Die Reaktion verläuft am besten bei Gegenwart eines Äquivalenten einer Alkalie, gegebenenfalls verwendet man das Diphenyldioxopyrazolidin in Form seines Salzes, das ist die Form, in welcher ein aktives Wasserstoff atom mit einem Kation ersetzt ist. Der Überschuß an Alkalien führt zur Disubstituierung und zu anderen unerwünschten Ee akt ionen.
Nach eingehenden Studien der Reaktionsbedingungen ist es gelungen, ein neues Verfahren sur Herstellung von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4(3*-oxobutyl5pyrazolidin gemäß dieser Erfindung auszuarbeiten. Das Wesen dieses Verfahrens liegt darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH5COGH2GH2X
worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit 1 ,^-Diphenyl-SiS-dioxopyrazolidin oder mit seinem Salz kondensiert.
Diese Kondensierung verläuft glatt in Alkanolen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol, wobei man als ein 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidinsalz ein Alkalinetallsalz
vorzugsweise Natriumsalz, verwenden kann.
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Die Kondensierung kann man in Gegenwart von alkalischen Kondensierungsmitteln, vorzugsweise Alkalimetallalkoholaten, in einer Menge von 1 - 4 Äquivalenten, vorzugsweise 2 Äquivalenten, bezogen auf die Ausgangsmenge des 1,2- -Dipheny1-3,5-dioxopyrazolidinsoder auf das Anion seines Salzes, bei Temperaturen von 3O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführen.
Die Versuche um eine Alkylierung des 1,2-Diphenyl-3,5- -dioxopyrazolidins mit Methy1-beta-halogenketonen, vor allem mit Methyl-beta-chlpräthylketon, unter bis jetzt benutzten Bedingungen führten nicht zum Ziel, d.i. zur Gewinnung des Ketophenylbutazons. Als Eeaktionsprodukt resultierte ein nur teilweise in Alkalien, lösliches Gemisch von verschiedenen Verbindungen.Erst nach der unerwarteten Peststellung, daß gegenüber den bisherigen Voraussetzungen die Umsetzung einen Überschuß des alkalischen Kondensierungsmittels erfordert, vorzugsweise von 2 Äquivalenten, ist es gelungen Ketophenylbutazon glatt in hohen Ausbeuten herzustjellen. Als alkalische Kondensierungsmittel kann man außer Alkoholaten der Alkalimetalle auch andere geeignete» basisch reagierende anorganische oder organische Mittel verwenden.
Wie schon erwähnt, kann man bei dem erfindungagemäßen Verfahren vom 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin oder von dessen Salzen ausgehen. Diese Verbindung ist leicht in hoher Ausbeute durch Kondensierung von Malonsäurediäthylester
0 0 9 8 15/1848
BAD
Mt Hydrazobenzol zugänglich (Ruhkopf, Ber. 73» 820, 1940).
Von den Methyl-beta-halogenäthylketonen eignet eich am besten Methyl-beta-chloräthylketon, das man glatt durch Reaktion von Chlorwasserstoff mit Paraformaldehyd und Aceton gewinnen kann (Dermer, J.Am.Chem.Soc. 74, 3417, 1952)
Das erhaltene rohe Ket©phenylbutazon lässt sich entweder durch Kristallisation oder durch Überführen in das Natriumsalz und durch Ansäuern dieses Salzes reinigen.
Beispiel :
Zu einer Natriummethylatlösung, hergestellt durch Lösen von 4,6 g Natrium in 120 ml Methanol, gibt man 25,3 g 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin zu und nach Erwärmen auf 600C tropft man bei dieser Temperatur innerhalb 30 Minuten unter Rühren 12g Methyl-beta-chloräthylketon zu. Unter stetigem Rühren hält man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 600C und weitere 3 Stunden kocht man es unter Rückfluß. Das Lösungsmittel dampft man im Vakuum ab, den Rückstand löst man in 250 ml Wasser und filtriert die lösung nach Zusatz von Entfärbungekohle. Nach Abkühlen des Filtrats auf O0C fällt man das Produkt durch Ansäuern mit Salzsäure aus, saugt es ab, wäscht mit 50 ml Wasser und trocknet es. Die Ausbeute des Rohproduktes beträgt 27,5 g. Nach Umkristallisieren bzw. nach Reinigung über das Natriumsalz schmilzt das erhaltene lCetophenylbutazon bei 125-127°C·
009815/1848 cad original

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur. Her st ellung von 1 ,2-Diphenyl-3,5-dioxo- -4- (3'-ox.obutyl)pyrazolidin,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    GH3COCH2CH2X
    worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, bedeutet, mit 1 ,2-Diphenyl-3>5-dioxopyrazolidin oder mit seinem Salz kondensiert.
    2· Verfahren nach Anspruch 1,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man die Kondensierung in Alkanolen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol, durchführt.
    3· Verfahren nach Anspruch 1 und 2,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man als ein 1,2-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidinsalz ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise Matriumsalz, verwendet.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
    daß man die Kondensierung in Gegenwart von alkalischen Kondensierungemitteln, vorzugsweise Alkalimetallalkoholaten, in einer Menge von 1-4 Äquivalenten, vorzugsweise 2
    009815/1848 z?
    Äquivalenten, bezogen auf die Ausgängsmenge des 1, 2-Diphenyl-3,5-dio:topyrazolidins oder auf das Anion seines Salzes, durchführt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4,
    dadurch gekennzeichnet,
    daß man die Kondensierung bei Temperaturen von 3O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
    0 09815/1848
DE19661620423 1965-11-12 1966-11-09 Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-(3'-oxobutyl)pyrazolidin Pending DE1620423A1 (de)

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