DE1593890A1

DE1593890A1 - Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen substituierten alpha (beta Phenyhsopropyl) amino acetophenonen und ihren Salzen

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Publication number: DE1593890A1
Application number: DE19671593890
Authority: DE
Inventors: Dr 7802 Merzhausen Herrmann Manfred Dr 7803 Gundelfingen Vigehus Wolf Dieter
Original assignee: Godecke AG, 7800 Freiburg
Priority date: 1967-05-09
Filing date: 1967-05-09
Publication date: 1972-03-30
Also published as: DE1593890C3; DE1593890B2

Description

Gödecke Aktiengesellschaft, Freiburg i.Br.

Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen substituierten 0<-(ß-Pnenylisopropyl)-amino-acetophenonen

und ihren Salzen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten o<-(ß~phenylisopropyl)-amino-acetophenonen der allgemeinen Formel

-C-CH-NH-CH

wobei R niedere verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppen mit 1-3 C-Atomen, niedere Alkoxy-Gruppen, Halogen-Atome oder Hydroxyl-Gruppen in o-, m- oder p-Stellung, R¹ niedere Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen, Aryl- oder Aralkyl-Gruppen darstellen, und die sowohl die durch das Asymmetrie-Zentrum in der ß-Phenylisopropylgruppe gegebenen optischen Antipoden, wie auch ihr Raeemat umfassen, sowie zur Herstellung ihror Säure-Addition3salae anorganischer oder organischer

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- 2 Säuren.

Die (substituierten) a-(ß-Phenylisopropyl)-aminoacetophenone, die In Form Ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren Anwendung finden, besitzen wertvolle und verwendbare pharmakologische Eigenschaften* wie antiphlogistische,anaigetische, zentralerregende, diuretische und reflexhemmende Wirksamkeiten, Insbesondere zeigen sie sich als blutdruckerhöhend wirksam, wobei gleichzeitig,eine Vermehrung des Koronardurchflusses eintritt. Die pressorlschen Effekte halten gegenüber den bekannten Substanzen« mit denen sie verglichen werden, lange an.

Aceto- und höhere Phenone mit einer derart substituierten Aminogruppe haben bieher hinsichtlich der aufgeführten Wirksamkelten In der Therapie noch keine Anwendung gefunden,

Die Überlegenheit der erfindungsgemäe hergestellten gegenüber bekannten und in Verwendung befindlichen Substanzen geht aus dem nachfolgenden pharmakologischen Untersuchungsbericht hervor.

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Substanz

Tierart Applikationsart LD 50, mg/kg

IV	Maus	i.g.	500
V	Maus	i.g.	700
VI	Maus	i.g.	200
VII	Maus	i.g.	500
VIII	Maus	i.g.	200
IX	Maus	i.g.	500
X	Maus	i.g*	250
XI	Maus	i.g.	200
XI	Maus	i.V.	40
XII	Maus	i.g·	500
XIII	Maus	i.g.	500
XIV	Maus	i.g.	600
XV	Maus	i.g.	500
XVI	Maus	S.C.	600
XVII	Maus	i.g·	1.200

Zum Vergleich wurden die Toxizltäten der Standardsub* stanzen entweder in eigenen Versuchen bestimmt oder aber,soweit vorhanden, aus der Literatur Übernommen. Diese Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Substanz	Tierart	Applikationsart LD 50, mg/kg	100
Effortll	Maus	i.g·	22
Effortil	Ά Maus	s.c.	16
Effortil	Maus	i.V.	40
Effortll	Ratte	i.V.	30
Novadral	Maus	I.g·	34
Novadral	Maus	s.o.	7.5
Novadral	Maus	i.v.	870
ßutazolidin	Maus	l.g·	320
Butazolidin	Ratte	I.g.

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	Ratte	- .6 -	i.g.	1593890
Pyramldon	Maus	i.g.	1.700
Oolantln	Maus	s.c.	510
Dolantln	Ratte	i.g.	195
Dolantin	Ratte	8.0.	270
Dolantin	845

2· Pharmakologie

Die unter Toxlzltät aufgeführten Substanzen wurden in einem breiten pharaakologlschen Untersuchungprogramm getestet.

Einige Substanzen zeigten ausgeprägte blutdruckerhöhende und koronardurohflusavermehrende Wirkungen·

Die Wirkung auf den Blutdruck wurde an narkotisierten Hunden und Katzen (Nenbutal-Narkose), die Wirkung auf den Koronardurchfluss am narkotisierten Hund (Chloralose-Urethan-Narkose) getestet·

Der Blutdruck wurde mit Membranmanometer und teilweise mit Statham-Elementen registriert· Zur Durchfluss» messung benutzten wir ein Bubble-flow-Meter.

I, II und. hi verursachten bei i.v.-Injektion deutliche BXutdruckanstiege. Die pressorische Aktivität ist besonders stark bei II ausgeprägt und wird gefolgt von I und III. Der Blutdruckanstieg erfolgt verhältnismässig langsam und erreicht das Maximum 2 bis ? Minuten nach der Substanz-Applikation. Der Druckanstieg ist .dosisabhängig· Nach 8 ag/kg II beträgt er durchschnitt· lieh 50 mm Hg· Die pressorischen Effekte halten lange an. Nach der obengenannten Dosis 1st eine Blutdruckerhöhung für 20 bis 50 Minuten festzustellen«

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Somit unterscheiden sich die erfindungsgemässen Substanzen deutlich von den verwendeten Vergleichssubstanzen. Nach l.v.-Injektion von Novadral und Effortil erfolgt der Blutdruclcanstleg sehr brüsk· Maximale Effekte sind bereits während der Injektion erreicht. Die Wirkungsdauer 1st ausserdordentllch kurz. In allgemeinen sind die Effekte nach 5 Minuten wieder abgeklungen.

Ein weiterer Unterschied zwischen den erflndungsgemässen Substanzen und den erwähnten Vergleichssubstanzen besteht In der Beeinflussung des Koronardurchflusses· Nach Novadral und Effortil kommt es parallel zur Blutdruckerhöhung zu einer druokpassiven Durchflussvermehrung, sobald der Blutdruck auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt 1st, erreichen die Durchflusswerte die Ausgangswerte· Nach den erflndungsgemässen Substanzen dagegen ist die Durchflussvermehrung stark ausgeprägt und hält langer an als die Blutdruckerhöhung· Damit handelt es sich um einen spezifisch koronarerweiternden Effekt, der offensichtlich weitgehendet unabhängig von der Blutdruckerhuhung 1st·

Der Durchfluss wird am stärksten nach I vermehrt« Die Wirkung von II und III ist etwas weniger stark ausgeprägt.

Für die Behandlung der Hypotonie wurden bisher Substanzen verwendet, die lediglich den Blutdruck erhöhen, und zwar durch ihre positiv inotrope und gefässverengernde Wirkung. Die Wirkungsdauer dieser Substanzen 1st relativ kurz, der Wirkungseintritt dagegen oft sehr brüsk und damit für den Patienten unangenehm.

Die oben besprochenen erflndungsgemässen Substanzen besitzen den Vorteil eines langsameren Wirkungsein-

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tritts und einer langanhaltenden Wirkung· Da für die Erhöhung des Blutdruckes eine vermehrte Herzarbeit notwendig ist, erscheint es sinnvoll« die Ernährung j des Herzens durch Weitstellung der Koronarien optimal : zu gestalten· Da diese Substanzen eine spezifisch koronarerweiternde Wirkung besitzen« dürfte ihnen gegenüber den bisher auf dem Gebiet der Hypotonie νer- ; wendeten Substanzen ein deutlicher Vorteil zukommen. :

Ähnliche Wirkungen am Kreislauf und an der Koronar- | arterle ergaben sich auch für die Substanzen XII, XI

und XVI. Jedoch waren die Effekte hier etwas weniger ; stark ausgeprägt als bei den oben genannten Substan- \ zen*

Ausserdem sind in der Substanz-Gruppe weitere pharmako- \ logische Aktivitäten vorhanden, die Im Folgenden auf- ι geführt werden. :

Antlphloglstlsche Wirkung

Zu dieser Wirkungsgruppe gehören die Substanzen IV, X, XI, XII, XIV, XVII, XIII, V und IX.

Für IV sind die am Ratten-Pfoten-Oedem und im Randall-Selitto-Test erhaltenen Befunde in Folgendem wiedergegeben :

Die Versuche wurden an männlichen Wistar-Ratten im Gewicht von 100 bis 14o g durchgeführt· Als Phlogistika verwendeten wir Formalin, Dextran und Hefe. Als Vergleichssubstanzen dienten Pyramiden und Butazolidin. Die Ergebnisse der Pfoten-Oedem-Versuche sind in der naohsten Tabelle zusammengefasst·

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Die EntzUndungswerte der Kontrollgruppe wurden gleich 100 % gesetzt.

Substanz Dosis Applika- entzUndungs- durchschnitt- rela-

mg/kg tlonsart erregendes liehe Schwel» tiver

Agens lung nach Wert

60 Min· 120 Min. %

Kontrolle -	i.g«	Formalin	38 *	40 *	100
Traganth
Pyramidon T50	i.g.	Formalin	29 %	30 %	75
IV 100	i.g.	Formalin	23 %	20 %	55
zweiter Versuch:
Kontrolle -	i.g.	Formalin	29*	33*	100
Traganth
Pyramidon I50	i.g.	Formalin	25*	25 %	81
IV 75	i.g.	Formalin	16 *	2O %	58
Kontrolle -	i.g.	Dextran	79 %	71 %	100
Traganth
Pyramidon 150	i.g.	Dextran	72 %	61 %	87
IV 100	i.g.	Dextran	60*	45*	70

In der Versuchsanordnung nach Randall-Selltto bestimmten wir die Schwellung der Rattenpfote nach 3 Stunden und die Schmerzempfindlichkeit der Tiere an der gleichen entzündeten Pfote zu dem gleichen Zeitpunkt In Vergleich zu, einer Ausgangsmessung.

Es ergaben sich folgende Befunde:

9-8U/17 3

- IQ-

Substanz Dosis Appllka- entzUndungs- durchschnitt- Relativer! ■g/kg tionsart erregendes liehe Schwel- Wert

Agens lung nach 3 Std.

32

18
15

Kontrolle - i*g. Hefe Traganth

Butazolidln 100 i.g. Hefe

IV 100 I.g· Hefe

zweiter Versuch:

Kontrolle - i.g. Hefe Traganth

Butazolidln 100 I.g· Hefe

IV 100 i.g. Hefe 14 %

Die Druckwerte gehen aus der nächsten Tabelle hervor:

100 %

56 % 47 %

loo %

72 % 44 %

Substanz Dosis Applilca- entzündung ng/kg tionsart erregendes

Agens

Ausgangswert Wert nach Std·

Kontrolle -	I.g.	Hefe	128	ma Hg	92	V,	am	Hg	<	Hg
Traganth
Butazolidln 100	i.g.	Hefe	129	mm Hg	140	mn	Hg	Hg
IV * 100		Hefe	155	an Hg	177	mm	Hg	Hg
zweiter Versuch:
Kontrolle	l.fi.	Hefe	182	an Hg	125	mn
Traganth
Butazolidln 100	i.g.	Hefe	176	mn Hg	143	mm
IV 100	i.g.	Hefe	162	an Hg	225	mn
Analytische Wirkumt				I
In diese Gruppe gehören	die Substanz	en II,	III. IV,

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VII, IX, X, XI, XIII, XIV, XV, XVI und XVII.

Die anaige tische Wirkung wurde mit Hilfe der Phenyl-pchinon-Methode an männlichen Mäusen im Gewicht von 18 bis 23 g ermittelt.

Im Folgenden sind die analgetlschen Effekte von II, III und IV wiedergegeben:

Als Vergleichssubstanz benutzten wir Dolantin.

Substanz Dosis Applika- verwendete mg/kg tlonsart Tierzahl

Tiere mit positiver Schmerzreaktion

Kontrolle Traganth	60	l.g.
Dolantin	40	i.g·
II	-	i.g.
Kontrolle Traganth	60	i.g·
Dolantin	40	i.g.
III	-	i.g·
Kontrolle Traganth	45	i.g.
Dolantin	150	i.g·
IV	-	i.g.
Kontrolle Traganth	60	i.g.
Dolantin	15	l.g·
XI .	30	l.g.
XI	i.g.

12 12

12

12 12

12

12 12

12

12 12 12

12

0 3

12

3 7

12

0 β 6

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Die Ergebnisse wurden mit Hilfe der Heizplatten-Methode ebenfalls an Mäusen nachgeprüft« Be ergaben sich prinzipiell gleiche Befunde·

Zentralerregende Wirkung

Substanz Dosis Applikationsmg/kg art

durchschnittliche

Unterbrechung des Infrarot-Strahles

in 30 Minuten

Kontrolle Traganth	— .	-
I	100	4o
XI .	25	-
Kontrolle Traganth	10
XI	20
Kontrolle NaCl
II
Bphedrin

i.g.

i.g· i.g.

I.g. I.g.

8.C. S.O.

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159

374 471

417

991 289

754 373

In diese Gruppe gehören die Substanzen I« XI, II, IX, VII und V.

Diese zentralerregende Wirkung war bereits in Toxizitätsuntersuchungen aufgefallen. Genau wurde sie mit Hilfe der Photokäfig-Methode bestimmt.

Versuchstiere waren wiederum männliche Mäuse· Zu Jeder Gruppe gehören 5 Tiere· Vergleichssubstanz war Ephedrln. Gewertet wurde die Unterbrechung eines Infrarot-Strahles in einer Zählkammer.

Die Effekte für die Substanzen I, XI und II sind in der j folgenden Tabelle wiedergegeben:

Substanz Dosis mg/kg

Applicationsart

durchschnittliche

Unterbrechung des

Infrarot-Strahles

in 30 Minuten

Ephedrin
II
Ephedrin

20 40 40 80

s.c. s.o. s.c»

S.C.

1.019 475

1*062 400

Diuretische Wirkung

In diese Gruppe gehören die Substanzen IV, XIII, VI und VIII. Die Versuche wurden an männlichen Wistar-Ratten im Gewicht von 200 bis 250 g durchgeführt· Zu jeder Versuchsgruppe gehörten 10 Tiere· Die Tiere erhielten die Substanz in Traganthschleim suspendiert intragastral zusammen mit 4 ml/100 g physiologischer Kochsalzlösung· Anschliessend daran wurde der Urin in Abständen von Je 1 Stunde über 4 Stunden gesammelt. Die insgesamt von einer Ratte durchschnittlich ausgeschiedene Urlnmenge wurde errechnet.

Die Ergebnisse sind In der folgenden Tabelle wiedergegeben :

Substanz	Dosis mg/kg
Kontrolle Traganth	-
IV	75
Kontrolle Traganth	-
XIII	100

durchschnittliche Urinmenge pro Tier und 4 Stunden

6,1

12,9 6,3

12,0

2098U/17 3

	-
Kontrolle Traganth	50
VI
Kontrolle Traganth	50
VIII	ende Wirkung
Reflexhemm

durchschnittliche Urinmenge pro Tier und 4 Stunden

7,2

12,5 6,3

11,7

Diese Wirkung zeigten zwei Substanzen, und zwar I und II.

Der Effekt wurde In der Versuchsanordnung nach King und Unna an der Katae in Urethan-Chloralose~Narkose getestet.

Der monosynaptische Fatellarsehnen-Reflex würde mechanisch, der polysynaptische Linguo-mandlbular-Reflex durch elektrische Reisung ausgelöst·

I und II hemmten spezifisch den polysynaptischen Linguomandibular-Reflex, Die Wirkung setzte bereits nach 2 mg/kg ein· Erst nach 16 rogAg bei I und nach 8 «g/kg II kam es zur Atmungssohädigune·

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ErfindungsgemMß werden die Verbindungen in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des entsprechend substi« tulerten α-Halogen-acetophenone

\,-C-CH-Hal B

mit der doppelt aequivalenten Menge des Racemates oder einer der entsprechenden optischen Antipoden von ß-Phenylisopropylamin (Amphetamln) In einem geeigneten Lösungsmittel z.B. Aether oder Benzol zwischen O und 40* unter gutem Rühren zur Reaktion gebracht, wobei ein Aequivalent des Amins als Halogenwasserstoff-Fänger fungiert.

Die als Ausgangsmaterial dienenden substituierten α-Halogen· acetophenone (Formel B) sind entweder durch Umsetzung des entsprechend substituierten Benzols mit dem geeigneten ot-Halogen-acyl-halogenid unter Katalyse von wasserfreiem Aluminiumchlorid nach Friedl-Crafts (Kunckell, Dettmar B.36, 771(1903), Joerlander, BgO, 417 [1917] oder durch direkte Halogenierung des entsprechend substituierten Acetophenons(Pampel, G.Schmidt B.io,, 2897[l886], B.22, 325I [1889], Boeseken, Hansen, Bertram R.25, 311) zugänglich.

Die Säure-Additionssalze der Basen entsprechend Formel A erhält man in Üblicher Weise durch Umsetzung der Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure und dergleichen«

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In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung näher beschrieben!

Beisdel 1

α- (ß-Phenylisopropyl) -amino-acetophenon-Hydrochlorid [ I.]

27 g (0,2 Mol) β-Phenyllsopropylamin werden in 100 ml Aether gelöst und unter Rühren die Lösung von 20 g (0,1 Mol) Phenacylbromid in I50 ml Aether zugetropft. Nach 3-stündigem Rühren wird vom ausgefallenen Phenylisopropylamin . HBr abfi.ltr.iert und in das Pil trat trockener Chlorwasserstoff geleitet. Das abfiltrierte Hydrochlorid wird aus 2Ö0 ml n-Propanol kristallisiert.

Ausbeute! 20,1 g (69,35ε) vom Fp. 202,7-3^eC (Zers.) Beispiel 2

[-]-α-(ß-PhenylIsopropyl)-amino-acetophenon-Hydrochlorid[III]

135*2 g(l Mol)[l]-Amphetamin, gelöst in 5OO ml trockenem Aether, werden mit 99,5 g(0,5 Mol) Phenacylbromid in 750 ml trockenem Aether versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nachdem beim Zusammengeben leichtes Sieden aufgetreten war. Nach Filtration vom Amphetamln-Hydrobromid und Nachwaschen mit Aether werden die vereinigten aetherischen Phasen mit trocknem Chlorwasserstoff gesättigt, das Hydro-Chlorid abfiltriert und aus 1,25 1 n-Propanol kristallisiert. Nach Weißwaschen mit Aether

Ausbeute: 85 g (59Ji) vom Pp. 220-1⁰C

Ebenso wird die [+]-Form des a-(ß -Phenyllsopropyl)-amino — acetophenon-Hydrochlorids [II] aus [d]-Amphetamin (zugänglich aus dem Sulfat) und Phenacylbromid in 30£iger Ausbeute dargestellt. Fp. 222-3*0.

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Beispiel 3

α-(ß-Phenylisopropyl)-amino-propiophenon-HydrochloridfXIV]

40,3 g(0,3 Mol) Propiophenon werden in 50 ml Tetrachlor-, kohlenstoff gelöst und zwischen 20 und 30°C unter Rühren mit der Lösung von 48 g (0,3 Mol) Brom in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt. Nach weiteren halbstündigen Rühren bei Raumtemperatur wird eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.

Ausbeute.: 61,5 g(96,3#) vom Kp_o*₄, 94-95^eC

54 g (0,4 Mol) ß-Phenylisopropylamin und .42,6 g(0,2 Mol) oc-Brom-propiophenon werden in 500 ml abs. Benzol 5 Stunden gekocht.Anschließend wird das Benzol ,auf Dampf im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 500 ml Aether verrührt, das ausgefallene Ausgangsamin. HBr (40g) abfiltriert und das Filtrat mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Das abfiltrierte Hydroehlorid wird 2 mal aus je 500 ml des Gemisches Essigester/lsopropanol IiI kristallisiert.

Ausbeute: 11 g (l8,2£) vom Fp. 200-l*C Ebenso lässt sich darstellen:

α-(ß-Phenylisopropyl)-amino-butyrophenon-Hydrochlorid [XV] Pp. 205-6*C

Beispiel 4

α-(ß-Phenylisopropyl)-amino-valerophenon-Hydrochlorid [XVI]

Die Lösung von 24 g(0,2 Mol) n-Valeriansäurechlorid in 100. g (1,28 Mol) abs. Benzol wird unter Rühren portionsweise mit 27 g(0,2 Mol) AlCl₃ versetzt. Anschließend wird noch 1 1/2 Stunden auf 40° erwärmt und in die Mischung von

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O,4 1 Els und 0,11 konus. HCl gegossen· Nach Abirennen der organischen Phase w4.rd die wäßrige Phase nlt 100 ml Benzol extrahiert« die vereinigten Benzolphasen mit 20 ml 2 η NaOH extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.

Ausbeute: 2^ g(82J0 vom Kp₁ ο 115-8*C

g 0,164 Mol) Valerophenon werden in 20 ml CCl₄ gelöst und die Lösung von 3&g g (0,164 Mol) Brom in 25 ml CCl₄ langsam zugegeben. Nach1-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird im Vakuum auf Dampf vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand destilliert

Ausbeute: 5Sß 6 (95#5#) vom Kp_9>1 98-100*C

27 s (0,2 Kiol) a-Phenyl-isopropylamin und 25,5g (0,1 Mol) a-Bromvalerophenon werden In 250 ml abs. Benzol 1 Stue. gekocht. Nach Entfernen des Lösungsmittels auf Dampf im Vakuum wird der Rückstand mit 25Ο ml Aether verrührt, das Ausgangsamln. HBr abfiltriert und die ätherische Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Das abfiltrierte Hydrochlorld wird 3 aal aus Je 150 ml Isopropanol kristallisiert. ' .

Ausbeute: 9»5 S (28.5$) vom Pp. 190-1,5*C. Beispiel 5

α-(ß-Phenyllsopropyl)-amlno-p-methoxy-acetophenon-Hydro-

chlorid [XII]

Die*Lösung von IO8 g (l Mol) Anisol und 200 g (l Mol) Bromacetylbromid in 1 1 Schwefelkohlenstoff wird unter Rühren und Elskühlung nach und nach mit 100 g (0,75 Mol) AlCl₃ (wasserfrei) versetzt. Nach 2-stÜndigem Kochen wird abgekühlt, die obere organische Phase abdekantiert und die

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Unterphase in 2 1 Bis gegossen. Das ausgefallene ω-Brom-p-inethoxy-acetophenon wird abfiltriert und aus 100 ml Aethanol kristallisiert.

Ausbeute: 46 g (20$) vom Fp. 72°C.

54 6 (0,4 NoI) ß-Phenylisopropylamin werden in 300 ml Aether gelöst und mit der Lösung von 45,8 g (0,2 Mol) ω-Brom-p-methoxy-acetophenon in 200 ml Aether versetzt. Nach 5-stündigem Kochen unter Rühren wird abgekühlt, vom Ausgangsamin-HBr filtriert, das Pll trat mit Kohle behandelt und mit trockenen Chlorwasserstoff gesättigt. Das abfiltrierte Hydrochlorid wird mit 500 ml Essigester ausgekocht und der nicht lösliche Anteil zweimal aus je 200 ml Aethanol kristallisiert.

Ausbeute: 15 e(23,50) vom Fp. 204-5°C Ebenso lassen sich darstellen:

α- (ß-PhenylisopropylJ-amino-p-methyl-acetoiirmcn-Hydrochlorid

[V] Fp. 210-l°C

a-(ß-Phenylisopropyl)-amino-p-aethyl-acetophenon-Hydrochlorid

[VI] Fp.219-21°C

α-(ß-PhenylisopropylJ-amino-p-isopropyl-acetophenon-Hydro-

chlorid[VIl3 Fp.202-4^eC

α- (ß-Phenylisopropyl)-aiiino-p-chlor-acetophenon-Hydrochlorid

[VIII]Fp. 25^eC

a-(ß-Phenylisopropyl)-aBino-p-aethoxy-aeetophenon-Hydro-

chlorid [XIII]Fp. 207-8^eC

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Beispiel 6

α- (&-Phenylisopropyl) -aeiino-m-methoxy-acetophenon-

Hydrochlorld [XI]

45g(0,3 Mol) m-Methoxy-acetophenon werden in I50 ml Chloroform gelöst und unter gutem Rühren bei 20-50°C nach anfänglicher Bestrahlung mit Sonnen-bzw. UV-Licht mit der Lösung von 48g * 15 «1(0,3 Mol)Brom in 50 ml Chloroform langsam versetzt, so dass immer Entfärbung des Reaktionsgemisches eintritt. Nach weiterem einstündlgem Rühren wird Bromwasserstoff im Vakuum entfernt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Petrolaether (Siedeberelch 60-80°) kristallisiert, wobei die heiße Lösung von einer geringen Menge OeI abgegossen wird. Die eo erhaltenen 60 g werden nochmals aus 150 ml Petrolaether kristallleiert·

Ausbeute: 43 g (63JO vom Fp. 62-3⁰C

46,6 g (0,36 Mol) ß-Phenyllsopropylamln werden in 400 ml Äether mit 41,2 g (0,18 Mol) ω-BroBi-m-raethoxy-acetophenon 1 Stunde schwach gekocht. Nach Stehen über Nacht wird vom Araphetamin-HBr filtriert und das Plltrat mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Das abfiltrierte Hydrobromid J wird aus 500 ml Essigester kristallisiert. j

Ausbeute: 21,5 g(37#) vom Pp. 181-2° \ Ebenso lassen sich darstellen: . . i

α-(ß-Phenylisopropyl)-amino-o-methyl-aoetophenon-Hydro-

Chlorid [IV] Fp.204_r5*C j

α-(β-Phenylisopropyl)-amlno-p-hydpexy-acetophenon-Hydro-

Chlorid [XIX] Fp.gJ.5-7°C . J

α- ( ß-Phenylisopropyl) -aroino-p-broe-acetophenon-Hydrochlorid i [IXi Fp. 225-6*0 I

α- (ß-Phenyl isopropyl) -amino-o-methoxy-acetophenon-Hyclrochlorld [X] Pp. 18M⁹C

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Beispiel 7

a-Phenyl-α-(ß-phenylisopropyl)-amino-acetophenon-Hydro-

chlorid [XVII]

39*2 S (0_t 2 Mol) Desoxybenzoin werden in 200 ml Chloroform gelöst und die Lösung von JS2 g (0,2 Mol) Brom in 50 ml Chloroform zugetropft. Anschließend wird noch eine Stunde gerührt« im Vakuum auf Dampf vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 50 ml Aethanol gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert die Substanz aus.

Ausbeute! 54 g (98,5#) vom Pp. 52-54⁰C

54 g (0,4 Mol) ß-Phenylisopropylamin und 55 g (0,2 Mol) Desylbromid werden in 500 ml abs. Benzol 5 Stunden gekocht. Nach Entfernen des Lösungsmittels auf Dampf im Vakuum wird der ölige Rückstand mit 500 ml Aether verrieben und das auskristallisierte Ausgangsamin. HBr (40 g) abfiltriert. Nach Sättigen der ätherischen Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff und Abdekantieren des Aethers wird das zunächst ölig anfallende Hydrochlorid in 100 ml Essigester unter Zusatz von 5 ml Isopropanol heiß gelöst und der beim Abkühlen entstehende Niederschlag aus 5OO ml Aethanol kristallisiert.

Ausbeute*. 8 g (11,0£) vom Fp. 216-7⁰C

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Beispiel 8

ß-Phenyl-a-(ß-phenylisopropyl)-amino-propiophenon-

Hydrochloric! [XVIII]

104 g(0,£ Mol) Benzalacetophenon werden in 600 ml EssJgestl^gelost und mit 2 g PtO₂ bei Zimmertemperatür und 20 atu H₂-Druck hydriert. Nach Filtration vom Katalysator wird das Lösungsmittel im Vakuum auf Dampf entfernt und der Rückstand aus 150 ml Aethanol kristallisiert. · .

Ausbeute: 86,5 g (82,5$) vom Pp. 69-71°C

86,5 g (0,4125 Mol) Benzylacetophenon werden in 500 ml CCl₄ gelöst und die Lösung von 66 g (0,4125 Mol) Brom in 100 ml CCl₄ zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum auf Dampf das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus 100 ml Methanol kristallisiert.

Ausbeute: 91 g (80,6£) vom Pp. 50-2⁰C

54 g (0,4 Mol) ß-Phenyllsopropylamin und 57,8 g(0,2 Mol) ot-Brom-ß-phenyl-propiophenon werden in 500 ml abs.Benzol 1 Stde. gekocht. Nach Bitfernen des Lösungsmittels auf Dampf im Vakuum wird der Rückstand mit 800 ml Aether verrührt, das Ausgangsamin.HBr (42 g)abflltrlert und die ätherische Lösung mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Abdekantieren des Aethers wird das ölig angefallene Hydrochloric in 200 ml Essigester heiß gelöst und das beim Abkühlen erhaltene Krlstalllsat 1 mal aus 300 ml Benzol und 1 mal aus 100 ml Isopropanol kristallisiert»

Ausbeute: 9,5 g(l2,5*) von Fp. 185-6°C.

2098U/1736

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von substituierten propyl)-amino-acetophenonen der allgemeinen Formel

-C-CH-NH
η

- fSBT

wobei R niedere verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen^ ·■■ niedere Alkoxy-Gruppen, Halogen-Atome oder Hydroxylgruppen in o-, m- oder p~Steilung, R¹ niedere Alkyl-Gruppen mit 1-3 C-Atomen, Aryl- oder Aralkyl-Gruppen darstellen, und die sowohl die durch das Asymmetrie-Zentrum in der ß-Phenylisopropyl-Gruppen gegebenen optischen Antipoden, wie auch ihre Racemate umfassen, sowie zur Herstellung ihrer Säure-Additionssalze anorganischer oder organischer Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes ·<-Halogen-acetophenon der allgemeinen Formel R'

^" ^^-C-CH-HaI

R 0

worin R und R* die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit den optischen Antipoden oder dem racemisehen Gemisch des ß-Phenylisopropylamine in einem geeigneten Lösun^gsmittel, z.B. Äther öder Benzol, umsetzt.

2098U/1736