DE1617845A1 - Depot-Arzneimittel in Kapselform - Google Patents

Description

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E. E.. Scherer GmbH Eberbach / Baden

Depot-Arzneimittel in Kapselform

In den letzten Jahren haben Depot-Arzneimittel, insbesondere oral zu verabreichende Depot-Arzneimittel, zunehmend an Bedeutung gewonnen. Sie sollen dem Patienten das Medikament in ein oder zwei Einzeldosen je !Dag zuführen und bei vereinfachter Applikation die Einstellung eines gleichbleibenden Blutspiegels gewährleisten. Orale Depot-Arzneimittelzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind u.a. in Pharm. Ind. 2±_t 298 (1959), Deutsche Apoth. Ztg. 99, 1175 (1959)., Archiv d. Pharm. £93, 766 (1960), Deutsche Apoth. Ztg. ^04, 797 (1964) und in den deutschen Patentschriften 1 076 329, 1 123 437 und 1 201 950 beschrieben.

Die bekannten geformten Depot-Arzneimittel stellen Tabletten, Dragees oder Steckkapseln dar. Jedoch kannte man bisher keine Depot-Arzneimittel in Weichgelatinekapseln. Dies beruht darauf, daß Weichgelatinekapseln mit flüssigen oder wenigstens fließfähigen Stoffen gefüllt werden, die bekannten Depot-Arzneimittelzubereitungen jedooh beinahe ausschließlich feste Zubereitungen darstellen, die nicht in Weichgelatinekapseln abgefüllt werden können.

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Die erfindungsgemäßen Depot-Arzneimittel erhält man dadurch, daß man den oder die Wirkstoffe zusammen mit einem in Wasser oder den Yerdauungssäften des Magen-Darm-üfraktes unlöslichen oder nur langsam löslichen Material, nämlich einem oder mehreren physiologisch indifferenten Natur- und/oder Kunststoffen in einem geeigneten Trägermedium löst oder suspendiert und die flüssige oder fließfähige Mischling in die Kapseln abfüllt, die sowohl aus . Weich- als auch aus Hartgelatine bestehen können. Im Falle fließfähiger Mischungen können diese flüssig-pastöse Materialien bei Zimmertemperatur oder schmelzflüssige Massen bei erhöhter Tempe.ratur darstellen. Als Trägermedien können mit Wasser mischbare und/oder mit Wasser nichtmischbare, ein Wasser-Öl-Emulgier- oder Hilfslösungsmittel enthaltende Substanzen verwendet werden.

Sobald der Kapselinhalt' mit Wasser oder den Verdauungssäften des Magen-Darm-Iraktes in Berührung kommt, entsteht ein mikroporöser, schwammartiger, das Arzneimittel einschließender Körper, der den Wirkstoff nicht auf einmal, 'sondern durch Diffusion kontinuierlich zur Resorption an das umgebende Medium abgibt. Der Mischung können zusätzlich die üblichen bei der Kapselherstellung verwendeten konsistenzgebenden oder die Gleitfähigkeit in den Kapselmaschinen erhöhenden Stoffe, wie feinteiliges Siliciumdioxyd, lecithin, Phosphate u.a. zugefügt werden. Die G-elatinehülle der Kapseln kann auf normale Löslichkeit eingestellt oder zum Beispiel durch Formalinbehandlung gegerbt sein. Im letzteren Falle wird die Diffusion des Arzneimittels aus dem schwammartigen HJräger weiter gebremst.

Weiterhin können der Depotmischung Substanzen zugefügt werden, die die Freisetzung der Wirkstoffe steuern, z.B. ■ Phosphate, Milchzucker, Säuren, Basen, Puffersubstanzen,

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schleim- und gelbildende Substanzen, wie Carboxymethylcellulose und deren Salze, Methylcellulose, Alginsäure und deren Salze, gelbildend^polymere Acrylsäurederivate, CarboxyvinylpoljTiiere, in saurem Medium unlösliche, in alkalischem Medium lösliche Substanzen, wie Celluloseacetatphthalat oder feinteiliges Siliciumdioxyd. Diese Stoffe können auch im Magensaft löslich sein, wie Dicalciumphosphat, und damit die Freisetzung des Wirkstoffs besonders in der ersten Stunde nach der Verabreichung beschleunigen. Nach dem Eintreten des Depot-Körpers in das Medium des Darmtraktes tritt keine weitere Lösung des Dicalciumphosphats ein, so daß die Arzneimittelabgabe verlangsamt wird. Auf diese Weise erreicht man eine relativ rasche Freisetzung einer Initialdosis. Der übrige Wirkstoff wird dann langsamer abgegeben. Durch den Zusatz schleim- oder gelbildender Substanzen kann durch deren Quellung eine Porenvergrößerung und Auflockerung des Depotkörpers und damit eine gesteuerte Wirkstofffreigäbe erreicht werden.

Als Trägermedium kommen

a) flüssige, wasserlösliche oder mit Wasser mischbare Stoffe in Betracht, die in Gelatinekapseln haltbar abgefüllt werden können, wie Polyäthylenglykole, Dioxolane, Glyeerinformal, G-lycofurol, flüssige wasserlösliche oder mit Wasser mischbare Alkohole, Ester, Säurearnide und Äther;

b) ferner Substanzen, die durch den Zusatz geeigneter Emulgatoren, Iiösungsvermittler oder sonstiger, die Mischbarkeit mit Wasser fördernder Stoffe mit Wasser Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Gele ergeben, wie Öle, fett- und wachsartige Körper. Beispiele hierfür sind:

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Erdnußöl + polyoxyäthyliertes Rizinusöl, Neutralöle (iEriglyceride von Fettsäuren mittlerer Ketteniänge) + Polyoxyäthylensorbitan-monooleat, Rizinusöl + Äthanol,

Rizinusöl + Polyäthylenglykol 400, Paraffine! + Sorbitan-trioleat, PäraffinÖl -P'Polyöxyäthylensorbitan-monooleat, gehärtetes Erdnußöl + polyoxyäthyliertes Rizinusöl.

Diese Kombinationen können entsprechend der oben gegebenen Definition und Zweckbestimmung erweitert oder miteinander kombiniert werden.

Als eigentliche schwammbildende Substanzen eignen sich physiologisch indifferente natürliche oder synthetisch hergestellte Materialien, die in Wasser oder den Verdauungssäften des Magen-Darm-Traktes genügend lange ungelöst bleiben, wie Polyvinylester, Polyvinyläther, Polyvinylidenester, Polyvinylidenäther, Polyvinyl- und Polyvinylidenacetale, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid, Polycarbonate, Styrolmaleinsäureanhydrid-Copolymere und deren Derivate, Polyäthylenmaleinsäureanhydrid-Copolymere und deren Derivate, Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylmaleinsäureanhydrid-Copolymere und deren Derivate, Polystyrol, einfache oder gemischte Oelluloseäther und Celluloseester, Polyacrylsäure und deren Derivate, Polymethacrylsäure und deren Derivate, Polyterephthalsäure "und deren Derivate, natürliche pflanzliche oder tierische sowie synthetisch· Wachse und Harze, Montanwachse, Summen, Schellack, Siliconharze und -fette, Jette, höhere Fettsäuren, deren Salze und deren Derivate, höhere Alkohole und deren Eeter sowie Gemische der genannten Materialien.

Die inkorporierten Wirkstoffe werden aus der vorstehend beschriebenen Depot-Ar.zneiform kontinuierlich durch Dif-

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fusion aus dem mikroporösen Schwammkörper, unabhängig vom jeweiligen pH-Wert der Verdauungssäfte und unabhängig von den enzymatischen Verhältnissen im Magen-Darm-Irakt, freigegeben.

Aus den erfindungsgemäßen Depot-Arzneimitteln werden 1 Stunde nach Applikation bzw. Prüfbeginn,ca. 25 $, nach 3 Stunden ca. 50k $, nach 6 Stunden ca. 60 $, nach 8 Stunden ca. 75 $> und nach 10 Stunden ca. 100 % der vorhandenen Arzneistoffe an das umgebende Medium abgegeben. Diese Daten entsprechen den an moderne Depot-Präparate gestellten Anforderungen.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungagemäßen Verfahrens. Die den schwammähnlichen Depotkörper bildenden Natur- oder Kunststoffe werden jeweils in dem Trägermedium gelöst oder suspendiert. Anschließend werden der oder die Wirkstoffe zugegeben. Das so hergestellte Füllgut wird dann in üblicher Weise in Gelatinekapseln abgefüllt.

1 700 g Polyäthylenglykol 400
300 g Polyvinylacetat

100 g Ephedrin . HCl

2 600 g 2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan 400 g Polyvinyl-Maleinsäureanhydrid-Copolymer 850 g Milchsäureäthylester

50 g Äthanol
100 g Procain . HCl

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700 g 2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan 100g Äthylcellulose 100 g Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer 100g Äthanol 100 g Coffein

900 g Polyäthylenglykol 200 g Schellack 50 g Codein 100g Schleimsäure 50 g Dicalciumphosphat 10g Natriumcarboxymethylcellulose

800 g Triglyceridgemiseh (Neutralöl) 100g polyoxyäthyliertes Rizinusöl 100 g Äthylcellulose 56 g Äthanol 50 g Pentobarbital

100g Polyvinylbutyläther 800 g Paraffinum perliquidum DAB 6, 3. Nachtrag 100 g Sorbitan-monooleat 100g Polyoxyäthylensorbitan-monooleat 200 g Extractum Crataegi e fruct.

100g Polymethacrylsäureester 600 g Polyglykol 50 g Äthylpapaverin

200 g Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer 700 g 2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan 100g Äthanol 10Og Aminophenazon

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100 g Zeih ^? " ·.-■■ ■·■·■

100 g Schellack

100 g PölymethcicrNjl säure derivat

2 g Celluloseacetatphthalat 50 g Oxeladincitrat

900 g P

10Og Polyvinylisobutyläther . ■ 200 g Schellack

100 g Phthalsäure ■ · "^;.

50 g Dicalciumphosphat "

20 g feinteiliges Siliciumdioxyd

Im nachfolgenden Beispiel- wurden die festen Substanzen durch Erwärmen geschmolzen und innig miteinander vermischt. Anschließend wurde der Wirkstoff zugemischt und die warme flüssige Hasse in Kapseln abgefüllt.

900 g Polyäthylenglykol 4000 100 g Polyäthylenglykol 400

100 g Bienenwachs DAB 6 ,

100 g polyoxyäthyliertes Rizinusöl , 100 g Schellack
150 g Pyrilaninrnaleat

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Claims (6)

Patentansprüche;

1. Depot-Arzneimittel in Kapselform, "bestehend aus einer bei normaler oder erhöhter Temperatur flüssigen oder fließfähigen Lösung oder Suspension' eines oder mehrerer Wirkstoffe und eines oder mehrerer physiologisch indifferenter Uatür- und/oder Kunststoffe in einem mit Wasser mischbaren und/oder einem mit Wasser nicht mischbaren, ein Wasser-Öl-Emulgier- oder ein Hilfslösungsmittel enthaltenden Trägermedium in Gelatinekapseln.

2. Depot-Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kunststoff ein Homo- oder Copolymer auf Polyvinylbasis ist.

3. Depot-Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kunststoff ein Oelluloseäther ist.

4. Depot-Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Naturstoff Schellack ist.

5. Depot-Arzneimittel nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapselfüllung Substanzen zur gesteuerten Preisetzting der Wirkstoffe, z.B. Dicalciumphosphat enthält.

6. Depot-Arzneimittel nach Anspruch 1-5» dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel aus einer durch SOrmalinbehandlung gegerbten Gelatinekapsel besteht.

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R. P.. Scherer GmbH Eberbach/Baden

Re chtsanwalt
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