DE1595929A1 - 5-Nitroimidazole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
5-Nitroimidazole und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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Description
DR. DIETER F. MORF
DR. HANS-A. BRAUNS
Postanschrift / Postal Address 8 München 86, Postfach 860109
Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München
10. Oktober I969
8882 (M 6* 563)
P 15 95 929. 2 Neue unterlagen
MERCK & CO., INC» Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.
5-Nitroimidasole und Verfahren zu deren
Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nitrolnldazole.
Insbesondere betrifft sie Verfahren zur Herstellung von 2-(a-Aminoalkyl)-nitroimidazolen. Ganz besonders betrifft
sie Verfahren zur Herstellung von in 1»Stellung substituierten 2"AminoalkyI-5-nitroimidazolen und in 1-Stellung
substituierten 2~subst« «Aminoalkyl-5-nitroinjidaxolen. IKLe
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1515929
Erfindung betrifft ferner die Verwendung solcher Substansen gegen Paraeiteninfektionen und MIttel gegen Parasiten,
die solche Substanzen als Wirkbestandteile enthalten.
Bs sind swar verschiedene Nitrolaidasolverblndungen als
wirksam gegen gewisse Paraelt^nerkrankungen, Insbesondere
gegen die QeflOgelerkrankung Hlstononlasls und die Protosoenlnfektlon Trlohomonlasls» besohrleben worden, doch wurde die Suohe nach neuen« wlrksaaeren und weniger toxischen
Mitteln sur Behandlung dieser Erkrankungen fortgesetzt.
TrIohoeonlaale 1st eine durch den Protozoenparasiten TrI-ehosionlasle vagjüoalls hervorgerufene Erkrankung. T. vaginalls Infixiert hauptsächlich die Vagina bein Mensohen und
1st die tttiologieohe Ursache einer sehr störenden und verbreiteten Form von vaginaler Entzündung, die als T. vagi»
nails vaglnltis bekannt 1st. Die bisher sur Behandlung
dieser Erkrankung In Handel erhältlichen Medikament· haben gewisse Begrenzungen und Nachteile. Insbesondere besteht
ein Bedürfnis naoh einer gegen Trlohomonlasls wirksamen
Substanz, die wlrkse« ist, wenn sie oral sowie örtlioh
verabreicht wird.
009809/1702
1195929
Hiatoaevdaaie 1st ein· OenUgelertamkung· die dure* dan
Protuaienparaalten Hlatononaa neleagrldl· veruraaob* wird·
Dl··· Irkrankung» dl· Truthuhn· bn, Truthühner beftllt,
1st aueh al· TnithahnaQhwarzkopf {turkey blackhead) oder
Bnterohepatltl· bekannt. Si· let ·1η aohwerea
lloh»a Frobl«· In d*r truth*hn«Uohteiwlen Iaduitrt·, <U
■1« ei«h raaoh unter den Truthahnherden euibrelt^t und
dl· Mortalltltequot· Ms su 80 % b«tr«sen kann. Dl· rar
Zelt wir Behandlung von Truthahiuichwawucopf la Baadel mast
Verftleuac atehenden Verbindungen aind vorteilhaft« doch
hat sieh keine von ihnen al· vOlllg lufriedenatellend er·
wleeen. Su den Maohteilen gehören die Entwicklung von
resletenten StÄaoen des lnflslerenden OrganlaBua und unerwUnaehte Xetaemtlrkungen bei Fütterung an die Vögel bei
den nir Behandlung der Erkrankung erforderlichen Mengen.
Bin Ziel der vorliegenden Erfindung lat die Bereltetellung einer neuen Klaase von gegen Trlehoaionlaal· und Hl«
etooonlaale wlrkeaeen mttel· Bin «eitere· Ziel der Erfindung ist die Bereit»teilung einer neuen Klasse von
mtrolaldasolen, die einen hohen Qrad an Wlrkaaakelt ge~
- 5 009809/170 2 %*D original
1595529
gen Protozoen aufweisen. Ein anderes Ziel der Erfindung 1st die Bereitstellung von in 1-Stellung substituierten 5-Nl trolrai daroliin, die in der 2-S teilung dee
Xnldfttolrlnge eine a-Aaiiioalkyl- oder α-subst.-Aalnoalkylgruppa aufweisen. Ein weiteres und spezielleres
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von 2-Aainonethyl-5-nltroimldasolen und 2-eubet.-A«inoaethyl-5-nltroinldazolen, die in der 1-Stellung des ImIda*ölrings einen niedrig-Alkyl·»» Hydroxy-niedrig-elkyl- oder
Acyloxy-niedrlg-alkylrest; aufMeisen« Ein noch andere·
Siel der Erfindung sind verfahren sur Herstellung von
aolchen 1,2-dieubatituierten 5-Nitroiuidaaolen. Ausserdeei 1st die Bereitstellur g von Mitteln gegen Trlehoeonlaals und Rfstoooniasls ein Ziel der Erfindung, die
die erflndungegeaäes erhfcltHohen Imidazolverbindungen
als Virkbestaiidtcile
Dia erfindungegomicf erhfliHohen nmienl-substituierten 2-A»in<>alIfvi-3-iiitroinida*olverbindungen können
duroh die fitrukturJ-ormeli
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Ro . j"i ,1 it H^
3N-U JJ-CIUi
X N^ * \
" A R^ R"
I II
wiedergegeben werden, in denen R einen niedrlg-Alkylresb,
beispielsweise Methyl, Äthyl, Propy.l, Dutyl und Amyl, oder
einen Rest der Struktur -(CHp)-OY bedeutet, in der η eine
ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 odor 4 und Y ein Wasserstoff
atom oder eine Acylgrupps, wie beispielsweise eine niedrig-Alkanoylgruppe,
z.B. Acetyl, Proplonyl oder ßutyryl ode?.-Benzolyl,
darstellen. Y kann ausserdem einen substituierten Benzoylrest, wie beispielsvieise p-Halogan- oder p-IUtroben··
zoyl, bedeuten. Bai den bevorzugten erfindungsgemaß3 erhUltlichen
VerbinduDgen ist R ein Methyl- oder ein 2-HydroxyHthylrest.
Jeder der Reste R5 und A in der obigen Formel II bedeutet
einen niedrig-Alkylrest, vorzugsweise Methyl. R' und A
können gleich oder voneinander verschieden sein.
In der 2-Stellung des ImidazoIrings der erfindungsgemüss erhJiltllchen
Verbindungen ist eine Aminomethylgruppe oder eine substituierte Aminomethylgruppe vorhanden, wie in Formel I
gezeigt ist. Alternativ kann die 2-Stellung einen a-Aminoalkyl-
oder a-subst.-Amlnoalkylrest mit zumindest 2 Kohlen-
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stoffatomen aufweisen, wie die durch die obige Formel II dargestellten
Verbindungen. In Jedem Falle haben die erfindungsgemliss
erhältlichen EndverbJndungen eine Amino- oder substituierte
Amlnogruppe an einer Alkylgruppe in der 2-Stellung.
Der Teil -NRpR-, in den obigen Formeln bedeutet eine Amino-,
nledrig-Alkylarnino- oder Di-niedrig-alkylaminogrupps, wie
beispielsweise Methylamino, Dimethylamine, Ethylamino, lsopropylamino,
Dlbutylamino und Diäthylamlno; eine Arylaminogruppe, wie beispielsweise Anll-ino, llaphthylamlno, p-Nltroanllino
oder p-Methylanillno; eine Aralkylaminogruppe, wie
beispielsweise Benzylamlno; eine niedrlg-Allcenylaminogruppe,
wie beispielsweise Allylamino oder Methallylamino; sine Cyc
loalky laminogruppe, wie beisplelsv/eise Cyclopsnfcylamino,
Cyclopropylamino und Cyclohexylamine; eine Acylaminosrupps
und insbesondere eine niedrig-AlkanoylamlnogruppG, wie beispielsweise
Acetylamino, Propionylaniino und Dutyrylamino, odor Benzoy1amino. Alternativ kann die Gruppe -NRpR, einen 5- oder
6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen RiDg bedeuten,
in welchem das Stickstoffatom der Gruppe -NRgR, Teil des
heterocyclischen Rings ist und Rg und R, zusammen den Rest
des Rings darstellen. So bedeutet die Gruppe -NRpR, Reste,
wie beispielsweise 1-Morpholinyl, 1-Thiamorpholinyl, Piperidyl,
Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrryl, Pyrazolyl, Pyrrolidonyl, oc-Pyridonyl der Struktur
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γ-Pyridonyl der Formel
-N
«Ο
5-Pyrazolonyl der Formel
Ϊ1
und 2-Imidazolonyl der Formel
η 0.
ΊπalXßi; obißen Rincsynlemen 1st ein RingnUcknVoffaV.orr: nircr.v,
on dem a-Kohlenat-oiTatom in der 2~St ellung dca iJ-HJ iroiüildairols
ßübup.den. Die obiße AufzUiilunß gaeigneter hetcrcoycliKoher
Ringe in der Bedeutung von -NRgR, soll als beibpielrhali'tc; Auf-
009809/1702
8AD ORIGINAL
zfihlung und nicht als eine erschöpfend vollzählige Aufzählung
angesehen werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II nach
dem im nachfolgenden beschriebenen Verfahren muss die stickstoffhaltige Reaktionskomponente zumindest ein reaktives
Wasserstoffatom an dem Stickstoffatom aufweisen. So reagiert
beispielsweise ein aromatischer 6-gliedriger stickstoffhaltiger Heterocyclus, wie beispielsweise Pyrldln,in dem erfin-
dungsgemässen Verfahren nicht, und die Gruppe -NR2H-, schließet
solche Substanzen nicht ein.
Zum Bereich der vorliegenden Erfindung gehören auch die Säureadditionssalze der in 1-Stellung substituierten 2-Aminomethyl-5-nitroimidazole der obigen Formeln I und II. Die bevorzugten Salze sind die verhältnisraUssig nichttoxischen
Mineralsöuresalze, wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate und Nitrate. Salze von organischen Säuren, wie beispielsweise die Acetate, Citrate, Tartrate, Oxalate und dgl., können
ebenfalls aus denjenigen Verbindungen hergestellt werden, in denen die Gruppe -NRpR, kein Substituent vom Acyltyp^1st. In
einigen Fällen kann es bevorzugt sein, diese Produkte in SaIzform, statt in Form der freien Base bei der Behandlung der
vorerwähnten Parasitenerkrankungen zu verwenden.
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tulerten S-Hydroxymethyl-S-nltrolmidazolen nach einem Verfahren
hergestellt, das allgemein die Reaktion des 2-Hydroxymethyllmldazols
mit einem Halogenierungsmittel zur Bildung eines 1-substituierten 2-Halogenmethyl-5-nitroimldaizols und die Umsetzung
eines solchen Halogenmethyl imidazole mit einem Amin zur Bildung
eines !-substituierten 2-subst.-Aminomethyl~5-nitroimldazols
umfasst. Diese Verfahrensweise wird erfindungsgemüss zur
Herstellung der meisten Aminomethylverbindungen (und ce~Aminoalky!verbindungen)
angewendet. Einige Abänderungen» die später erötert werden« sind bei der zweiten Stufe dieser Synthese
zur Herstellung von 1-substituierten 2-Aminoraethyl-5-nitrolmidazolen
selbst (wenn die Gruppe -NH2H-K in den obigen Formeln
die Gruppe NH2 darstellt) und von Aralkylaminomethylimidazolen,
wie beispielsweise den 1-substituierten 2-Benzylamlnomethyl-5-nitroimldazolen,
bevorzugt.
Gemäss der ersten Reaktion der Erfindung wird ein 1-niedrig-Alkyl-2-(a-hydroxy)-niedrlg-alkyl-5-nitroimidazol
oder 1-(Acyloxyalkyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol mit einem Halogenierungsmittel in innigen Kontakt gebracht, um den
2-Hydroxymethylsubstituenten in einen 2-Halogenmethylrest
überzuführen. Vorzugsweise wird das Chlormethyl-i Brommethyloder
Jodmethylimidazol durch Behandlung des Ausgangsmaterials mit dem geeigneten Halogenierungsmittel gebildet. Wenn dae
Ausgangsmaterial eine Hydroxyalkylgruppe in der 1-Stellung enthält, so wird diese Gruppe durch Acylierung vor der Haloge-
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nierungsstufe blockiert, um eine unerwünschte Nebenreaktion
zu verhindern. Dies erfolgt durch überführung des Hydroxyalkylteils in ein Benzoyloxy- oder niedrig-Alkanoyloxyderivat
durch Behandlung mit einem Acylierungsmlttel. Die Halogenie··
rungsreaktion und die anschliessende Behandlung des 1-substituierten 2-Halogenalkyl-5-nitroimidazols mit einem Amin wer-ί den in gleicher Welse bei Verbindungen sowohl der Formel I
als auch der Formel II durchgeführt. Aus Oründen der Einfachheit 1st die folgende Beschreibung dieser Arbeitsweisen hauptsächlich auf die Herstellung von Substanzen der Formel I abgestellt» doch ist ersichtlich» dass sie ebenso für die HaIogenalkyl- und Amlnoalkylimldazole von Formel II zutrifft.
Geeignete Chlorierungsmittel, die zufriedenstellend in dieser
Reaktion verwendet werden können, sind Thionylchlorid, wässrige konzentrierte Salzsäure, PhosphoroxychlorId, Phosphorpentachlorid und Phosphortrichlorid. Die bevorzugten Bromierungsmittel sind wässrige konzentrierte Bromwasserstoffsäure,
Thionylbromid oder Phosphortrlbromid. Jodwasserstoff wird
zweckraässigerweise als Halogenierungsmittel zur Herstellung der 2-Jodmethy!verbindungen verwendet. Dieser Aspekt der Erfin-,
dung ist nicht auf diese besonderen Halogenierungsmittel beschränkt, und es können andere äquivalente Halogenierungsmittel gewünschtenfalls verwendet werden. Die Halogenierung
wird vorgenommen, indem das 1-substituierte 2-Hydroxymethyl-5-nltroimidazol und das Halogenierungsmittel in einem geeigneten Reaktionsmedium in innigen Kontakt gebracht werden. Im
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allgemeinen wird ein überschuss an Halogenierungsmittel verwendet« und, wenn solche Reagentlen flüssig und nach Beendigung der Reaktions leicht entfernbar sind« kann das überschüssige Halogenierungsmittel selbst als Lösungsmitteln^ium dienen. Dies ist beispielsweise zweckmässig, wenn Thionylchlorid
als Reagens verwendet wird. Im allgemeinen 1st es jedoch bevorzugt, die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dgl.,
Chloroform, Dimethoxyäthan und Methylenchlorid. Die Reaktionszelt und Reaktionstemperatur sind nicht kritisch, und die '
Halogenierung kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Reaktionstemperatüren von etwa
Zimmertemperatur bis etwa 75°C ergeben sehr zufriedenstellende Ergebnisse, und die Halogenierung 1st unter diesen Bedingungen in etwa 15 Minuten bis J Stunden praktisch beendet.
Das 1-substituierte 2-Halogenmethyl-5-nitroimidazol Wird als
SKureadditionssalz, d.h. als Hydrochlorid oder Hydrobromid,
gebildet. Die Säureadditionssalze dieser Nitroimidazole sind viel hochgradiger kristallin als die freien Basen, und es 1st
aus diesem Grund bevorzugt, die Salze zu isolieren. Das Imidazo I wird In Form der freien Base durch Behandlung einer wässrigen Lösung des Salzes mit einer Base und Extraktion der erhaltenen Imidazolbase in ein organisches Lösungsmittel, wie
beispielsweise Chloroform, erhalten. Gewünschtenfalls können diejenigen a-Halogenmethyl-S-nitroimidazole, die einen 1-Acyl-
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oxyalkylrest aufweisen, mil*. SUure zu den entsprechenden 1-Hydroxyalky!verbindungen hydrolysiert v/erden, doch ist es, wie
bereits erwähnt wurde, bevorzugt, die Aminreaktion vor der
SUurehydrolyse durchzuführen.
Typische Beispiele von erfindungsgemUss erhältlichen 2-Halogenalkylimidazolen sind 1-Methyl-^-brommethyl-S-nitroimidazol,
1-Äthyl-2-Jodmethyl-5-nitrolmidazol, 1-Methyl-2-(a-chloräthyl)·
5-nitroiinidazol, 1-(ß-AcetoxyUthyl)-2-chlormethyl-5-nltroimidazol, i-Propyl^-chlorrnethyl-S-nltroimidazol und 1-(y-Ben~
zoyloxypropyl) -2-broInmethyl-5-nitroimidazol.
Die wie oben beschrieben erhaltenen 1-substituierten 2-Halogenmethyl-5-nitroimidazolverbindungen werden durch Behandlung mit
einem primären oder sekundären AmIn in die entsprechenden 2-subst.-Aminomethy!imidazole übergeführt:
In den obigen Formeln bedeutet X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 35» d.h. Chlor, Jod oder Brom, R stellt einen niedrig-Al Icy Ire st oder die Gruppen (CHg)nOY dar, in der
η den Wert 2 bis h bedeutet und Y ein Wasserstoffatom oder
eine Acylgruppe ist, und -NRgR, besitzt die oben angegebene
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Bedeutung mit der Ausnahme, dass zumindest einer der Reste
R2 und R-x eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat. In entsprechender
Weise werden die Verbindungen der obigen Formel II aus den entsprechenden 2-(<x-Halogenalkyl)-imidazolen hergestellt.
Diese Reaktion wird vorgenommen» indem das 2-Halogenmethyl-5-nltrolmidazol
mit einem Überschuss eines primären oder sekundären Amins in innigen Kontakt gebracht wird. Es ist er- ·
sichtlich» dass das gebildete besondere subst.-Amlnomefchyl-
verwendeten 5-nitroimidazol direkt von dem als Reaktlonskomponente/Amin
abhängt. Vorzugsweise wird, ein molarer überschuss an primllrem
oder sekundärem AmIn für die Umsetzung mit dem Halogenmethylimidazol
verwendet. Für beste Ergebnisse bei dieser Verfahrensweise wird ein Molverhältnis von Amin zu Halogenmethylimidazol
von zumindest 2 : 1 angewendet, und in vielen Fällen sind Molverhältnisse bis zu 15 : 1 zweckmässig.. Wird das 1-substituierte
2-Halogenmethyl-5-nitroiraldazol in der Reaktion als Säure-
additlonssalz. statt als freie Base eingesetzt» so 1st zusätzliches
AmIn zur Neutralisation des Säuresalzes erforderlich» und die Menge an Aminreaktionskomponente wird geeignet erhöht.
Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittelmedium durchgeführt. Vorzugsweise wird ein organisches Lösungsmittel
verwendet» das gegenüber sowohl der Halogenmethyllmidazolreaktionskomponente
als auch der Aminreaktionskomponente nicht
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BAD
reaktiv ist. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol
oder Xylol, Di-niedrig-alkylamlde, v/ie beispielsweise Dimethylformamid
oder Dimethylaoetaraid, ein niedriges Alkanol, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, ein wUssriges
niedriges Alkanol, Chloroform, Acetonitril oder ein Keton, wie beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon.
In denjenigen Fällen, in denen die Amlnreaktionskomponente
bei der Reaktionstemperatur flüssig ist, kann ein überschuss eines solches Amins als Lösungsmittelmedium dienen.
Die Reaktionszeit und die Reaktionstemperatur sind keine kritische
Merkmale bei der Verfahrenswelse, ausser, dass es zweckmttssig
und bevorzugt ist, dass die Temperatur eine solche 1st, bei der die Reaktionskomponenten Flüssigkeiten sind. Im Falle
von niedrigsiedenden Aminen, wie beispielsweise Methylamin und Dimethylamin, wird die Reaktion im allgemeinen in der Kälte
durchgeführt. Bei den meisten primären und sekundären Aminen werden jedoch erhöhte Temperaturen bis zu etwa 1500C angewendet,
da die Reaktionsgeschwindigkeit hierdurch erhöht wird. Die Bildung der 1-subst.-2-subBt.-Aminomethyl-5-nitroimidazolverbindungen
erfolgt rasch, und in den meisten Fällen ist die Reaktion in 1/2 bis 2 Stunden praktisch beendet, doch können
gewünschtenfalls längere Zeiten angewendet werden. Das erhaltene
Imidazol kann nach an sich bekannten Arbeitsweisen gewonnen werden. Wenn das Produkt in dem Reaktionsmedium löslich
1st, können Lösungsmittel und nichtumgesetztes UbersohUs-
ΒΑΐ>
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siges Antin abdentilliert werden, und das gewünschte Imidazo),
kann In ein geeignetes niehtwUssrlges Lösuncsmlfctel, wie bei-Bpielsweise
Chloroform oder Äthylacetat, extrahiert und dann durch Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation in
praktisch reiner Form gewonnen werden.
Typische Beispiele für auf diese Weise durch die Reaktion eines 1-subst.-2-(a-Halogenalkyl)-5-nltroimidazols mit einem
primären oder sekundären Amin erhaltene 1-subst.-2-(oc-subst.~
Amino)-alkyl-5-nitrolmidaEole sind i-Methyl-2-anilinomethyl-5-nitroimidazol
, i-Methyl^-morpholinomethyl-S-nitrolmidazol,
i-Methyl^-diUthylaminomethyl-S-nitroimidazol, 1-Äthyl-2-Uthylaminomethyl-5-nitroimldazol,
1 -Propyl-S-cyclohexylaminomethy-T.-5-nitroimidazol,
i-Methyl-a-allylaminomethyl-S-nitroimidazol,
1 -Methyl-2- (1 - iraid azoly line thy 1) -5-nitrolmidazol, 1 -Me thy 1-2-(ß-Uthoxyäthyl)-aminomethyl-5-nitroimldazol,
1-(2-Acetoxy~ ttthyl)-2-morpholinomethyl-5-nitroimidazolt 1-(2-IIydroxyäthy3)-2-ιnorpholino^nethyl-5-nitrolmidazol,
1-Methyl-2-(a-morpholinoathyl)-5-nitroimidazol,
N-(1-Methyl-5-nitro-2-imidazolylmethyl)-pyrrolidon,
N-(1 -Kthyl-S-nitro^-imldazoly!methyl) o-pyridon,
N-(1-Hethyl-5-nitro-2-imidazolylmethyl)-pyrazolon, N-(1-Propyl-5-nitro-2-imidazolylmei-hyl)-kojisUure, N-(I-Hethyl-5-nitro-2-imidazolylmethyl)-thiar.olon,
1-(5-Acetox.vpropyl}-2-methylaminomethyl-5-nltroimidai5ol,
1-(2-BenzoyloxyUVhyl) S-allylaminomethyl-S-nitroimidazol,
1-(2-AcetoxyUthyl)-2-(a-anilinottthyl)-5-nitroimidazol
und 1-Methyl-2-thiamorphollnomethyl-5-nitroimidazol.
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BAD
Die 1 -Acyloxyalkyl-2-subst. -aminomethyl-5-nitroimidazole
werden durch Behandlung alt einer verdünnten Mineralsäure«
wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure^ zu den entsprechenden 1-(Hydroxyalkyl)-iraidazolen hydrolysiert.
Die Reaktion des 1-subflt.-2-Halogenmethyl-5-nitroiraidazol8
mit Ammoniak ist keine zufriedenstellende. Aus diesem Orund
werden die 1*subst.-2-Aninoalkyl-5-'nitroiiBidazol· der Poraeln
R R1
in denen R, R1 und A di· oben angegebenen Bedeutungen besitzen»
aus den entsprechenden 2-Halogenalkylimldazoien durch Umsetzung des 1-subst.-2-Halogeiialkyl-5~nitrolmidazols mit einem
Alkaliphthalimid unter Bildung des i-subst.-2-Phthalimidoalkyl-5-nitroimidazole und Behandlung dieser letzteren Substanz
Bit Hydrazin unter Bildung des 1-aubat.~2-Aoinoalkyl-5-nitrolmidaxols hergestellt. Di« Reaktion dee 2-Halog#nlmidazole
■it tinea Alkaliphthalimid wird zweckoltssigerweise in eine«
LÖBungemitteleediu«, das unter den Reaktionsbedineungen inert
ist« vorgenomoien« Dirnethylsulfoxyd» Dimethylforaaäid und Dimethylaoetaoid sind Beispiele für geeignete Lösungsmittel.
y in dem Lösungeaittel bei Teaperaturen von etwa 20 bis 75#C ' ■
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fUr Zeitspannen bis zu 2 Stunden in innigen Kontakt gebracht werden. In den meisten Fällen fällt das gewünschte Produkt*
wie beispielsweise 1 -Methyl-2-ph1;haliüiidomethyl-5-nitroini.ldazol»
1-Methyl-2-(«-phthölimidoäthyl)-5-nitroimidazol oder 1-(2-Acet··
oxyäthyl)-2-phthalimidomethyl-5-nitroimidazol, direkt aus dem
Reaktionsgeihlsch aus* Die anschliessende Hydrazinreaktion; wird
zweckmiissigerweise vorgenommen, indem das 2-Fhthaliraidoalkylimidazol
und Hydrazin bei erhöhten Temperaturen von 40 bis 1000C in einem nichtreaktiven Lösungsmittel, das beide Reaktionskomponenten
löst, in innigen Kontakt gebracht werden. Niedrige Alkanole und wässriges Dimethylformamid sind Beispiele
für gute Lösungsmittel. In den meisten Fällen kann das gewünschte Produkt direkt aus dem Reaktionslösungsmittel kristallisiert
werden* Ist dies nicht zufriedenstellend, so wird das Lösungsmittel entfernt und das Imdazol nach bekannten Arbeitsweisen
gereinigt. Auf diese Weise werden 1-Methyl-2-aminomethyl-5-nltroimidazol,
i-Äthyl^-aminomethyl-S-nitroimldazol,
1-(2-Acetoxyäthyl)^-aroinomethyl-S-nitroimidazol,
1-(2-Hydroxyäthyl)-2-aminomethyl-5-nitroimidazol und 1-Methyl-2-(a-arainoäthyl)-5-nitroimidazol
in guter Ausbeute hergestellt»
Die 1-substituierten S-Aralkylaminotnethyl-S-nitroimidazolverbindungen
werden erfindungsgem&ss vorzugsweise nach einer anderen Arbeitsweise als der zuvor für die anderen 2-subst.-Aminomethyliraidazole
beschriebenen hergestellt, da die primären Amine, wie beispielsweise Benzylamin und kernsubstituierte
Benzylaminej bei der Reaktion mit den 2-Halogenmethyl-5-nitro-
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8AD ORIGINAL
imidazolen keine hohen Ausbeuten an den gewünschten 2-Aralkylamlnomethyl-5-nitroiraidazolen ergeben. Es wurde gefunden,
dass solche Substanzen aus 1-niedrig-Alkyl-2-(a-hydroxy-ctaralkylamino)-methyl-5-nitroiraidazolen nach einer Arbeitsweise hergestellt werden können» die die Dehydratation der
letzteren Verbindung mit Silioagel zu dem 1-niedrig-Alkyl-2-aralkyliminom3thyl-5-nitroimidazol und die anschllessende
Reduktion dieser letzteren Substanz mit einem Alkallborhydrid
oder einem anderen selektiven Reduktionsmittel umfasst. Es werden so 1-niedrig-Alkyl-2~aralkylaminomethyl~5-nitroimldazol~
verbindungen erhalten« die nach bekannten Arbeitswelsen isoliert werden können. Beispiele fUr erfindungsgemäss auf diesem Weg hergestellte 5-Nitrolmldazole sind 1-Methyl-2-benzylaminomethyl-5-nitroiraidazol und i-Äthyl-2-benzylamlnomethyl-5-nltrolmldazol, sowie Heteroalky!verbindungen, wie beispielsweise 1 -Methyl^-p^idylraethylaminomethyl-S-nitroimidazol und i-Methyl^-thienylmethylaminomethyl-S-nltrodLmidazol.
Der aromatische Ring des Benzylrests kann mit Resten, wie beispielsweise niedrlg-Alkyl, Kalogen, Nitro, Alkoxy und Carbalkoxyj sut jtituiert sein.
Die erflndungsgemäss erhältlichen 1-substituierten 2-Aminoalky1-5-nitroimidazöle und 1-substituierten 2-subst.-Aminoalkyl-5-nltroimidazole der obigen Formeln I und II besitzen
einen erheblichen Grad an Wirksamkeit gegen Trlchomonas und sind daher bei der Behandlung von Trlchomoniasls, beispiels-
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BAD
009809/1702
weise T. vaginalie vaginitis, wertvoll. Bei der Verwendung bei
der Behandlung der Protozoenerkrankung Trichomoniasls werden sie
oral» gleichförmig diepergiert in einem pharmazeutisch verwendbaren Träger, gewöhnlich in Tabletten« Kapseln» Sirupen«
Lösung und dgl., verabreicht. Tabletten oder Kapseln mit einem Oehalt von etwa 100 bis etwa 500 ng Wirkbestandteil gegen Triohomonaa sind ganz zufriedenstellend und werden nach -an aloh bekannten Arbeitswelsen auf dem pharmazeutischen Oebiet hergestellt. So enthalten dies· Dosiening&fornen die noraalen Verdünnungsmittel» Exoipientien, Gleitmittel, Bindemittel
und Streckmittel» die normalen/eiet bei der Zubereitung fester
Do·Itrungeformen für orale Verabreichung verwendet werden.
Die VlrkBubatanzen können geviünachttnfalls in flüssigen Trägern für orale Verabreichung suspendiert oder gelöit werden.
Alternativ können «ie Örtlioh verabreicht werden» und sie werden su diesen Zweck in Zubereitungen für örtlioh« Anwendung»
wie beispielsweise Crem·· und OeIMs1 verteilt. Die Wirksankelt
typisoher Beispiele der erfindungsgemüee erhältlichen Verbindungen sei·« Triohomona· sind nachfolgend angegeben. Die Aktivität ist al· wirksame Dosis in mg/kg angegeben» bestimmt nach
der von Cuckler, Kupferbarg.und Millaan in "Chemotherapeutio
and Tolerance Studie· on Amino-nitro Thiazoles"» Antibiotics and
Chemotherapy, J[O, 540-550» 1955» beschriebenen Methode» und
•teilt die in-vivo-Aktivität bei der Maus dar.
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BAD ORiG1NAL
Verbindungen Aktivität (mg/kg)
1 -Methyl-P-morpholinomethyl-S-
nitoimidazol , 10
1-Methyl^-piperidinomethyl-S-
nitroimidazol Jft
1-Methyl^-cyclopentylaminotnethyl-5-nitrolmidazol 40
1-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl-
5-nitroiraidazol 10
i-Methyl-2-raethylaminomethyl-
5-nitroiraidazol 40
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch bei
der Kontrolle von Enterohepatits bei Truthähnen wirksam. Zu diesem Zweck werden sie den Truthähnen und Truthühnern; ver- '
mischt mit einem Bestandteil von deren Nahrung* beispielsweise dem Futter oder dem Trinkwasser, verabreicht. Eine gute Kontrolle der Erkrankung wird erzielt, wenn die erfindungsgemSss
erhältlichen Imidazolverbindungen in eine Truthahnfutterration
in Mengen von etwa 0,005 bis etwa 0,1 Gew.-# und vorzugsweise
von 0,0125 bis 0,05 0ew.-£ des Putters eingebracht werden.
Die optimale Konzentration hängt In weitem Masse von dem Alter
der Vögel, der Schwere der Infektion und der besonderen verwendeten Nitroimidazolverbindung ab. Mit diesen Futtergehalten
wird eine gute Kontrolle der Erkrankung praktisch ohne unerwünschte Nebenwirkungen oder Hemmung des Wachstums der Truthähne erzielt. Wenn das Truthahnfutter oder die Truthahnration
als Träger für die Nitroimidazolverbindungen verwendet wird.
-PO-
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ist es zweckmäselg, dass die Substanz gleichförmig durch das
Putter vermischt wird. Dies wird erzielt, indem zueret eine Vormieohung oder ein Futtersusatz oder Beifuttermittel hergestellt
wird, in welches der Wirkbestandtell in Konzentrationen von
etwa 1 bis etwa 40 Oew.-Ji vorliegt und der Träger oder das
Verdünnungsmittel ein nichttoxischer oral aufnehmbarer Träger ist. Vorzugsweise 1st der Träger ein Nährstoff, beispielsweise
getrockneter Maistreber, Weisenschrot, Weizenmittelgut, Sojabohnenmehl, FermentationsrUckstKnde und Maismehl. Solche Futterergänzungen, Beifuttermittel oder Vorgemische werden dann
gleichförmig durch die Truthahnfutterration nach Üblichen Arbeltsweisen, wie beispielsweise Mahlen oder Walzen, vermischt.
Ein zweiter Weg der Verabreichung ist der Weg über das Trinkwasser der Truthähne. Dies ist bevorzugt, wenn die Truthähne
schwer infiziert sind, da die Vögel normalerweise nach Aufhören, festes Futter zu fressen, welter trinken. Etwas höhere
Dosierungsspiegel werden für den Weg Über das Trinkwasser a3s für die Verabreichungsmethode über feste Futterstoffe verwendet, und Gehalte der Nitroimidazolverbindungen im Trinkwasser
von etwa 0,025 bis etwa 0,1 Gew.-# sind recht zufriedenstellend. Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Amide sind nicht hochgradig wasserlöslich, und bei Verwendung von solchen Verbindungen
ist es zweckmSssig, Suspendier- oder Emulgiermittel zu verwenden oder die Verbindung in eine wasserlösliche Form überzuführen.
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BAD ORIGINAL
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu betohrJfnktn.
1-Mtthyl-2-chlormethyl-5-nitrolmidazol
1»0 g (0,0064 Mol) i-Methyl^-hydroxymethyl-S-nitroiraidazol
werden in 100 ml Benzol unter RUokfluss gelöst. Zu dieser heissen Lösung werden 20 «1 Thionylchlorid zugegeben. Die Lösung wird auf einen Dampf konus 20 Minuten erwärmt und dann im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand von i-Methyl-a-chlonaethyl-S-nitroimidazol-hydrochlorld wird
dann mehrere Male mit Benzol gespült, um Spuren von Thionylchlorid zu. entfernen. (Das auf diese Welse hergestellte 1-Methy.l-2-chlormethyl-5-nitroimidazol-hydrochlorid ist für Synthesezwecke ohne weitere Reinigung geeignet.) Das Produkt wird
weiter wie folgt gereinigt: Es wird in 25 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit verdünntem Natriumhydroxyd schwach
alkalisch (pH 8 bis 9) gemacht und dreimal mit je 100 ml ChIo-*
roform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser zurückgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so praktisch reines 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol.
Das 1-Methyl-2-chlorraethyl-5-nitroimidazol wird als p-Toluolsulfonsäuresalz charakterisiert: Zu einer 20 £igen Lösung
(Qewioht/Gewicht) des Imidazole in Chloroform wird eine Lösung
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von Überschussiger p-Toluolsulfonsöure in Äther zugegeben.
Das t-Methyl^-chlormethyl-S-nitroimidaeol-p-toluolsulfonsäuresalz fällt aus und wird abfiltriert und getrocknet. Man erholt eo praktisch reines Material vom F - 153 bis 155°C
Behandelt man i-Xthyl-a-hydroxymethyl-5-nitroiBJldazol, 1-Propyl-2-hydroxymethyl-5-nitroi«idazol und i-Butyl-2-hydroxymethyl-
5-nitrolmldazol nach der obigen Arbeitsweise alt Thionylchlorid,
so erholt »an i-Äthyl-S-chlormethyl-S-nitroitnidazol, 1-Propyl-2-ohlornethyl-5~nitroimidazol bzw. i-Butyl-^-chloniiethyl-S-nitroimidazol.
Die Umsetzung der obigen 1-niedrig-Alkyl-2-hydroxymethyl-5-nltroimldazolverbindungen mit Thionylbrowid anstelle von Thionylchlorid oder mit wässrigem konzentriertem Bromwasserstoff liefert die entsprechenden i-niedrig-Alkyl-a-bromaiethyl-S-nitrolmidazole.
Beispiel 2
i-Methyl^-chlormethyl-S-nltrolmidazol
3,10 g trockenes kristallines i-Methyl^-hydroxymethyl-S-nitroiraidazol werden in einen 250 ml-Rundkolben eingebracht, und
20 ml Thionylchlorid werden innerhalb von 2 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa JO Minuten bei.Zimmertemperatur
stehen gelassen. Das überschüssige Thionylchlorid wird dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und Jegliches zurückge-
u u 's 8 0 i i \ I ΰ 2
BAD ORJG1NAL
bliebene Thionylchlorid wird durch Spülen dee Rückstands mit
50 ml Benzol entfernt. Das so erhaltene feste kristalline 1-Methyl-2~chlormethyl-5-nltroimidazol (4,2 g) wird im Vakuum
getrocknet, um Spuren von Thionylchlorid zu entfernen.
Beispiel 3
i-Methyl-g-piperldlnomethyl-S-nltroimldazol
500 mg i-Methyl^-hydroxymethyl-S-nitroimidazol werden nach
der Arbeltsweise von Beispiel 1 in die entsprechende 2-Chlormethylverbindung übergeführt. Das erhaltene i-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroiBiidazol-hydrochlorid wird in 100 ml Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 1,5 ml Piperidin behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 50°C erwärmt und dann
im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird
mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Natriumhydroxyd bit zu pH 10 alkalisch gemacht. Die erhaltene wässrig« Lösung wird dreimal
alt Je 30 ml Chlorofom extrahiert. Die Chlorofomextrakte
werden vereinigt und in Vakuua sur T*Oete>« eingedampft. Der
Rückstand wird in 5 ml Chlorofom gelöst und an 15 β Aluniniunoxyd chromatographlert. Das Alualniunoxyd wird süt Chloroform
eluiert, und die Chloroformeluate werden sur Trockne· eingedampft, wobei i-Methyl-e-piperidinonethyl-5-nitroiaidasBol erhalten wird. Das Produkt wird aus Aceton-Xther unkristallisiert, wobei man ein Material vom P « 85 bis 8$*C erhält.
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is'
imldazol nach der obigen Arbeitsweise liefert 1-Äthyl-2-piperidinomethyl-5-nitroimidazol.
Verwendet man Morpholin, Pyrrolidin und N-Methylplperazin
anstelle des Piperidine bei der obigen Reaktion» so erhält nan die folgenden entsprechenden Aminomethy!verbindungen:
Aus Morpholin: i-Methyl^-morpholinomethyl-S-nitroimidazol
vom P » 116 bis 117eC.
Aus Pyrrolidin: i-Methyl^-pyrrolidinomethyl-S-nitroimidazol
vom P - 64 bis 65°C.
Aus N-Methylpiperazin: 1-Methyl-2-N1-methylpiperazinoiaethyl-5-nitroimidazol vom P » 94 bis 960C.
Beispiel 4
1-Methyl-2-dimethylamlnomethyl-»5-»nitrolmldazol
A) 500 mg i-Methyl-S-hydroxymethyl-S-nitroimidazol werden
nach der Arbeitswelse von Beispiel 1 in 627 mg 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol~hydrochlorid übergeführt.
Dieses 1-Methyl^-chlormethyl-S-nitroimidazol-hydrochlorid
wird in 200 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und auf etwa -40eC
in einem Trockeneisbad abgekühlt. 10 ml flüssiges Dimethylamin werden unter Rühren zugegeben, und die erhaltene Lösung
wird auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen.
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Das Lösungsmittel wird dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung
wird mit 2,5n-Natriumhydroxyd alkalisch (pH 10) gemacht. Die
wässrige alkalische Lösung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum
zur Trockne eingedampft.
Das so erhaltene 1-Methyl-2-dimethylaminomethyl-5~nitroimidazol
wird in einer minimalen Menge Äther gelöst und filtriert. 600 mg p-Toluolsulfonsäure in einer minimalen Menge Äther werden unter Rühren zugegeben. Das p-Toluolsulfonsäuresalz des
1-Methyl-2-dimethylaminomethyl-5-nitroimidazols fällt aus und
wird abfiltriert (67I mg). Das Produkt wird aus Methanol-Äther
umkristallisiert, wobei man praktisch reines Material vom F « 188 bis 189eC erhält.
B) Verwendet man flüssiges Monomethylamin bei der obigen Arbeltswelse anstelle des flüssigen Dimethylamine, so erhält,
man i-Methy^^-methylaminomethyl-S-nitroimidazol. Das p-Toluoleulfonsäuresalz dieser Verbindung schmilzt bei I98 bis 2000C.
Die Umsetzung von 630 mg 1-Propyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol
mit 10 ml Diäthylamln nach der obigen Arbeitsweise liefert 1-Propyl-2-diäthylaminomethyl~5-nitroimidazol.
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Beispiel 5
1-Methyl-g-phthallmldomethyl~5-nltrolmlda2ol
A) 2,2 g 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidaviol werden
wie zuvor In 1,75 g 1-Hethyl-2-chlormethyl-5-nltroimidazol
Übergeführt.
Die Chlormethylverbindung wird dann In 10 nl Dimethylsulfoxyd
gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt, während 5,5 g Kallumphthallmid zugegeben werden. Das Gemisch
wird weitere 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 50
Minuten bei 60°C gerührt.
Das Reaktionsgeraieoh wird mit Wasser auf 150 ml verdünnt und
in einem Elsbad abgekühlt. i-Methyl^-phthalinidonethyl-S-nitroimldazol kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das Produkt wird gut mit Hasser gewaschen und aus Aoetoa-Hexan u»-
kristaUisierti F - 180 bis 18**C.
B) «1 -Methyl -P-
200 ng i^thyl-S-ttotlmliJldonethyl-S-nltroiuldaxol werden
in 100 ml warnem Methanol gelöst. Die Lösung wird auf Zlnoertemperatur abgekühlt, und 10 ml Hydrazin-hydrat werden zugegeben. Das Oemlsoh wird bei ZiMaerteaperatur etwa 18 Stunden
gerührt und dann la Vakuum' zur Trookne eineedaapft, Die erhal
tene kristalline Pestsubstans wird in 50 «1 2,5n-8alssKure
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009809/1702 ^d original
suspendiert und J5O Minuten bei 500C gerührt. Die Lösung wird
mit 12n-Natr.lumhydroxyd neutralisiert und fünfmal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt,
über Magnesiumsulfat getroclmet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhiilt eo 1-Methyl-2-aminomethyl-5-nitroimidazol
in Form eines Öls. Dieses öl wird in 5 ml Chloroform gelöst,
und 350 mg p-Toluoleulfonsäure in Äther werden zu der Chloroformlösung zugegeben. Das p-Toluolsulfonsäuresalz des 1-Methyl-2-aminoraethyl-5~nitroimidazols fällt aus und wird abfiltlerl.
Es wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man praktisch reines Material vom P - 2j>1 bis 23>4eC erhält.
1-Methyl~2-aminomethyl-5-nltrolmldazol
286 mg i-Methyl^-phthalimidomethyl-S-nitroimidazol werden in
50 ml Methanol unter Rückfluss gelöst. 0,25 ml Hydrazin-hydrnt
werden zugegeben, und die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird sie auf 15 ml eingeengt und abkühlen gelassen. Das abgeschiedene kristalline Material wird duroh Filtrieren entfernt und zweimal mit je 15 ml kaltem Methanol gewaschen.
Die Methanolwaschflüssigkeiten und die Filtrate werden vereinnigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene
Rückstand wird in 10 ml 1,25u-Natriumhydroxyd gelöst. Die wässrige alkalische Lösung wird zehnmal mit je 20 ml Chloroform
extrahiert. Die Chloroforoextrakte werden vereinigt und la
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SAD ORIGINAL
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Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhülfc so 1-Methyl-2-amlnomethyl-5-nitroimidazol.
Dieses Produkt wird in 5 ml Chloroform gelöst, und 350 mg
p-ToluolsulfonsUure in einer minimalen Menge Äther werden zugegeben.
Das 1-Methyl^-amlnoraethyl-S-nitrolmidazol-p-toluolsulfonsUuresalz
fällt aus und wird abfiltrierb. Nach Umkristallisation aus Methanol-Kther schmilzt es bei 2}1 bis 2^°Q.
Beispiel 7
1-»Methyl-2-anillnomethyl~fi-nitrolmldazol
1,51 g (8,6 mMol) 1-Methyl-2-ohlormethyl-5-nltroimidazol werden
in 50 ml Benzol gelöst. 5*0 ml Anilin werden dann unter RUhren zugegeben, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur 1/2
Stunde stehen gelassen. Die Lösung wird zum Rückfluss auf einem
Dampfkonus erhitzt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der
erhaltene Rückstand wird in 20 ml 1,25n-Natriumhydroxyd gelöst und dreimal mit je 15 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte
werden vereinigt, filtriert, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das so erhaltene feste i-Methyl^-anilinomethyl-S-nitroimidazol
wird in 50 ml Chloroform-Äther (1 ϊ 1) gelöst und die Lösung
mit einer kleinen Menge Aktivkohle behandelt. Die Lösung wird filtriert, auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt und mit
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Hexan verrührt. Der Kolben wird in einem Eisbad abgekühlt,
um die Kristallisation des i-Methyl-S-anilinomethyl-S-nitroimidazolß
zu vervollständigen.
Durch UmkristallJLsatlou aus Isopropanol-Äther erhUlt man
reines 1-Methyl-2-anllinoraethyl-5~nltroiraidazol (1,95 g) vom
P - 161 bis 1620C.
Wiederholt man die Arbeitswelse von Beispiel 7 unter Verwendung
äquivalenter Mengen N-Methylplperazin und Cyclopentylamin
anstelle des Anilins, so erhält man 1-Methyl-2-N°-piperazinomethyl-5-nitrolmidazol
vom P = 9h bis 960C bzw. 1-Methyl-2-cyclopentylamlnomethyl-5-nitroimldazol.
Letzteres ist eine niedrigschmelzende Festsubstanz und wird als p-Toluolsulfonsäuresalz
vom F = 222 bis 225°C charakterisiert.
1-Methyl-2-[4-(2-ketopiperazinyl)-mathyl]-5-nitrolmidazol
Zu einer Lösung von 4,0 g (0,019 Mol) i-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol-hydrochlorid
in 20 ml Wasser werden unter Rühren 4,0 g (0,029 Mol) 2-Ketopiperazin-hydrochlorld, gelöst
in 50 ml wässriger, gesättigter Nat riumblcarbonat lösung, zugegeben.
Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann 15 Minuten bei 50eC gerührt.
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Die Lösung wird abgekühlt und viermal mit je 500 ml n-Butanol
extrahiert. Die n-Butanolextrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand von
1-Methyl-2-[4-(2-ketopiperazinyl)-methyl]-5-nitroimidazol wird
in 500 ml Aceton unter Rückfluss gelöst und filtriert. Das
Aceton wird dann im Vakuum abdestilliert, wobei 3,55 g kristallines 1 -Methyl-2- [4- (2-ketopiperazinyl) -me thy l]-5 -nitro -lmidazol zurückbleiben.
Durch Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 2,97 g
reines 1-Methyl-2-[4-(2-ketopiperazinyl)-methyl]-5-nitroimidazol vom P - 187 bis 188*C.
1-(ß-Hydroxyttthyl)^-morpholinomethyl-S-nltroimidazol
0,8 g (3,5 mMol) 1-(ß-Acetoxyiithyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in 50 al Benzol gelbst. Die Lösung wird zum
Rückfluss erhitzt, und 20 ml Thionylchlorid werden zugegeben. Das· Reaktionsgemisch wird 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt
und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit Benzol gespült und dann im Vakuum getrocknet,
um jegliches zurückgebliebenes Thionylchlorid zu entfernen. Das erhaltene i-(ß-Acetoxytithyl)^-chlormethyl-S-nitroimidazol
hydrochlorid ist eine weisse, kristalline, hygroskopische
Substanz.
- 31 -"* 009809/1702 bad original
Das 1«(ß-Acetoxylithyl)-2-chlormethy].-5-nitroiinidazol-hyc[rochlorid
wird in einer minimalen Menge Benzol gelöct. 5,0 ml
Morpholin worden zugegeb&n» und das Gemisch wird 45 Minuten
bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch Im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 20 ml
V/asser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit wässriger NaOH
stark alkalisch (bis pH 10) gemacht und dreimal mit je 100 ml Chloxnoform extrahiert. Die Chloroformextrakte v/erden vereinigt,
filtriert, getrocknet und schliesslich im Vakuum zur Trockne
eingedampft.
Das so erhaltene 1-(ß-AcetoxyUthyl)-2-morpholinomothy3-5-nitroimidazol
(687 mg) let ein öl, dar. kleine Mengen Acetylmorpholln und 1-(ß-HydroxyUthyl)-2-morpholinomethyl-5-nitro-
iroidazol enthält. Es wird in 10 ml Äthanol und 10 ml 4n-Salz-Btiure
gelöst, und die Lösung wird 1/2 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann wird sie 1« Vakuum zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit
Natriumhydroxyd neutralisiert. Die wässrige Lösung wird dreimal mit Je 50 ral Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetafcextrakte werden vereinigt, mit Wasser zurUckgewasohen und in Vakuum
zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Ol wird aus Benzol-Hexan kristallisiert. Man erhält so i-(ß-Hydroxyäthyl)-2-morpholinomethyl-5-nitroimidazol. Durch Umkristallisieren
aus Benzol-Hexan erhält »an praktisch reines Material vom F ■
121 bis 122*C.
- 32 -
009809/1702
Das als Ausgangsmaterial fUr diesen Versuch verwendete 1-(ß-Acetoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol
wird zweckmSasigerweise nach einer Verfahrensweise erhalten« die die folgende
ist:
1»4 ß 1-(ß-Acetoxyäthyl)-5-nitroimidazol, T,05 β Paraformaldehyd
und 5 ml Dimethylsulfoxyd werden in ein. Glasrohr eingebracht.
Das Rohr wird verschlossen und 24 Stunden bei 1100C erhitzt. Dann wird das Gemisch aus dem Rohr genommen und Im
Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 ml heissem
Hexan extrahiert. Das in Hexan unlösliche Material wird in etwa 10 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird auf etwa 5 ml
eingeengt* und Hexan wird langsam zugegeben, um die^Kristallisation
des 1-(ß-Acetoxyäthyl)-2-hydroxy»ethyl-5-nitroimidaaols
In Gang zu setzen. Das so erhalten· Produkt wird abfiltriert
und an der Luft getrocknet; P - 88 bis 90*Cj Auebeut«: 81 %
der Theorie.
1-(ß-HydroxySthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol wird durch
Wiederholung des obigen Versuchs unter Verwendung von 1-(ß-Hydroxyäthyl)-5~nitroimldazol
als Ausgangsmaterial erhalten.
Andere 1-(CHg)OAo^-hydroxymethyl-S-nitroiraidazole, für welche
η den Wert 2, J oder 4 besitzt und Ac ein niedriger Alkanoylrest,
wie beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl, ist, werden in entsprechender Weise aus den entsprechenden
1-(CHg) OAc-5-nitroimidazolen erhalten.
0 09809/1702· 8AO OFHGiNAL
Beispiel 11
1-Methyl"2-bGnzylaininomethyl-5~nltrojLmldazol
1-Methyl"2-bGnzylaininomethyl-5~nltrojLmldazol
0,7 β (2,7 mMol) 1-Methyl-2-(a-hydroxy-a-benzylamino)-methyl-5-nitroimidazol
werden in 2,5 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird rasch an 20 g SiHcagel in einer kurzen dicken
Säule chromatographiert. Die Säule wird mit Äther eluiert.
Die Äthereluate werden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand
von i-Methyl^-benzyliminomethyl-S-nitroimidazol wird bei 0
bis 50C bis kurz vor der Verwendung gelagert.
Das i-Methyl^-benzyliminomethyl-S-nitroimidazol wird dann in
50 ral 50 % Isopropanol-Methanol gelöst, und die Lösung wird
auf 0 bis 5*C abgekühlt. 0,150 g Natriumborhydrid werden unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren innerhalb
von ^O Minuten auf Ziemertemperatur erwärmen gelassen.
Di· Lösung wird dann mit Salzsäure auf pH 5 angesäuert und im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml 1,25n-Natriumhydroxyd gelöst und dreimal mit je 100 ml Chlorο-.
form extrahiert.
Die Chloroformextrakte werden vereinigt, filtriert, getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wii^d in
heissem Hexan gelöst, und die Lösung wird heiss mit einer kleinen
Menge Entfärbungskohle behandelt. Die Kohle wird abfiltiert, und die Hexanlösung wird auf einem Dampfkonus eingedampft, bis
. · BAD ORIGINAL
'"'... 009809/1702
sie trüb wird. Die Lösung wird dann abgekühlt. 1-Methy.1-2-benzylamlnoinethyl-5-nltroimldazol kristallisiert aus und wird -durch Filtrieren gewonnen.
Durch Umkriatallisation aus Isopropanol-Hcxan erhält man reines
Material vom F « 72 bis 750C
157 mg 1-MeV.hyl-2-hydroxymethyl-5~hitroimida2;ol und 3^8 mg
aktiviertes Mangandioxyd werden zusammen 2 Stunden in 5 ml Benzol unter Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeitspanne wird
das Mangandioxyd durch Zentrifugieren entfernt und mit heissem Benzol gewaschen. Die Reaktionslösung und die Benz ölwaschflUssigkeiten werden zu einem gleichen Volumen Äther zu«-
gegeben* und die Lösung wird duroh 1 g alt Säure gewaschenem
Aluminiumoxyd geleitet. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft« wobei ein Rückstand zurückbleibt, der aus kristallinem 1-Methyl-2-forinyl-5-nitrolaidazol vom P - 95 bis 980C
besteht,
β 1-Methyl-2-formyl-5-nitrolaild&zol werden in 30 ml Benzol
gelöst, und die Lösung wird unter Rühren bei 15*C abgekühlt.
0,5 ml Benzylamin werden zugegeben» und das Rühren wird etwa
15 Minuten bei 15 bis 2O0C fortgesetzt. Das erhaltene kristalline Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt« mit Hexan gewaschen und bei Zimmertemperatur aus Chloroform durch Zugabe
von Petrola'ther umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle von 1-Methyl-2-(a-hydroxy-a-benzylamlno)-methyl-5-nitroiraidazol
- 35 -009809/1702
BAD ORIGINAL
schmelzen unter Zersetzung bei 66 bis 8OeC.
10 g 1-Bsnzyl-2-hydroxymethylimidajEol werden etwa 15 Minuten
mit 10 ml Thionylchlorid erhitzt. Das Reaktionsgemiech wird dann abgekühlt und die erhaltene kristalline Suspension mit
etwa 10 ml Äther verdünnt. Das kristalline 1-Benzyl-2-chlormethyllmidazol-hydrochlorld wird abfiltriert und mit Xther gewaschen. Dann wird es an der Luft getrocknet. 5 g des Produkts
werden mit 100 el flüssigem Ammoniak während 24 Stunden in einen Druckgefttss bei Zimmertemperatur behandelt. Das überschüssige
Ammoniak wird dann verdampfen gelassen und das zurückbleibende Produkt dreimal mit je 30 ml Xthylaoetat extrahiert. Die Lösungsmittelextrakte werden vereinigt und im Vakuum zu einem
Ol eingeengt, das in 25 al konzentrierter Salssäure gelöst wird. Die saure Lösung wird i« Vakuum zur Trockne eingedampft
und der kristalline Rückstand von 1-Benzyl-2-aminotaethylimidasol-dlhydrochlorid aus Xthanol-Xther umkristallieiert. Man erhält so praktisch reines Material von P - 174 bis 177*C
6,4 g i-Benzyl-2-aminomethyllaldazol-dihydroohlorid werden
in einer minimalen Menge Wasser gelöst und dann mit 19 el
2,5n-Natriumhydroxyd vermischt. Das erhaltene Oealeoh wird
dreimal mit Je 10 ml Chloroform extrahiert« und die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und
dann zur Trockne eingedampft, wobei 1-Benzyl-2-aelnoae thy Unidazol erhalten wird. Dieses Produkt wird in etwa 40 al flUssi-. -
' -36.-009809/ Tl02
gem Ammoniak gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 1,6 g
metallischem Natrium behandelt. Das Gemisch wird 10 Minuten
gerührt; dann werden Insgesamt 5,8 g festes Ammoniumchlorid
in Anteilen zugegeben· Man lässt das Ammoniak verdampfen und löst das zurückbleibende Produkt in 40 ml 2,5n-Natriumhydroxyd.
80 ml Tetrahydrofuran werden zugegeben, und das Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt. Das erhaltene kalte Gemisch wird
unter Rühren tropfenweise mit 20 ml Essigsäureanhydrid behandelt. 2,5n-Natriumhydroxyd wird dann tropfenweise zugegeben,
bis das Gemisoh basisch ist. Die Reaktionsmasse wird dann dreimal mit je 50 ml n-Butanol extrahiert, und die. vereinigten
Butanolextrakte werden zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit helssem Aceton extrahiert, und die
Acetonextrakte werden dann zur Trockne eingedampft. Man erhält so kristallines 2-Acetaraidomethylimidazol. Durch Umkristallisation aus Aceton-Äther erhält man praktisch reines Material vom P - 183 bis i88eC.
4 g des obigen Produkts werden in 20 ml kalter konzentrierter
Salpetersäure gelöst, und die Lösung wird tropfenweise unter Kühlen mit 20 ml kalter konzentrierter Schwefelsäure behandelt.
Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 1200C erhitzt, dann abgekühlt und auf 50 g Eis gegossen. Das Gemisch wird dann mit
Kaliumcarbonat basisch gemacht, mit 30 ml n-Butanol extrahiert,
mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und anschliessend mit einem gleichen Volumen Butanol extrahiert. Die Butanolextrakte
- 37 -
* ■'
00980 9/r70 2 !'
BAD
werden vereinigt und Im Vakuum zur Trookne eingeengt. Der sp
erhaltene Rückstand wird zweimal mit je 250 ml Aceton extrahiert. Die Acetonextrakte werden zu einem öl eingeengt. Dieses
Ol wird mit 12 ml Aoeton verrieben» und das erhaltene kristalline 2-Aoetamldomethy1-4(oder 5)-nitroimidazol wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt* wobei man praktisch,
reines Material erhält«
100 mg des letzteren Produkts*werden mit 0,06 ml Dimethylsulfat
70 Minuten bei 1CX)*C erhitzt. Das Reaktionsgemiseh wird dann
abgekühlt» und etwa 1 ocm Wasser wird zugegeben. Ansohllessend
wird das Oemisoh mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht und dreimal mit Je >
ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und
dann im Vakuum zur Trookne eingedampft, wobei ein kristalliner
Rückstand von i-Methyl-S-acetamidomethyl^-nltroimidazol erhalten wird. Durch Umkristallisatlon aus Aceton-Xther erhält .
man praktisch reines Material vom F « 1}1 bis 132°C.
1-Methyl-2-(4-hydroxypiperidyl)-methyl-5-nitroimldazol
Zu einer lösung von 9*13 g i-Methyl^-chlormethyl-S-nitroimidazol in 100 ml Methanol werden unter Rühren 10 g Natriumbicarbonat und ansohliessend eine Lösung von 5,5 g 4-Hydroxyplperidin in 100 ml Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemiseh
wird bei Zimmertemperatur etwa 15 Stunden gerührt und dann im
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Vakuum zur Trockne eingedampft. 100 ml Wasser Herden zu dem
RUoketand zugegeben, und das erhaltene .Gemisch wird fünfmal
mit Je 100 ml Xthylaoetat extrahiert. Jeder Kthylaoetatextrakt
wird mit 50 ml Wasser zurUckgewaschen. Die Xthylacetatlösungen
werden dann vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft,
wobei 5*7 β eines Rückstands von 1-Methyl-2-(4-hydroxypiperi-.
dyl)-methyl-5-nitroimidazol zurückbleiben. Pitsee Produkt wird
In etwa 80 nl heissem Isopropanol gelöst, da· Qemisoh wird
filtriert, und das FiItrat wird auf ein Volumen von 10 «1
•ingeengt. Diese Lösung wird abgekühlt, worauf 1-Hethy1-2-(4-hydroxypiperidyl)-methyl-5-nitroUddatol aüekrietallisiert.
Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet. Man erhält so 4,1 g Substanz voa W m 139 bis 1*6*C.
Das gleiche Produkt wird duroh Umsetzung einer Mquimolaren
Menge 1-Methyl-2-bro«iDethyl-5-ftitroimldaxol (anstelle des Chlor-■ethy 1 imidazole) mit 4-Hydroxypiperidin naeh der obigen Arbeitsweise erhalten.
1-Methyl-2-allylamino-5-nitrolroldazol·
*75 mg 1-Methyl-2-chlorraethy 1-5-nitroimidcuiol werden in 10 ml
Benzol gelöst, 1 ml Allylamln wird zu der Benzollösung zugegeben, und daa Qemisoh wird auf Rückflusstemperatur erhitzt
und 5 Minuten unter Rückfluss gehalten. Denn wird es im Vakuum
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009809/1702 bad original
zu einem öl eingedampft, dais In 10 ml gesättigtem wässrigem
Kaliurabioarbonat gelöst wird. Die Lösung wird dreimal mit Je
25 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit 10 ml Wasser zurUokgevmschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem öl eingedampft.
Das zurückbleibende 1-Methyl-^-allylamino-S-nitroimidazol wird
in 5 ml Chloroform gelöst, und 5QO mg p-Toluolsulfonsöure in
12,5 ml Chloroform werden zu dieser Lösung zugegeben. Das gebildete weisse kristalline Produkt wird abfiltriert und auß«
Methanol umkristallisiert, wobei man praktisch reines 1-Methyl·
2·»allylaraino-5-nitΓoimidazol-p-toluolsulfonsäuresalz vom P «
193 bis 196°C erhält. Verwendet man 1-Xthyl^-chlormethyl-S-nitroimidazol bei dem obigen Versuch anstelle des 1-Methy1-2-chlornethyl-5-nitroimidazols, so erhält man das p-Toluoleulfonsäuresalz von 1-Xthyl-2-allylainino-5'-nltroiDilda£ol»
1-Hethyl-2-(1'-lmldazolyl)-methyl-5-nltroimidazol
Zu 1,01 g i-Methyl^-chlorraethyl-S-nitroimidazol werden 5 g
Imldazol zugegeben, und das Oemleoh wird unter Rühren erwärmt, bis dme Imidazol geschmolzen 1st. Anschlieseend wird das Oemleoh unter Rühren 20 Minuten bei 14O*C erhitzt und naoh die-
eer Zeitspanne in 100 ml Wasser gegossen. Zu der erhaltenen' Lösung werden 3,5 g Natriumbicarbonat zugegeben, und das gesamte Gemisch wird dann fünfmal mit Je 200 ml Xthylaoetat ex -träniert. Die Xthylaoetatextrakte werden getrennt mit 50 ml
BAD ORJGJNAL 009809/1702
Wasser zurückgewaschen und dann vereinigt und Über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wird durch Filtrieren
entfernt« und die Äthylacetatlösung wird bei Zimmertemperatur mit 1 g Entfärbungskohle behandelt. Die Kohle wird dann
durch Filtrieren entfernt und das Filtrat Im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 850 mg 1-Methyl-2-(1'-Imidazolyl)-methyl-5-nitroimldazol. Dieses Produkt wird In 15 ml Isopropanol gelöst, und die Lösung wird auf ein Volumen von etwa
2 ml eingeengt. Dann wird sie filtriert, und das Filtrat wird
abgekühlt, worauf 1-Methyl-2-(1·-imidazolyl)-methyl^S-nltröimidazol auskristallisiert. Das Produkt wird aus Isopropanol
umkristallisiert. Man erhält so praktlsoh reines Material vom
F - 99 bis 101*C. ·' .
Beispiel 16
1-Methyl-2-morphollnomethyl-5-nltrolwldazol
Zu 15,6 g i-Methyl^-hydroxymethyl-S-nitroimidazol In einem
500 ml-Kolben werden Innerhalb von 3 Minuten 50 ml Thionyl- .·.
Chlorid zugegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten auf 50"C erwärmt, und das überschüssige Thionylchlorid wird nach dieser
Zelt Im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Benzol:
gespült. Dann wird er auf etwa Zimmertemperatur abgekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit 2,5n-Natriumhydroxyd alkalisch gemaoht, und die wässrige alkalische Lu- ·
sung wird fünfmal mit Je 150 al Chloroform extrahiert. Jeder Chloroformextrakt wird mit 50 »1 Wasser surUokgewas.ohen. Die
Chloroformextrakte werden dann vereinigt und Xm Vakuun *ur
- 41 - .
009809/1702
BAD
Trockne eingedampft, wobei 17»5 g 1-Methyl-2-chlortnethy],-5-nitroimldazol erhalten werden. Dieses Produkt wird In 500 ml
Benzol gelöst, und eine Lösung von 40 ml Morpholin in 100 ml
Benzol wird zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann etwa 5 Minuten auf 75°C erwärmt.
Anschliessend wird es im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst, und 50 ml einer gesättigten wässrigen Kaliumbloarbonatlösung werden zugegeben.
Die erhaltene Lösung wird fünfmal mit je 200 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte werden Jeweils mit 100 ml
Wasser gewaschen und anschliessend werden sie im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so i-Methyl-2-morpholinomethyl-5-nitroimidazol, das nach Umkristallisation aus Chloroform 20 g praktisch reines Material vom F - 118 bis 119°C
ergibt.
Zu 463 g i-Methyl^-aminomethyl-S-nitroimidazol in 5 ml Äthanol
werden 325 ml Nitroharnstoff in 5 ml 50 £igen wässrigen Äthanol
zugegeben. Das Gemisch wird gelinde auf einem Dampfbad 1 Stunde erwärmt und dann auf einem Dampfbad unter einer Stickstoffatmosphäre zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Produkt/ wird
in 2 ml Methanol gelöst. Dann wird es an 25 g in Hexan zubereitetem Silioagel chromatographiert. Die Säule wird nacheinander
mit 200 ml Chloroform, 50 ml Chloroform mit einem Gehalt von
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Methanol 5 VoIJi Methanol, 50 «1 Chloroform eilt einen Gehalt von 10 VoI^/
und 85 ml Chloroform mit einem Gehalt von 20 Vol£ Methanol ge*
waschen. Das Chloroform-^ % Hethanol-Eluat wird gesammelt und
Im Vakuum zur Trookne eingedampft, wobei ein Rückstand von
H1-Carbamyl-1-methyl~2-amlnomethyl-5-nltroimidazol erhalten
wird. Nach Umkristallisieren aus leopropanol erhält man 3*0 ag
Produkt vom F « 165 bis 170"C.
Beispiel 18
\
2,0 g i-Methyl-S-chlormethyl-S-nltroimidazol werden In 10 nl
Dimethylformamid gelöst, und diese Lösung wird innnerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 1,10 g γ-Pyrldon in 10 ml Dimethylformamid, die suvor mit 535 eg 52 tigern Natriumhydrid
In Mineralöl behandelt war, zugegeben. Das Qemlsoh wird bei
Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt und dann mit 80 al Wasser verdünnt. Anschlitseend wird das Oealaoh dreimal mit Je 50 al
MethylenChlorid extrahiert. Die Methylenohlorldextrakte werden
vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum xur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand von rohem N-(1-Methyl-5-nitro-2-lmidazolylmethyl)-Y-pyrldon zurückbleibt. Da« Produkt
wird durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt.
BAP
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Wiederholt man die Arbeitsweise von Beispiel 16 unter Verwendung von Thlamorpholin anstelle des Morpholine, so erhält
man 1-Methyl^-thiamorpholinoraethyl-S-nitroimidazol.
Setzt man 1-Methyl-2-(a-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol mit
Thionylchlorid nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 um, so erhält man in entsprechender Welse 1-Methyl-2-(a-chloräthyl)-^
5-nitroimidazol. Bei Behandlung dieser Substanz mit einem molaren Überschuss an Morphdlin unter den Reaktionsbedingungen
von Beispiel 16 wird 1-Methyl-2-(a-morpholinoäthyl)-5-nitroimidazol gebildet.
Zusätzlich zu den in Beispiel 10 beschriebenen Ausgangsmaterialien
werden die bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten Ausgangsmaterialien auf folgende Weise
hergestellt:
a) 1 -nledrig-Alkyl^-hydroxymethyl-S-nitroimldazole s
83,0 g (0,864 Hol) 2-Hydroxymethyllmidazol werden In 200 ml
Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur
stehen gelassen. Das Acetat des 2-Acetoxymethylimidazols
kristallisiert aus. Die kristalline Festsubstanz wird gut mit Kther aufgeschlämmt, die Aufschlämmung wird filtriert,
und die Kristalle werden mit Xther gewaschen, bis der Geruch von Essigsäure nicht mehr feststellbar 1st; Das
OBlQiNAL 009809/1702
2-Acetoxymethylimidazol-essigsäuresalz schmilzt bei 80°C. Das
2-Acetoxymethylimldazol-essigsäuresalz v/ird in 10 tigern Natrlumbicarbonat
gelöst, und das 2-Acetoxymethylimidazol wird
mit Äthylacetat extrahiert. Durch Eindampfen der Äthylacetatextrakte im Vakuum und Umkristallisation des Rückstands aus
Äthylacetat erhält man 2-Acetoxymethylimldazol vom F » 82 bis
85°C
176,6 g (0,882 Mol) 2-Acetoxymethylimidazol-essigsUuresalz
werden in kleinen Mengen zu I65 ml kalter rauchender 90 #iger
Salpetersäure zugegeben. Diese Lösung wird, langsam unter Rühren und Kühlen zu 150 ml kalter rauchender 90 #iger Salpetersäure
mit einem Gehalt von 90,1 g gasförmigem BF, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Dampfkonus 5 Stunden erhitzt.
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Die erhaltene
Lösung wird dann mit Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatextrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird 1 Stunde in einer Lösung von 100 ml 2,5n-Natrlumhydroxyd
und 100 ml Methanol unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann mit Salzsäure neutralisiert und mit Äthylaoetat
extrahiert. Die Extrakte werden zur Trockne eingedampft, in Methanol gelöst und an Aktivkohle chromatographiert.
Durch EIution der Aktivkohle mit 50 % Äther-Aceton wird zuerst
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eine kleine Menge Imidazol-2-carboxaldehyd entfernt. Die nächste
eluierte Substanz ist 2-Hydroxymethyl-4(5)-nitroimldazol.
Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Produkt bei 156 bis 158°C.
12,6 g Dimethylsulfat werden zu 11,1 g 2-Hydroxymethyl-4(5)-nitroimidazol
zugegeben, und die Masse wird gründlich gemischt. Dann wird die Masse auf einem Dampfconus 2 Stunden
erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Man setzt eine kleine Menge Eis zu und neutralisiert das zurückbleibende
Dimethylsulfat und Methylhydrogensulfat durch langsame Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxyd. Die erhaltene
Ijösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte
werden abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Man erhält so einen Rückstand, der aus i-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitrolmidazol
besteht. Durch Umkristalllsatlon aus Aceton
erhält man praktisch reines i-Methyl-^-hydroxyinethyl-S-nitroimidazol
vom P » 117 bis 119°C.
Führt man die obige Reaktion unter Verwendung von Diäthylsulfat
oder Dipropylsulfat anstelle des Dirnethylsulfats durch,
60 erhält man i-Äthyl^-hydroxymethyl-S-nitroiBiidazol bzw.
1 -Propyl-^-hydroxymethyl-S-nitroinaidazol.
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b) 1-niedrig-Alkyl-2-(o-hydroxyalkyl)-5-nitroimidazole:
5 β (0,035 Mol) 1,2-Dimethyl-5-nitroiniidazol und 18 ml (Ο,18
Mol) Benzaldehyd werden zu einem Gemisch von 90 ml absolutem Äthanol und 6 g (0,05*1 Mol) Kalium-tert.-butylat zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wird in einem Wasserbad 20 Minuten bei 70 bis 75°C erhitzt. Dann wird es in einem Eisbad abgekühlt,
und der feste Niederschlag von 1-Wethyl-2-(ß-phenylvlnyl)-5-nitroimidazql wird abfiltriert. Die Festsubstanz wird zuerst
mit Äthanol und dann mit Wasser gewaschen. Das zurückbleibende kristalline Produkt ist 1-Hethyl-2-(B-phenylvinyl)-5-nitroimidazol vom F « I98 bis 1990C nach Trocknen an der Luft.
40 g 1-Methyl-2-(fl-phenylvinyl)-5-nitroi«idazol und 80 g Natriumperjodat werden zu einem Gemisch von 800 ml 1,2-Dimethoxy&than und 200 ml Wasser bei Zimmertemperatur zugegeben.
1 g Osmiumtetroxyd wird dann zugesetzt,und das Gemisch wird
17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das blassgelbe Reaktionsgemische das einen dicken welssen Niederschlag enthält,
wird in 6 1 Wasser gegossen, und das gesamte Gemisch wird dreimal mit je 1J500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und
im Vakuum zu einem braunen 01 eingeengt. Dieses Ol kristallisiert beim Abkühlen. Der erhaltene kristalline Rückstand wird
viermal mit 200 ml helssem Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit einem gleichen Volumen Hexan
verdünnt. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 350 g
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' mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd, zubereitet in Äther-Hexan (1 : 1). chromatographiert. Die Säule wird Mit Äther-Hexan (1:1) eluiert, um eine farblose Fraktion zu entfernen, die 8,2 g eines Öls mit dem Geruch von Benzaldehyd enthält. Die Säule wird dann mit etwa 1,5 1 Äther eluiert, und
dieses Eluat wird auf ein Volumen von etwa 350 Ml eingeengt. Man
lässt es bei Zimmertemperatur etwa 12 Stunden stehen* während
welcher Zelt etwa 4,1 g 1-Metayl-2-formyl-5~nltrolmidazol auskristallisieren· Das Produkt wird duroh Filtrieren gewonnen
und getrocknetj P - 95 bis 98*C. .
500 tag 1-Hethy1-2-formy1-5-nitroimidazol in 20 nl trockenem
Äther werden mit 1 Äquivalent Methylmagneslumjodld in 17#8 ml
Äther behandelt. Nach Erhitzen unter RUokfluae während 15 bis
20 Minuten werden 15 ml Äther und 6,7 ml 0,5n-Salzsäure zugegeben . Das Gemisch wird kurz erwäret und abgekühlt, und die
Phasen werden getrennt. Die Ätherphaee wird über Natriumsulfat getrocknet und la VakuuK zur Trockne gebracht* wobei 271 Kg rohes
1 -Methyl-2-(α-hydroxyäthyl)-5-nitroifflidazol zurückbleiben, pieces Produkt wird einmal au· Äther-Petroläther umkrietallisiert,
wobei gereinigtes Material erhalten wird. Dies«« wird „weiter
duroh Leiten (in Äthylacetat) durch ait Säure gewaschenes AIu-■Iniumoxyd gereinigt . * '
- 48 -
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Werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Behandlung
von Trichomoniasls verwendet, so werden sie im allgemeinen
zu geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen konfektioniert,
zu denen verpresste Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Lösungen fUr orale Verabreichung
und Vaginalcremes oder -suppositorien für örtliche Anwendung
gehören. Ein typisches Beispiel für eine verpresste Tablette ist das folgende:
| mg je Tablette | |
| 1 -Me thy 1-2« morpholinomethyl-5.-nifcroimidazol | 250 |
| Dicalciumphosphat | 100 |
| Lactose | 75 |
| Stärke | 50 |
| Guar Gum | 12 |
| Magnesiumstearat | 2 |
Das Imidazol wird gleichförmig mit den anderen Komponenten gemischt,
und das Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die
Bestandteile der Tabletten können unter Verwendung eines Verdünnungsmittels
(anstelle von Dicalciumphosphat oder Lactose), wie beispielsweise Kaolin, Calciumsulfat, Saccharose oder Sorbit;
eines Granulierungsmittels (anstelle von Stärke), wie beispielsweise
Acacia oder Tragaoanthgummi; eines Sprengmittels, wie beispielsweise getrocknete Stärke oder Cellulose (anstelle
- 49 - .
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von Guar Gum); und eines Gleitmittels, wie beispielsweise Taloum oder Stearinsäure (anstelle von Magnesiumstearat)
variiert werden. Ausserdem können andere hier beschriebene 5-Nitroimidazole anstelle des 1-Methyl-2-morpholinomethyl-5~
nitroimidazols in dem vorhergehenden Beispiel verwendet werden.
Die Tabletten können durch Anwendung eines dicken Zuckersirups mit Zucker dragiert werden oder durch Aufsprühen eines Materials, wie beispielsweise Celluloseacetat-phthalat.einen
EnteralUberzug erhalten.
Kapseln werden durch Mischen des Mittels gegen Trichomonas
mit einem Füllstoff, wie beispielsweise Starke, Lactose oder
kaolin, und Schmälzen mit Calcium- oder Hagnesiumstearat vor der Einkapselung hergestellt. Eine typlsohe Kapsel
hat die folgende Zusammensetzung:
1-Methyl-2-thiaroorpholinomethyl-5-nltroimidazol 250 mg
Calciumstearat 2 mg
Für Vaginalcremes wird die Nitrolmldazolverbindung mit ausreichenden Mengen von hydrophiler Salbe und Wasser, um eine
Creme der gewünschten Konsistenz und einem Gehalt von 10 Gev/.~j£
des Imidazole zu ergeben, vermischt. Für Vaginaltabletten werden .100 bis 500 mg Nitrolmidazolverbindung mit etwa etwa 5 S Kakaobutter U.S.P. oder einem Gemisch von Polyäthylenglykolen ver-
- 50 -
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Claims (7)
- η einen Wert von 2 bis 4 hat und Y ein Waaβeretorfaton oder eine niedrig-Alkanoyl- oderdie Gruppe -NR1^R5 einen /jdno-, Alkylauino-, Dialkylanino-, Alkenylamine-, Arylamine«·, Aralkylaaino-, Cyoloalkylamino-, nledrig-Alkanoylenino- oder Benzoylaeinoreet oder einen stlokstoffhaltigen 5- oder ,. 6-glledrigen heterooyclisohen Ring bedeutet» worin das Stickstoffatom der Gruppe -HR^R5 Teil dieses Ringes ist und R^ und Rc Susannen den Rest dieses Rings bilden,A Wasserstoff oder» falls R niedrig-Alkyl bedeutet« ^ einen niedrigen Alkyl rest.Neue Uniariartmn n* ■» ■ , .^ - -■vouc uuienaQen (Art7|lAtw.2 Hr.\ SaU34mIntmwmn.» <Li.i«m009809/1702BAD
- 2. l-Methyl^-piperidinomethyl-S-nitroimidazol.
- 3. l~Methyl-2«morphollnomethyl-5Hiitroiniidazol.
- 4. 1 -Methyl^-pyrrolidinomethyl-S-nitroimidazol.
- 5i l-Methyl-2-Nl-methylpiperazinoiuethyl-5-nltroljnidaa!ol.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gem&ss Ansprüchen 1 bis 5> dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nitroimidazol der Formelt AR .mit einer Verbindung der Formelumsetzt, wobei X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 35 bedeutet, und K, A una ale Gruppe -nk^k,- ale oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
- 7. Verwendung einer Verbindung gemMee Ansprüchen 1 bis 5 zur gewerblichen Herstellung von Arzneimitteln.009809/1702BAD ORJGiNAL
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |