DE1620341A1

DE1620341A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Tropyliumverbindungen

Info

Publication number: DE1620341A1
Application number: DE19661620341
Authority: DE
Inventors: Junichi Nakazawa; Yoshio Sato; Nobuo Soma; Genshun Sunagawa; Taiichiro Watanabe
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1965-01-25
Filing date: 1966-01-25
Publication date: 1970-03-19
Also published as: US3467665A; DK110014C; GB1087001A; FR1465276A; NL6600777A; CH462814A

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung neuer Tropyliumverbindungen» Sie beaieht sich insbesondere auf eine neue Klasse der Oxasolo- oder Thiazolotropyliumverbindungen der allgemeinen "Formel

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl darstellt, worin Ε* ein zweiwertiges Sauerstoff- oder Schwefelatoin äarstellt» worin R₂ eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylg3?uppfi| wie ö*-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Brompbenyl oder o«, m* oder p-Pluorphenylj eine !Trihalogenalkylphenyi^rupp#| wie b-, m- oder p-Srif luormethylpheijylS., jeiilö

wie ο-, m- oder p-Nitrophenyl, eine Alkylphenylgrttpp« mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie o-, m- oder ^; p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Äthy lphenyl oder o-> m- oder p-Propylphenyl, eine Alkoxypheny!gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Aikoxyteil, wie o-, m- oder p-Methoxyphenyl oder o~, m- oder p-Äthoxyphenyl oder Napht hy !gruppe darstellt, und worin R, Wasserstoff, Gyanogruppe, eine Alkylgruppe mit "1- bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl* n-Propyl Oder Isopropyl, Nitrogruppe oder Phenylgruppe darstellt, sowie auf ein neues Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.

Die Tropyliumverbindungen der obigen Formel (I) sind neue, in der Technik bisher unbekannte Verbindungen, und sie sind nützlich als Zwischenprodukt für die Synthese verschiedener Oycloheptoxazol- und Cycloheptatniazolverbindungen, von denen gefunden wurde, dass sie kräftige antientzündliche Aktivitäten besitzen.

Es ist ein Zweck der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung der neuen Tropyliumverbindungen der obigen Formel (I) aufzuzeigen, die ein nützliches Zwischenprodukt für die Synthese zahlreicher medizinischer Cyeloheptoxazoi.- und Cycloheptathiazolverbindungen sind.

Diese sowie weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden spezielleren Beschreibung.

Bisher ist in der deutschen Patentanmeldung S 92 4Ö9 IVb/12 ο der gleichen Anmelderin beschrieben worden, dass die 2-NHR*-Tropone, worin R* Wasserstoff,*Alkyl_r Phenyl' / oder Aralkyl ist, zur Reaktion gebracht werden mit einem

ÖQ98t27179t - 3- V ^

niederen Alkylsulfat, um das i-Alkoxy-Y-NR'-dycioheptatrien herzustellen, worin R' die oben beschriebene Bedeutung hat*

Als ein Ergebnis weiterer Studien über die Reaktion zwischen anderen 2-substitud.erten Troponen und einem niederen Alkylßulfat ist nun unerwarteterweise gefunden worden» dass die Reaktion eines spezifischen 2-substituierten Tropons, welches eine aromatische Acyiaminogruppe in der 2-Stellung im Gycloheptatrienteil besitzt, mit einem niederen Alkyl-, sulfat nicht das entsprechende 7-substituierte Iminocyclo- --» heptatrien ergibt, sondern eine Oxazoletropyliumverbindung, BOwie dass die Reaktion eines spezifischen 2-substituierten Troponthions, worin der 2-Substituent eine aromatische Acy1-aminogruppe ist, pit einem niederen Alkylsulfat in der gleichen Weise verläuft, wie bei dem oben erwähnten 2-aromatiechen Acyltropon, um eine Thiazolotropyliumverbindung zu ergeben·

Gemäß der Erfindung kann die Tropyliumverbihdung der Formel (I) durch ein neues Verfahren hergestellt werden, welches gekennzeichnet ist durch die Reaktion einer Verbindung der Formel

'NHCOR₂

worin R-, Rp und R, die oben beschriebene Bedeutung haben, ■it einem Dialkylsulfat der Formel

(III)

worin R die oben beschriebene Bedeutung hat·

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In einer Ausführungsform des vorerwähnten erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion ausgeführt durch Erhitzen eines Gemisches einer Verbindung der obigen Formel (II) und eines Dialkylsulfats der obigen Formel (III) in ' einem inerten organischen Lösungsmittel am Rückfluss· Sie inerten organischen Lösungsmittel, welche in dem erfindungsgemäßen Verfahren angewendet werden können, sind zweckmäßig nicht-hydroxylisch, und geeignete inerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen ein aromatisehe Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylole und dergleichen, und Äther, beispielsweise Dioxan und dergleichen. Repräsentative Beispiele von Dialkylsulfaten der obigen Formel (III) schließen ein Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und Dipropylsulfat, jedoch wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zweckmäßig Dimethylsulfat wegen seiner leichten Erhältlichkeit verwendet. Die Reaktionszeit kann in weiten Grenzen variiert werden in Abhängigkeit von Faktoren, wie den Reaktionspartnern, der verwendeten Lösungsmittel und dergleichen, Jedoch ist es zweckmäßig und bevorzugt, die Reaktion während einer Dauer im Bereiche von etwa 30 Minuten bis mehreren Stunden auszuführen· Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch leicht durch eines der üblichen Verfahren gewonnen werden. Beispielsweise wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, und der Rückstand wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, gewaschen, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Bei einer alternativen und bevorzugten Ausführungeform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion ausg·-

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führt durch Erhitzen einer Verbindung der obigen Formel (II) zusammen mit einer' überschüssigen Menge Dialkylsulfat der obigen Formel (III), vorzugsweise unter vermindertem Druck, in Abwesenheit des oben erwähnten inerten organischen Lösungsmittels} wobei das sich während der Reaktion bildende Älkanol entfernt wird, da ein Dialkylsulfat sowohl als ein Reagenz wie auch als ein Reaktionslösungsmittel wirkt· In diesem Falle können die Reaktionsbedingtingen, wie Reaktionsdauer, Reaktionstemperatur und der Druck vom Fachmann leicht günstig ausgewählt und angewendet werden, jedoch ist es üblich und zweckmäßig, die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 80 bis 150 °0 und unter einem Druck von etwa 10 bis 100 mm Hg während einer Zeitdauer im Bereiche von etwa 30 Minuten bis zu mehreren Stunden auszuführen.

Nach Beendigung der Reaktion wird das nicht zur Reaktion gekommene überschüssige Dialkylsulfat abdestilliert, und der so erhaltene Rückstand wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, gewaschen, um das gewünschte Produkt zu erhalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel, 1 2-Phenyloxazolotropylium-monomethylsulfat

Ein Gemisch von 5 g 2-Benzoylaminotropon und 15 g Dimethylsulfat in 50 ml Toluol wird unter Rühren 40 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die sich abscheidende .kristalline Substanz durch Saugfiltrieren gesammelt, mit Benzol gewaschen und dann im Vakuum in einem Trockner ge-

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trocknet ι-wobei man 4,5 g des gewünschten Produktes erhält» das bei 160 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 2 2-Phenyloxazolotropylium-monomethylsulfat

Ein Gemisch von 5 g 2-Benzoylaminotropon und 20 g Dimethylsulfat wird angenähert 1,5 Stunden auf einem ölbad auf 110 bis 120 ⁰C bei vermindertem Druck von 20 bis 50 mm Hg erhitzt, während Methanol als Nebenprodukt durch Destillation entfernt wird, und dann wird der größere Teil des nicht umgesetzten Dimethylsulfats unter vermindertem Druck von 1 bis 10 mm Hg abdestilliert. Nach Abkühlen wird die sich abscheidende kristalline Substanz durch Saugfiltrieren gesammelt, mit Benzol gewaschen und dann in einem Trockner im Vakuum getrocknet, wobei man 6,8 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 160 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 5 2-(p-Chlorphenyl)-oxazolotropylium-monomethylsulfat

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 22,7 g 2-(p-Chlorbenzoylamino)-tropon und 90 g Dimethylsulfat anstelle von 5 g 2-Benzoylaminotropon und 20 g Dimethylsulfat verwendet werden, und die Reaktion wird bei 120 ⁰C ausgeführt, wobei man 2 g des gewünschten Produktes erhält, das bei' 165 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 4

2- ( p-Methylphenyl)-oxazolotropylium-monomethylsulfat

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird wiederholt

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mit der Ausnahme, dass 11,2 g 2-(p-Methylbenzoylamino)-tropon und MM- g Dimethylsulfat anstelle von 5 g 2-Benzoyl-. aminotropon und 20 g Dimethylsulfat verwendet werden, und die Reaktion wird bei 130 bis 140 ⁰C ausgeführt, wobei man * 12 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 160 ⁰C unter Zersetzung schmilzt·

Beispiel 5 · 2~(p~Methoxyphenyl)»oxazolotrOpylium-monomethylsulfat

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 15 g 2-(p-Methoxybenzoylamino)-tropon und 60 g Dimethylsulfat anstelle von' 5 g 2-Benzoylaminotropon und 20 g Dimethylsulfat verwendet werden, und die Reaktion wird bei 120 bis 130 ⁰G ausgeführt, wobei man 12,6 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 155 °C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 6 f 2~(p-Nitrophenyl)-oxazolotropylium-monomethylsulfat

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird wiederholt "mit der Ausnahme, dass 10 g 2-(p-Nitrobenzoylamino)-tropon' und 40 g Dimethylsulfat anstelle von 5 g 2-Benzoylaminotropon und 20 g Dimethylsulfat verwendet werden, und die Reaktion wird bei 110 ⁰C ausgeführt, wobei man 10 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 169 bis 172 ⁰C unter Zersetzung achailzt.

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Beispiel 7

2-»(m-a?rifluormethylphenyl)~oxazolotropylium-monomethylsixlfat . - > Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 30 g 2-(m-Trifluormethylbenzoylamino)- ', tropon und 120 g Dimethylsulfat anstelle von' 5 g 2-Benzoylaminotropon und 20 g Dimethylsulfat verwendet werden, wobei man 25 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 14-5 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 8
2,6-Diphenyloxazolotropylium-monomethylsulfat *

Das gleiche Verfahren_twie in Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 0,5 g 5-Phenyl-2-Benzoylaminotropon und 8 g Dimethylsulfat anstelle von 5g 2-Benzoylaminotropon und 20 g Dimethylsulfat verwendet werden, und die Reaktion wird bei I30 ⁰C ausgeführt, wobei man 0,6 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 21? ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 9
' 2-Phenyl"7-isopropyloxazolotropylium-monomethyleulfat

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 1 g ^-Isopropyl-^-benzoylaminotropon und 3»0 g Dimethylsulfat anstelle von 5 g 2-Benzoylarainotropon und 20 g Dimethylsulfat verwendet werden, und die Reaktion wird bei 100 bis 110 °C ausgeführt, wobei man 1,0 g des gewünschten Produktes als braune ölige Substanz erhält. Die Bildung des gewünschten Produktes wird bewirkt, indem man das erhaltene Produkt in Wasser löst, die wäßrige Lösung

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.filtriert und eine wäßrige Ohloroplatinsaurelösung zu dem Filtrat hinzufügt, wobei sich 2-Phenyl-7-isopropyltropyliumchloroplatinat bildet, welches bei 280 ⁰G nicht schmilzt.

Beispiel IO
/ 2-(ß-Naphthyl)-oxäzolotropylium-monomethylsulfat

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 1,0 g 2-(ß-Naphthoylamino)-tropon und 15 g Dimethylsulfat anstelle von 5 g 2-Benzoylaminotropon und 20 g Dimethylsulfat verwendet werden, und die Reaktion wird bei 120 bis 125 ⁰O ausgeführt, wobei man 1,2 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 161 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 11 2-Phenylthiazolotropylium-monomethylsulfat

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird wiederholt mit der Ausnahme, dass 7 g 2-(Benzoylamino)-troponthion und 30 g Dimethylsulfat anstelle von 5 S 2-Benzoylaminotropon und 20 g -Dimethylsulfat verwendet werden, und die Reaktion wird bei I30 bis 140 °0 ausgeführt, wobei man 2,2 g des gewünschten Produktes als rötlich-braune Kristalle erhält. Die Bildung des gewünschten Produktes wird bewirkt durch Hinzufügung einer wäßrigen Chloroplatinsäurelösung zu einer wäßrigen Lösung des in obiger Weise erhaltenen Produktes _t ■ wobei man 2-Phenylthiazolotropylium-chloroplatinat als orangefarbige Kristalle erhält, die bei 260 ⁰O nicht

Schmelzen. ,. . ·

.' - Patentanspruch t

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Claims

Patentanspruch:

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, worin R_x. zweiwertiges Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, worin R₂ Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Trihalogenalkylphenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Alkylphenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Alkoxyphenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder Naphthylgruppe ist, und worin R, Wasserstoff, Gyanogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe oder Pfeenylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Eormel

NHCOR

worin R^, R^ und R, die oben beschriebene Bedeutung haben, zur Reaktion bringt mib- einer Verbindung der Formel .

worin R die oben beschriebene Bedeutung hat.

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