DE1617420A1 - Alkalisalze des Zink-trans-1,2-diaminocyclohexan-N,N,N',N'-tetraessigsaeure-Chelates - Google Patents
Alkalisalze des Zink-trans-1,2-diaminocyclohexan-N,N,N',N'-tetraessigsaeure-ChelatesInfo
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y S7iJT7GART-i- 1617420
WERASTRASSE 24 TELEFON 242761/2
Cooper Laboratories« Ißc«» 229 Cleveland Avenue,
U©w Jersey«
T:? O,
Die iSrfinduug "betrifft öl© B©teaälnisg voa Ü"b@Äöä,t©fs
und tot iBgfe^gioaäeE1© m@n@ efe©®ig©hg V©?binä
die bei geeigneter Dsele^asg ^βγ Balaandliaag
Blutdruck beim M©neeh©n geeignet sind»
Die erflsdu2ig@g©ffiäseeii ferbladuag^s gind tea di
das" di~Imlitjffi»Sels d«g gink-ö&©lat@a der
g die Säure'selbst 1st allgemein
unter der Bezeichnung ODTA bekannt. Die erfindungsgemäaeen Ver-
109813/1585
A 10 624 28.12,1967
ίι
bindungen können durch die folgende Strukturformel wiedergegeben werden:
. η
in wslsher isit M die Natriunt- bzw. Kalium-Ionen bezeichnet sind
und κ eine kleine "aiii bis 4 bedeutet, Die niedrigeren Hydrate t
die SoBo erhalten w@rden9 wenn die Verbindungen bia zur (Jewiofetskoffistsns
getroG&a@t werden, sind sehr hygroskopisch und
neigen eeJar issöj unter Bildung des stabilen Tetraiaydr-atea
Feueirfeigkelt B.utsunQhm&ne lür die erfiiidungsgemäese Verwendung
dieser Vertoiadiingen ist deren Kristallwassergehalt nicht we sentlicho
Um afeer bei Mengenangaben irgendwelche Irrtümer auszuachlieaeea
unü äiia Baquemlichkeitegriinden werden diese Angaben
als Zinkmengenj dotu als Sinkäquivalente, gemacht,
ζηά KgZnCDTA können sowohl oral als auch parenteral
angewandt werden und zwar in Dosen bis zu 40 mg Zink je kg Körpergewicht und Tag. Im allgemeinen werden jedoch niedrigere
Mangen bevorsugt. Die bevorzugte Behandlungsweiae besteht in
dür oralen Vex*abreichung über einen Zeitraum von mindestens einigen
Tagen.
109813/1585 bad ORKSWAl.
A 1P 624
23,12,196?
Nach der Erfindung kaim das Natrium-ΖηΟΙίΤΑ waä das Kalium-ZnCDTA
zusammen mit eisern Träger verwendet werden, der entweder
ein festes Material oder eine sterile parenterale Flüssigkeit
sein kann. Die Verbindungen köanen in Form von Tabletten, Pulver,
Kapseln oder in anderen dosierfähiger, lormen, lie speziell
für die orale Applikation geeignet sind$ verabreicht werden.
flüssige Verdünnungsmittel werden für die pa:renterale Anwendung,
deho für die Injektion, χώ sterilem Zustand verwendet. Ein derartiges
Medium kann ein steriles Lösungsmittel wie etwa Wasser
sein. Die Präparate köanen au oh in Form des aktiven Materials,
nämlich Natriuss-ZnODTA oder K&Lium-ZnCDSA od-sr "bt-ide, in Mischungen
mit festen Verdünnungsmitteln, TablettierhUfsmitteln,
wie Maisstärke, Lactose, Talkumf Stearinsäure, Magnes:ttmstearat,
Harz und dergleichenP genommen warden= Ea körinen alle -q der
pharmazeutischen Praxis benutztes. Tablettierhilfsmittel Y*r?tendet
werden, vorausgesetzt, dass sie mit dem Hatrium-ZnCDTA U,w,
dem Kalium-ZnGDTA verträglich aind« Das Matrial kann mit oiei
ohne derartige Hilfsmittel tablettiert werden. Eine andere Möglichkeit
ist, das Natrium-CDTA oder das Ealium-CDTA oder beide
zusammen mit den Hilfssubstanzen in eine übliche Kapsel aus reaorbierbarem
Material, a.B* in eine übliche G-elatinekapsel,
abzufüllen und in dieser IToria zn verabreichen. Natrium-ZnCDTA
und Kalium-ZnCDTA können auch pulverförmig abgepackt werden.
Und schliesslich besteht aueh di© Möglichkeit, Hatrium-ZnCDTA
oder Kalium-ZnODTA od@r ^eläa in fovm einer SuipsbsI&b is einem
solchen Material zu präparieren 9 in welohea das Natrium- und
das Kalium-ZnCDTA nicht löslich sinde
VÖ9ffi3/1685
161742Ü
A IO 624
28c12p1967
wa
28c12p1967
wa
445,7 g trans~1,2~diaminocyclohexao-lijN,!if ,Jf'-tetraesaigaäure-Monohydrat
(1,2 Mole, 98$ rein) wurden in einem 4-Mter-Becher
in 360 ml Wasser eingerührt. Unter Rühren wurden dann 240 ml
einer 10 normalen Natronlauge (294 Mole) hinzugegeben, worauf
266 g Zinkacetat-Dihydrat (1,2 Mole, 99 1° rein), gelöst in
775 ml destilliertem Yfasser, ebenfalls unter Rühren zugesetzt
wurden.
Der pH-Wert der Reaktionsmischiing nach der vollständigen Zugabe
der Natronlauge war 499 und nach der Zugabe der Zinkacetat-fcöaung
3,9. Die erhaltene Lösung vurde über Nacht auf einem Dampfbad eingedampft, sodasa sich eine weisse, kristalline
Masse ergab9 die dann in einem Vakuum-Trockenßchrank
(20 mn Hg), der Alkali-Flocken als Trockenmittel enthielt,
bei 62 0C bis zur Gewiehtskonstanz getrocknet wurde. Das erhaltene
Rohprodukt (584 g) wurde dann umkrietallisiert, indem
man es in einer heissen LösungDmittelmischung (75 °C) aus
3900 al Äthanol und. 987 ml dest. Wasser löste, unter dsm eigenen
Gewicht filtrierte und die so erhaltene klaie Lösung auf
5 0C abkühlte * Die in reichlicher Menge erhaltene kristalline
Ausfällung wurde auf der Nutsche abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) bei 6t - 75 0C
bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Auf diese Weise wurden
411,6 g eines Produkts erhalten, das ungefähr dem Monohyärat des
di-if£/';rium-Zink"trans-1 ^-diamxnocyclohe.tan-N^sN1 ,Nf-tetraacetat
entsprach Dieses rekristallisierte Monohydrat wird im folgenden als das !1Mor;oh/drat von Beispiel C" bezeichnet.
109813/USB' "BAD0R1Q1NAL ^
A 10 624
28.12,1967
Eine Probe des Monohydrats von Beispiel I wurde auf den Gehalt
an Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff und Zink untersucht? die Analysenergebnisse waren wie folgt?
SiH JOT ' .
gefunden (Mittelwert) 35Λ 5,2 5,2 13,7
berechnet (als Monohydrat) 35S6 4S3 5»9 13fi8
Der Gewichtsverlust beim Trocknen, bestimmt bei 70 0C, war
1 Prozent. Das Monohydrat von Beispiel I wurde dee weiteren
mikroskopisch im polarisierten Licht untersucht? es erwies sich als vollständig kristallin« Makroskopisch betrachtstist das
Monohydrat von Beispiel I nach dem Zerreiben mit Mörser und Pistill ein farbloses» kristallines, rieselfähigee Pulver. Sein
Schmelzpunkt konnte nicht bestimmt werden, da es sich bei 390 0C
plötzlich zersetzte, nachdem es zuvor - etwa bei 320 0C beginnend
- etwas zusammengesintert war, Wurde eine Probe 24 Stunden
an Luft liegen gelassen, so ergab sich eine Ge?iichtszunähme
(Feuchtigkeit) im Gleichgewicht von 10,2 Prozent, entsprechend 2,7 Molen Kristallwasser. Das Material blieb dabei kristallin.
93 g trans-1 ^-diaminoeyciohexan-ITjl^N' ,JSP-tetraesBigsäure-Monahydrat
(0,25 Mole, 98 i> rein) wurden in 100 ml dest. Wasser
suspendiert,
Diese Suspension wurde mit einer Lösung von 33 g Kaliumhydroxid
in Plätzcheaform (0,5 Mole, 85,9 $>
Gehalt) in 50 ml dest. fässer versetzt. Es ergab sich eine klare Lösung. Zu dieser
BAD OR[G/NAL
109813/1585
161/420
A IP 624 L
9ft~~19.1Qfi7 V
58.12α 1967
wa
wa
Lösung wurden 55,4 g Zinkaeetat-Dihydrat (0,25 Mole, 99 # rein)
hinzugegeben« Fach kurzem Rühren erhielt man eine klare Lösung. Diese wurde filtriert und dann im Vakuum eingeengt, aodasa sich
ein kristalliner Rückstand ergab. Durch Umkristallisieren dieses Rückstandes aus einer Mischung von Methanol und Aceton
erhielt man 90 g eines farblosen kristallinen Produktes. Hach dem trocknen bei Zimmertemperatur in einem Vakuumexeifckator
(0,1 mm Hg) bis zur Gewichtskonstanz wurde der Sink-Gehalt des
Präparates bestimmt. Der für das di-Kalium-Zink-trans-1j2-diaminocyclohexan->N,lf,Nl
„N'-tetraaeetat-Monohydrat berechnete
Zinkgehalt beträgt .13,0 #, gefunden wurde ein Wert von 12,9 #»
Dieses rieselfähige kristalline Produkt, das im folgenden als das Monohydrat von Beispiel II bezeichnet wird, löst sich
leicht in Wasser und bildet eine klare, farblose Lösung·
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich besonders gut
in Form einer Lösung anwenden, da sie in Wasser sehr gut löslich
sind und de die wässrigen Lösungen dieser Verbindungen neutral reagieren. Diese Eigenschaften werden durch das Beispiel
III belegt«,
2 g des lionohydrats von Beispiel I wurden mit 5 ml dest* Wasser
behandelt, wobei sich eine klare Lösung ergab. Dabei wurden die folgenden Daten festgestellt:
BAD OFUSiNAL 109813/1585
A 10 624 r,
28.12o1967 ... T
Zeit Temperatur pB>Wert
0 Min. 23,50C(Temp.der -
Umgebung)
2 Min. 28,0 0C 6,5
4 Min» 26,0 0C 6,5
10 Min. - 6,5
Die folgenden Beispiele aollen die typischen Verabreichungsformen
für die Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen zur
Behandlung der Hypertension beim Menschen erläutern. Die Ansätze werden entsprechend den übli-chen Arbeitsweisen zur Herstellung
von Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Abpackungen
sowie von oralen und parenteralen Lösungen gemacht,
Orale Tabletten? Zinkgehalt je Tablette « 25 mg,
Gewichtsteile Beispiel IV A IV B IV C
Monohydrat von Beispiel I 182 91
Monohydrat von Beispiel II 195 96
Maisstärke 100 96 98
Lactose 193 '186 190
Gelatine 20 20 20
Magnesiumstearat 5 5 5
Die Bestandteile dieser fieaepte wurden jeweils miteinander vermischt
und 25U 500 mg-Tabletten gepresst. Diese Tabletten eignen
sich zur oralen Anwendung für die Behandlung der Hypertension des Menschen und enthalten jeweils 25 mg Zink in Form der
«rfindungsgemässen Verbindungen ■>
-BADORfGINAL 109813/1585
A 1Q 624 tf - 3^-
28.12,1967 Ό
wa
Gewünschtenfalls kann jede Art der in Beispiel IV aufgeführten
tabletten mit einer Lösung von Cellulose-aeetat-phthalat überzogen
werden, entsprechend den Spezifikationen der TI.S0P0 für
überzogene Tabletten, die erst im Darmfcrakt wirksam werden
sollen.
| Gelatine-Kapseln; Zinkgehalt | je Kapsel | * 50 mg. | VIA | VIB | VIC |
| Gewichtsteile | 362 | 181 | |||
| Beispiel | 385 | 192 | |||
| Monohydrat von Beispiel I | 138 | 115 | 127 | ||
| Monohydrat von Beispiel II | |||||
| Maisstärke |
Die oben angegebenen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Portionen von 500 mg in Gelatine-Kapseln abgefüllt. Es
ergibt sich eine geeignete Verabreichungsform für die orale Anwendung
der erfindungsgemässen Verbindungerjmit jeweils 50 mg
Zink je Kapsel aur Behandlung der Hypertension des Menschen.
lösung für die orale Anwendung
Beiggiel_ VIIA VIIB VIIC __
Beiggiel_ VIIA VIIB VIIC __
Monohydrat von Belepiel I 7,25 - 3,12 g
Monohydrat von Beispiel II - 7,70 3,85 g
Sorbit, 70-proz.
Natrium-cyclamat Methylparaben Propylparaben
Aromastoffe
Farbstoffe -
dest. ,deionisiertes ffaasgr ad JQCL c ad 100 ad 100 ml
I U vfJvJ IJ/ I Do D
ORIGINAL INSPECTED
| 10 | fö | 10 | 8 | 10 | .8 | ml |
| 100 | ,2 | 100 | 2 | 100 | ,2 | mg |
| 1 | 1, | 1 | mg | |||
| O | 0, | 0 | mg | |||
A ΪΟ 624 ft -«J* -
28.12*1967 3
Piese Bestandteile werden in den angegebenen Mengen in Wasser
gelöst. Es ergibt sich eine lösung, die als Verabreichungsform fUr die orale Anwendung der erfindungageiRSssen Verbindungen
mit jeweils 50 mg Zink je 5 ml zur Behandlung der hypertension
des Menschen geeignet ist.
Beispiel VIII
| Lösung für die parenterale Anwendung | VIIIA | 5,0 | m * |
VIIIB | VIIIO | mg |
| Beispiel | I 182,0 | 5,0 | - | mg | ||
| Monohydrat von Beispiel | II | - | 193 | mg | ||
| Jionohydrat von Beispiel | 8,0 | 5,0 | 91 mg | mg | ||
| Benzylalkohol | ad 1,0 | «a» | 96 mg | ml | ||
| natriumchlorid | 5,0 | 5^0 | ||||
| Kaliumchlorid | 8,0 | 5,0 | ||||
| Kaliumbiphthalat | ad1,0 | - | ||||
| WaBβer für injektion | 8,0 | |||||
| ad 1,0 |
Dieae Lösungen eignen eich für die parenterale Inj ektion von
1 ml-Doetn, die jeweils 25 mg Zink in Form der erfindungsgemäseen
Verbindungen enthalten, zur Behandlung der IJperteneion
dee Menschen.
109813/1585
Claims (1)
161 M2U
A 10 624 .
2β, 12. 1967 Ü0
- etr
Pat entansprüohe
1. Arzneimittelf dadurch. gekennzeichnet, daß es mindestens anteilig aus Hatrium- und/oder
Kaliumsalzen des Zink-Chelates der trana~1r2-äiaminocyolohexan-S,%,&·,N'"tetraessigsäure besteht·
2„ Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch g · <-
kennzeichnet , dafl es mindeetens amteilig aus
den kristallinen Hydratan der Salze naoh Anepruoh 1 be*
steht.
ο Arzneimittel naoh Anspruch 1f dadurch ge-»
kennzeichnet , dad es ein in einem pharmazeutischen Trägermaterial dispergiertes Salz naoh Anspruch 1 enthalte
4· Arzneimittel nach Anepruoh 3, dadurch gekennzeichnet f daß das Trägermaterial Wasser
iet· 10 9813/1585 original inspected '
- 1t -
A 10 624 lh « TV -
28, 12. 1967 flfl
X ~ str
5· Arzneimittel nach Anspruch 3» dadurch g β kennzeichnet.,
daß das !Trägermaterial ein
festes Material ist.
festes Material ist.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1 gekennzeichnet durch
mindestens einen Bestandteil an Di-Hatriumsale des Sink-Chelates
der trans-1,2->diaminocyclohexan»irsHt¥'(]f s f»te·
traessigsäure.
7» Araaieimittel nach Anspruch 1 g ekennziG: lehnet
durch mindestens sin^n Bestandteil an Pir-Kaliumsalz
des Zink-Chelates der trans^132-di^-isincicjpXor
hexan-H ,N,Kc ,'S' -tetraessigsäure u
109813/1585
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