DE1617595A1 - Verfahren zur Herstellung chronoaktiver Koernchen zum pharmazeutischen Gebrauch,Vorrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens sowie damit erhaltene chronoaktive Koernchen - Google Patents

Description

Anmelder; Laboratori Biochimici ffarmaceutici Camillo Corvi S.r.l. ins Piacenza (Italien)·

"Verfahren zur Herstellung chronoaktiver Körnchen ium pharmazeutischen Gebrauch, Varichtung zur Durchführung des Verfahrens, sowie damit erhaltene chronoektive Körnchen¹¹

Zur Herstellung chronoaktiver Körnchen sur verzögerten gäbe deif Medikamente, welche im allgemeinen in Gelatin·-

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kapeelniverpackt eind, werden heuti achwierige Verfahren

angewandt, die üipiriemu· und Können der da· betreffend·

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ORIGINAL 1MSPECTED

Präparat herstellenden Person verlangen.

Aufgabe der ErfMu&g ist, äusserst kleine Dragees herzustellen, welche die pharmakologisch aktiven Substanzen oder Wirkstoffe enthalten und die in den die Überzugsflüssigkeit enthaltenden Behältern ("baesina") mit Häutchen überzogen werden, die aus gegen die Magensäfte beständigen Substanzen bestehen, so dass die verzögerte Abgabe der aktiven, in dem betreffenden Dragee enthaltenen Substanz erreicht wird·

Die Basis des Körnchens - der sogenannte Kern - wird mittels empirischer und in dem betreffenden, die Überzugsflüssigkeit enthaltenden Behälter selbst durchgeführter Verfahren oder mittels Granulatoren erhalten, Letztere sind mit Sortiersieben versehen, die Granulate gleicher Partikelgröseen liefern, die dann zur Weiterverarbeitung in den mit Überzugaflüssigkeit gefüllten Behälter eingebracht werden, um auf diese feiet die vorstehend erwähnte venögerte Abgabe der Medikamente au_: erreichen· j

Neben den genannten Nachteilen ergibt das bekannte Verfahren auch sehr niedrige Leistungen in Bezug auf die Mengen der

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zur Verwendung gelangten aktiven Substanzen, und zwar auf Grund der zahlreichen Durchgänge. 'Dadurch ist es möglich_:j dass sich die unbeständigsten der aktiven Substanzen während der langen Dauer des' Verfahrens verändern, wodurch die Notwendigkeit "besonders sorgfältiger, eingehender und wiederholter Kontrollen nötig wird. Ausserdem fordern sämtliche bisher angewandten Methoden, ein hohes Gewichtsverhältnis zwischen den Bindemitteln und den aktiven Substanzen/ ermöglichen infolgedessen keine hohen Dosierungen der aktiven Substanzen» Hur in einigen wenigen Fällen konnten auf dem Versuchswege Konzentrationen von 50% erhalten werden.« Im allgemeinen werden jedoch bereits Konzentrationen von 2ö 30% als gut betrachtet»

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung chronoaktiver Körnchen unterscheidet sich: von den bekannten Verfahren dadurch, dass Pulver mit einer hohen Konzentration, an aktiven Substanzen hergestellt wird, (und zwar bis zu 95% des Gesamtgemisches und darüber, während die Bindemittel nur 5% oder weniger betragen) ima aus diesem Pulver ganz kleine iDabletten von etwa 1-2 wm Bisrohmesser geformt wer&efu Hierzu wird, eine mehrfach© Eoa^xlmierirorrichtung mit 'abwechselndem

oder mit einem Drehsystem verwendet, die mit einer Vielzahl von nahezu halbkugeligen schalenförmigen Formen und Gegenformen versehen ist. Die auf diese Weise erhaltenen kleinen Tabletten werden ansciiliessend in einen die Überzugsflüssigkeit enthaltenden Behälter eingebracht, v/o sie mit zumindest einer Schicht aus Substanzen überzogen werden, welche sich zur Fertigung des chronoaktiven Körnchens eignen. Diese Substanzen können beispielsweise so beschaffen sein, dass die Auflösung oder Zersetzung der aktiven Wirkstoffe durch die Magensäfte verhindert oder die Aufnahme der genannten aktiven v/irkstoffe im Darm verzögert wird. Das Verfahren nach der Erfindung unterscheidet sich weitgehend von allen bisher angewandten bekannten Verfahren. Beim erstehen wird eine mehrfache und mit einer Vielzahl kleiner Formen versehene Komprimiervorrichtung verwendet, während bei dem bekannten Vorgehen lange, sehr empfindliche und von Hand in dem mit Überzugsflüssigkeit gefüllten Behälter durchzuführende Verfahren erforderlich waren, bevor das eigentliche Überziehen begonnen werden konnte. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Körnchen oder Kerne sind grosser als die mit den bekannten und von Hand durchgeführten Verfahren erhaltenen Körnchen. Aber die nach, ctem neuen Verfahren erhaltenen chronoaktiven Körnchen «Cfc hi.. Vf* ίΛ*.ο-^_ν. .-

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. unterscheiden sich in ihrer therapeutischen Wirkung nicht von den mit den bekannten Verfahren erhaltenen Kernen, sie bieten vielmehr in erster Linie den Vorteil, dass sie fähig sind, eine aus s er st hohe Konzentration an aktiven Substanzen, (bis zu 95% und darüber) aufzunehmen. Mit den bekannten Verfahren ist dies nicht erreichbar, da diese auf Grund der von Hand auszuführenden Verarbeitung ein hohes Gewichtsverhältnis zwischen den aktiven Substanzen und den dieselben begleitenden Bindemitteln verlangen.

In der Tat macht die herkömmliche Technik der Zubereitung chronoaktiver Körnchen die abwechselnde Schichtung von aus aktiver Substanz und aus Tragmitteln bestehenden Häutchen erforderlich. Jede aus aktiver Substanz und aus Tragmitteln bestehende^ Schicht, die zur Bildung des KÖmchens durch Einbringen in die im Behälter befindliche tiberssugsflüssigkeit oder Beschichtungsflüssigkeit hinzugefügt wird, muss eia· unter ihr liegende /und aus Zuckarsyrup beetehend· Scbicht Iseitaen, Di* aktire SubiStans buss ihrariseit· von,; ^;:

, Talk oder eine» anderen Bindemittel absorbiert wurden. |nfolged«esen besteht die Zuaammensetsung dee Körnchens sw^ngsläufig zum grössten QJeil aus Bindemittel (und zwar zumindest zu 50 Gewichts-%). Dadurch wird es möglich.

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hohe Konzentrationen an aktiven Substanzen zu erhalten, woraus sich Nachteile technischer und praktischer Natur ergeben, nämlich:

1) Die unumgängliche Notwendigkeit einer hohen Anzahl Körnchen zwecke Erreichens der, gewünschten Dosierung.

2)Der empirisCh^ Charakter der vorstehend aufgeführten Vorgänge erfordert lange "VTerarbeitungszeiten, sowie kontinuierliche und kostspielige Kontrollen, gibt aber keine absolute Garantie der Dosierung»

Auch durch die Möglichkeit, anstelle eines sogenannten und aus Zucker bestegenden Kernes (anfänglicher Kern des Körn» chens) einen Kern zu verwenden, der die aktive Substanz bereits enthält, wird das Problem nicht gelöst« weil auf Grund der äusserst kleinen Abmessungen des betreffenden Kernes keine, derartigen Mengen aktiver Substanz hinzugefügt werden können, dass das zwischen den Bindemitteln und der aktiven Substanz bestehende a«wicht»YejPhältni· betrieblich

ermögliciien bei d«m ntuen und den Gegenstand der vorliegende^ Srfladtme bildeaden Terfahrtn die τοη dir Komprlmiervorrichtung auf den Gracnulatpulvern dtr

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Prinzipien" ausgeübten hohen Drucke kleine kompakte und dauerhafte KörperQhen oder Tabletten herzustellen_s die fast aüsschliessliehausaktiven Substanzen bestehen.

Demnach ergeben sich beim erfindungsgemässen Verfahren die nachstehend aufgeführten und- äusserst wichtigen Torteile:

Die Verarbeitungszeit wird auf ungefähr eis Zehntel verkürzt <> wodurch nur eine äusserst geringe Möglichkeit zur Veränderung der unbeständigsten der aktiven Substanzen besteht, da ^a das Herstellungsverfahren enorm vereifacht und. verkürzt wird}

zur Durchführung des. erfindungsgemäBsea ¥erfahr-eas u3?&a.wUt kein empirisch hoch spezialisiertes Personal eingesetzt zu Werdens :

die auf analytischem Wege erfolgende Kontrolle der Dosierung der Produkte, in denen die genannten Kornchen verwendet werden«):""wird, erleichtert f ", ."".- . ■ ' -. .":-.-■■■■■ di® Tessekwendimg aa aktiven Substamses!. wird vermied^eni ■ es x?ird das gleiche Ergebnis - wie "bei den bekannten. ^©s. erzielt j/imd swa^ sowohl hinsichtlich der

als aai&h der Terpacktsagsmö o^ - -Beim. ¥srpack©ä tsitt. vielmehr- d

BAD ORIQiNAL

eine Verbesserung ein, dass die Abmessungen der betreffenden Kapseln kleiner gehalten werden können.

Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens sind auf die Verwendung einer mehrfachen Komprimiervürrichtung mit äusserst kleinen Formen zur Herstellung ehronoaktiver Körnchen zurückzuführen. In der Vorrichtung werden Pulver verarbeitet, die mit äusserst hohen Konzentrationen an aktiven Substanzen zubereitet worden sind. Ein solches Vorgehen ist bei den bekannten und bisher angewandten Verfahren einfach nicht möglich. Um ein Beispiel der betreffenden Vorrichtung zu geben, die sich zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eignet, ist in der.Zeichnung eine Ausführungsform dargestellt:

Fig. 1 zeigt ein J&Dläuterungssehenia der erfindungsgemässen

Vorrichtung}
Pig 2 zeigt einen in vergrössertem Maßstab dargestellten Teilschnitt durch das Ende einer Form und ihrer Ge-

In Fig. 1 ist oben eine Eeihe sehr kleiner Formen 10, dargestellt, die parallel zueinander auf einem einzigen allen

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Formen zugeordneten Kolben 11 montiert sind· Unterhalt) dieser Formen 10 ist der Behälter 12 angeordnet, der das . aus den Pulvern bestehende Gemisch enthält« In diesem Gemisch betragen die aktiven Substanzen etwa 95% und die Bindemittel etwa 5$. Noch weiter unten befindet sich die Eeihe der Gegenformsn 13» welche koaxial und gegenüber den Formen 10 auf einen einzigen und sämtlichen Gegenformen gemeinsamen Gegenkolben 14 montiert sind.

Es können entweder beide Reihen, d.h.. die Reihe der Formen 10 und diejenige der Gegenformen 13_f oder nur eine dieser beiden.Reihen beweglich sein. Jede Form und jede ihr entsprechende Gegenform endet in einer kleinen halbkugeligen Schale 16 bzw. 17» so dass Körnchen geformt werden, die praktisch die Form einer kleinen Kugel besitzen und einen Durchmesser von etwa 1 - 2 ii aufweisen. Nach dem Einbringen der Körnchen oder Kugel in die im Behälter enthaltene tjberzugsflüssigkeit werden diese in üblicher Weise beschichtet und dann in Gelatinekapsöln verpackt.

Die Durchführung des erfindungsgeiaässen Verfahrens in der in der Zeichnung schematisch dargestellten Vorrichtung geht f.olgendermassen vor sich:

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Die aktiven Wirkstoffe, die in die Zusa»*ensetiung der kleinen Tabletten eindringen sollen § werden zuerst mit mechanischenuVerfahren behandelt ν um die genannten aktiven Wirkstoffe in eine weitest mögliche gleichmässige Qranulatform zu bringen, um dadurch das anschliessend in der Komprimiervorrichtung stattfindende Zusammenpressen der Pulver zu erleichtern· Das erhaltene Granulat kann einen Gehalt an aktiven Substanzen bis zu 95% und darüber aufweisen, während der verbleibende Teil aus Binde- und Gleitmitteln besteht.

Sie mit der mehrfachen Komprimiervorrichtung erhaltenen kleinen Tabletten haben infolgedessen einen Gehalt an aktiven Substanz-en, der 95% und mehr betragen kann, was mit keinem der bisher angewandten Verfahren zur Herstellung von analogen pharmeaeutischen und demselben Zwecke dienenden Arten möglich war*

Das Granulat wird in der gewünschten Form und nit den gewünschten Abmessungen in der Vorrichtung verdichtet. Der die Formenreihe 10 tragende Kolben 11 wird von einer Pleuelstange und einem Nocken betätigt, die beide nicht dargestellt sind. Der Kolben 11 fallt auf eine Matrize 12 nie-

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der» in die ein eine mechanische -Bewegung ausführender Trichter 15 die gewünsehte Granulatmenge einbringt. Ein Gegenkolben 14- mit einer Kein© Gegenf oraen 13 steigt mit gleicher Geschwindigkeit und synchron mit den obecen Formen 10 von unten nach ©"bes.,, Auf dies© Weise wird "bei federn Arbeitsgang eine Tielgahl kleinster Säbletten mit den gewünschten und im. voraus bestimmtes. itee-iBiegseEa und Wandstärken gebildete ·

Die Formen Tbos'feiiQn aus Fatrizen oder Sehlagstempeln aus besonderem Stahl mit la@Ii.eg? W;l%JL©re^©sSs!s?a£■*? _a besift&sen ei nen Durehmesser von 1 =» 2 a asai. m$mü aa ausgehöhlt» Die Hohlwolbmng der Fosaea-und möglicht es j fast kugelförmige Tabletten zu erhalten» Die s® ge£o:mt@& kleinen (üabletten werden dann während einer kox'zen Zeitspanne durch ©iaea di© Uberaugsflüssigkeit ent haltenäea imd aus Kmpf ©a· "bestshendaa Behälter hindurchge-

Kugelgestalt Isösnea si© Tbeeses? gi^itan miä

aus gQgoaüb®!¹ öagessäfteß, 'bsstän€iig©a Stibitanaen '"^<rf^Q BADORIGIMAL

werden während des Durchganges durch den die "ü"berzugsflüssigkeit enthaltenden Behälter mittels einer Spritzpistole aufgebracht. In dem gleichen Behälter können auch andere Überzüge, Farben und dgl. verwendet und aufgebracht werden. Zum Schluss wird die Verpackung in Gelantinekapseln vorgenommen.

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Claims (7)

1. Ansprüche

   1· Verfahren zur mechanischen Herstellung chronoaktiver Körnchen, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst pulverförmige Granulate mit einer hohen Konzentration von etwa 95% und. mehr an aktiver Substanzen hergestellt wird, in denen das Bindemittel nur etwa 5% oder weniger des Gesamtgemisches beträgt, dieses Pulver in einer Mehrfachkomprimiervorrichtung in äusserst kleine (Dabletten mit einem Durchmesser von etwa 1 - 2 mm geformt wird, die dann durch .Eintauchen in eine entsprechende Überzugsflüssigkeit mit zumindest einer Schicht der gewünschten Substanz überzogen werden.
2. 2. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Mehrfachkomprimiervorrichtung eine Vielzahl von Formen (10) und entsprechende Gegenformen (11) vorgesehen eind, die in je einer Reihe gegenüberliegend angeordnet sind, wobei die Reihen der Formen und Gegenformen»bewegbar sind, und dass unterhalb dejj 3?ermen (IP) ein Behälter(12) für das pulverförmige Gemisch angebracht ist;

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3. 3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Formen (10). in einer Reihe auf einem einzigen Kolben (11) und koaxial hierzu gegenüberliegend die Gegenformen (13) an einem zweiten Kolben (14) angeordnet sind, wobei entweder beide Kolben oder nur einer der beiden Kolben bewegbar sind.
4. 4. Vorrichtung nach den Ansprüchen 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, dass die Formen (10) und Gegenformen (13) eine abwechselnde Bewegung ausführen.
5. 5· Vorrichtung nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Formen (10) und Gegenformen (13) eine Drehbewegung ausführen.
6. 6. Vorrichtung nach den Ansprüchen 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die wirksamen Jönden der Formen (10) und der Gegenformen (13) als halbkugelförmige Schalen (16, 17) ausgebildet sind. I
7. 7. Ohronoaktive Körnchen bestehend aus einem Kern aus bis zu etwa 95% und mehr aktiver Substanz und etwa $% oder weniger Bindemittel des Geeamtgemisches und mindestens einer Überzugsschicht aus einer für chroaoaktive Körnchen geeigneten Substanz.

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