DE1593737A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Diphenylamins - Google Patents

Description

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Aspro-Nicholas Limited

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Diphenylamine

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Derivaten des Diphenylamine .

Die gemäß der Erfindung hergestellten Derivate dea Diphenylamine werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:

R₁ für ein 1,3,4-0xadiazol-2-on, 1,2,4 Tetrazol oder 000R₂ steht, wobei Rp für ein Wasserstoffatom oder eine zu Wasserstoff hydrolysierbare Gruppe steht, beispielsweise ein aliphatisches, arylaliphatisches, alicyclisches oder alicyclisch-aliphatisches Radikal, das gegebenenfalls ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten kann.

Wenn Rp der Formel I für ein Wasserstoffatom steht, soll die vorliegende Erfindung auch die Herstellung der Salze umfassen einschließlich der Ionen-Austauacherharz-Salze der Verbindung der Formel I. Wenn Rp für ein Radikal steht, das _2-

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BAD ORIGINAL

•in basisches Stickstoffatom enthält, umfaßt das Verfahren der vorliegenden Erfindung auch-die Herstellung von Säureadditionssalzen, quaternären Ammoniumsalzen und Ionen-Austauscherharz-Salz en der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei H₂ für ein Wasserstoffatom oder eine der folgenden Gruppen steht: eine gradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe durch eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen ungesättigt sein und ein oder mehr gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten kann, welche von der Diphenylaminocarboxylgruppe durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, eine Aryl-niedere-Alkylgruppe, in der der Alkylre* wie oben definiert ist, oder ein heterocyclisches oder Heterocyclus-Alkylradikal, in dem der heterocyclische Teil 5 bis 8 Ringatome aufweist und der Alkylteil, sofern er vorhanden ist, 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält.

Zu den Verbindungen der vorstehend beschriebenen Klasse, deren Herstellung gemäß der Erfindung besonders bevorzugt ist, gehören die Verbindungen der Formel I, wobei R₂ für ein Wasserstoff atom oder eines der folgenden Radikale steht: ein Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthynyl-, Propyl-, Allyl-, Propynyl-, Butyl-, Butenyl-, Butynyl-, Pentyl-, Pentenyl-, Pentynyl-, Hexyl-, Hexenyl-, Hexynyl-, Heptyl-, Heptenyl-, Heptynyl-, Octyl-, Octenyl-, Octynyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylradikal oder Isomere dieser Radikale sowie die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikale oder deren Isomere, die substituiert sind durch eine Aminogruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylradikale substituiert ist), oder durch eine niedere Alkoxygruppe, wobei die Heteroatome dieser Amino- und Alkoxygruppen von der Diphenylaminocarboxylgruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, wie beispielsweise das 2-Aminoäthyl-, N:N-Diäthyl-2-aminopropyl-, 2-Äthoxyäthyl-, N-Butyl-N-methyl-2-aminopropyl-, N:lf-Dläthyl-3-aminopropyl-, 3-Äthoxy-1-butenyl-, 3-Amino-1-butenyl- oder 5-

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Äthoxy-2-pentyl-, Beneyl-, Phenäthyl-, Phenoxyäthyl-, Phenopropyl- oder Phenobutylradikal sowie Ieomere dieser Radikale j oder eine heterocyclische oder heterocycliich-Kiederalkylgruppe worin der heteroeyclieohe leil 5 bie 8 Kohlenstoffatome aufweist, wie beispielsweise die 2-Piperidinoäthyl-, 2-,3-, oder 4-Pyridyl-2'-äthyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl-, 2-Furfuryl-, 2-Morpholinopropyl-, H-Methyl-2-piperidinylmetbyl-, N-Methyl-3-pyrrolidinyl-, N-Metbyl-4-piperidinyl- oder H-Methyl-2-piperi· dinyl-2'-äthylgruppe. Der Ausdruck "niedere" zur Kennzeichnung verschiedener Gruppen wird im Sinne der Erfindung zur Bezeichnung solcher Gruppen verwendet, die bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:

N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure Methyl-N-(2,3»5,6-tetrafluorphenyl)-antranilat Äthyl-5-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat 2-Diäthylaminoäthyl-N-(2^l, 3¹,5',6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat

2-Äthoxyäthyl-N-(2»,3',5',6·-tetrafluorphenyl)-anthranilat 2-N-Butyl-N-methyl-aminopropyl-N-(2^l,3',5',6^!-tetrafluorphenyl)-anthranilat

n,-Nonyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat o-(2·,3',5',6·-Tetrafluoranilin)-5-phenyl-1,2,4-triazol-3-on £-(2',3',5',6«-Tetrafluoranilin)-5-phenyltetrazol 3-Diäthylamincrpropyl-N-(2' ,3' ,5' ,6'-tetrafluorphenyl)-anthranilat

3-Äthoxy-1-butenyl-N-(2·,3',5',6«betrafluorphenyl)-anthranilat 5-Äthoxy-2-pentyl-N-(2«,3',5',6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat t.-Butyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat Allyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat n.-Octyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat Propynyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat 3-Butynyl-N-(2«,3',5',6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat 2-Methylaninopropyl-N-(2',3',5',6'-tetrafluorphenyl)-anthranilat

-4-

9 6 ..?■"? 7 9

BAD ORIGINAL

Benzyl-N-(2,3 _f 5»6-tetrafluorphenyl)-anthranilat 2-Phenäthyl-N-(2', 3', 5 ·, 6 ·-tetrafluorphenyl)-anthranilat 2-Phenoxyathyl-N-(2',3^f»5',6·-tetrafluorphenyl)-anthranilat 2-Piperidinoäthyl-N-(2·,3',5'16'-tetrafluorphenyl)-anthranilat 3-Pyridyl-2·-äthyl-N-(2",3",5 ^w,6»-tetrafluorphenyl)-anthranilat 2-Pyridylmethyl-N-(2^f,3* _t5',6·-tetrafluorphenyl)-anthranilat 2-Furfuryl-N-(2',3'_f5*,6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat 2-Morpholinopropyl-N-(2¹,3',5*,ö'-tetrafluorphenyl)-anthranilat N-Mtthyl-2-piperidinylmethyl-N-(2·,3S5¹,6»-tetrafluorphenyl)-amthranilat

N-Methyl-4-piperidinyl-N-(2«,3*,5'_f6'-tetrafluorphenyl)-anthranilat

N-Methyl-3-pyrrolidinyl-N-(2«,3',5*,6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat

N-Methyl-2-piperidinyl-2«-äthyl-N-(2",3",5",6"-tetrafluorphenyl) anthranilat

1_f4-Hexynyl-N-(2«,3*,5',6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat _o-(2· ,3» ,5' ,6^l-Tetrafluoranilin)-5-phenyl*i,3,4.-oxadiazol-2-on.

Die Verbindungen der Formel I können gemäß der Erfindung in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß 1) ein Benzoesäurederivat der Formel

000R₂

mit einer Polyfluorbenzolverbindung der Formel

worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und X und Y für Amino-, Alkylsulphonyl- oder Arylsulphonyl-Gruppen oder Halogenatome stehen, wobei mindestens einer, jedoch nicht beide der Substituenten X und Y für eine

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Aminogruppe steht,
in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin und einem Katalysator wie beispielsweise Kupfer, Kupferbronze oder einem Kupfersalz, umgesetzt wird.

Vorteilhafterweise wird die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln II und III bei einer Temperatur von 40 bis 16O⁰O und besonders bevorzugt von 70 bis 120⁰C für einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden, besonders bevorzugt von 2 bis 10 Stunden durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß 2) eine Verbindung der Formel

(Ho,s)_n —μ Il - [ ,I iv

worin IU für Wasserstoff oder SO₅H, R₃ für CN, COOH oder COX, worin X eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Amidino- oder Aminogruppe bedeutet, R. für Wasserstoff oder eine Gruppe, die durch Säure entfernbar ist, beispielsweise eine Acylgruppe oder COX, worin COX die obige Bedeutung haben, stehen und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, wobei η für die Zahl 1 steht, wenn R₅ für H steht,

oder ein Ester davon mit einer wässrigen Mineralsäure wie konzentrierter HCl oder 50 Gew.^iger H₂SO- erhitzt wird.

Die Verbindungen der Formel IV können dadurch hergestellt wer~ den, daß eine Verbindung der Formel

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ÖAD ORIGINAL

mit einer Verbindung der Formel

VI

worin R-, R,- und η die gleiche Bedeutung wie in Formel IV haben und U und V für SHR. (worin R. die gleiche Bedeutung wie in Formel IV hat), Alkylsulphonyl- oder Arylsulphonylgruppen oder Halogenatome stehen, wobei zumindest eines der Symbole U und V, jedoch nicht beide, für eine NHR.-Gruppe steht_f

in Gegenwart eines Säureakzeptors wie beispielsweise Triäthylamin in Gegenwart eines Katalysators wie Kupferbronze, Kupfer oder einem Kupfersalz umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß 3) ein N-acyliertes Anthranilsäurederivat der Formel

VII

worin P für ein Wasaerstoffatom oder ein organisches Radikal wie beispielsweise ein niederes Alkylradikal steht und pH ein Arylradikal, vorzugsweise einen Phenylrest oder einen durch Halogen, Nitro, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, hydrolysiert wird, und zwar vorzugsweise in einem alkalischen Medium durch Auflösen des Ausgangsproduktes in einem mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel wie Äthanol oder Methanol, Zufügen eines großen Überschusses einer konzentrierten wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd und Vor-sich-Gehenlassen der Hydrolyse, vorzugsweise bei Tempera-^γ.

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türen zwischen 75 und 150 C, bis die Reaktion beendet ist.

Die Verbindungen der Formel VII können dadurch hergestellt werden, daß ein Senzimidoylchlorid der Formel

worin Ph die gleiche Bedeutung wie in Formel VII hat, mit einem Salizylat der Formel

00OP

IX

worin P die gleiche Bedeutung wie in Formel VII hat, oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Verbindung umgesetzt wird, wobei ein Imidoester der Formel

COOP F

worin P und Ph die gleiche Bedeutung wie in Formel VII haben, .

erhalten wird, und anschließend der erwähnte Irafioester erhitzt wird, um eine intermolekulare Umlagerung zu erzielen, wobei das Reaktionsgemisch gegebenenfalls einer milden Hydrolyse, vorzugsweise in einem basischen Medium, unterworfen wird, um die gewünschte Verbindung der Formel VII zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel I können au h dadurch hergestellt werden, daß

4) eine Verbindung der Formel

π ρ α Q ·· t / * c "> α

8AD ORIGINAL

COOSp

worin S für ein Wasserstoffatom oder eine t.-Alkylgruppe, vorzugsweise die t.-Butyl- oder t.-Amylgruppe steht und Rg ein Vasβerstoffatom oder ein· OHO oder CO.COOH-Gruppe bedeutet, wobei die Symbole 8 und E₆. nicht beide für Wasserstoff stehen,

thermisch ssersetzt wird in (regenwart oder in Abwesenheit eines

Lösungsmittels.

Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Biphenyl, Diphenylather, Benzol, Toluol oder Mischungen davon. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 90 bis 200⁰C ausgeführt und vorzugsweise unter sauren Bedingungen und mit einem sauren Katalysator wie p-Toluolsulphonsäure.

Die Verbindungen der Formel XI, worin S für ein Wasserstoffatom und R₆ für eine CO.COOH-Gruppe stehen, können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel

XII

mit einem 2-Halochinolin in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Äthylenglycoldimethyläther umgesetzt wird, um ein 2-Phenoxychinolin der Formel

IHI

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^8AD ORIGINAL

zu erhalten, und anschließend die Verbindung der Formel JIII erhitzt wird, um eine intermolekulare Umlagerung zu erzielen, die in der Bildung von einem N-Fluorphenylcarbostyryl der Formel

XIV

F
resultiert.

Die Verbindung der Formel XIV wird dann mit einem geeigneten Oxydationsmittel beispielsweise KMnO, oxydiert, um die gewünschte Verbindung der Formel XI zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt

werden, daß

5) eine Verbindung der Formel

XV

oder ein Salz dieser Verbindung erhitzt wird in Gegenwart eines hydroxylgruppenhaltigen Löoungsmittels wie Wasser oder einem niederen Alkohol oder in Gegenwart elnea Halogunw:_t3uer~ atoffas mit oder ohno einer anderen MineraLmiure oder Ln Gegenwart eines salpetrige iSäure soraetzendon i'lLfctelij wio Harnstoff, 3ulfamixi3äure odor .!.Luna prira'ir-m wu.Lii»

Die Verbindungen der Formel XV können dadurch hergestellt wer den, daS ein Hydrazin der Formel

¹ / ; -7 9

BAD ORIGINAL

H₂H-:

XVI

mit £-Nitrobenzoylchlorid umgesetzt wird, um ein (^-Nitrobenzoesäurefluorphenylhydrazid der Formel

XVII

zu erhalten, dieses Hydrazid mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumsulfid unter Herstellung einer Verbindung der Formel

XVIII

behandelt wird und die Verbindung der Formel XVIII anschließend durch Behandlung mit salpetriger Säure in ein 1-Fluorphenylindazolon überführt und dieses Indazolon mit beispielsweise Kaliumpermanganat unter Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel XV oxydiert wird.

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß

6) eLne Verbindung der Formel

NH

-1 1-

r> ο ■:>

^ßAD OFiIGiNAL

worin X ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe in 4-, 5- oder 6-Stellung relatir zur COOH-Gruppe bedeutet, Y für eine Aminogruppe oder ein Wasseretoffatom steht und mindestens einer der Substituenten X oder Y für eine Aminogruppe steht,

unter sauren Bedingungen mit salpetriger Säure umgesetzt und die erhaltene Diazonluarrerbindung ohne Isolierung oder Reinigung mit unterphosphoriger Säure unter sauren, wässrigen Bedingungen umgesetzt wird.

Die Verbindung der Formel XIX kann daduroh hergestellt werden, dafi ein Benzoeaäurederlrat der Formel

OH₃COHH

^<\.COOH Γ" Il

^χΛι

IX

mit einem Pluorbeneolderirat der Formel

F F. ^v^ NHCOOH,

XXI

worin U und Y Amino-, Alkylsulphonyl- oder Arylsulphonylgruppen oder Halogenatome bedeuten, wobei mindestens eines, jedoch nicht beide der Symbole U und Y eine Aminogruppe bedeuten,

in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Triethylamin zusammen mit einem Kupferkatalysator umgesetzt wird.

en Die Verbindung' der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daS

7) eine Verbindung der Formel

-12-

SAD ORIGINAL

(HOOO)

XXII

worin Z für COOH oder Wasserstoff steht und n 0, 1 * oder 2 bedeutet, wobei η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wenn Z für Wasserstoff steht,

oder ihr Monocarbonsäuresalz durch Erhitzen auf 180 bis 250⁰C in einem inerten lösungsmittel wie Chinolin, SiN-Dimethylanilin oder einem Mineralöl, vorzugsweise zusammen mit einem Kupfer-enthaltenden Katalysator unter selektiver Decarboxylierung erhitzt wird.

Die Verbindungen der Formel XXII können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel

(HOOC)

COOH

XIIII

mit einer Verbindung der Formel

F_v ^N^ .W

niv

worin η die gleiche Bedeutung wie in Formel XXII hat, W die Bedeutung von Z, wie in der Formel XXII angegeben, hat oder für eine Gruppe steht, die zu COOH hydrolysiert werden kann, beispielsweise COO-alkyl, und X und Y Amino-Alkylsulphonyl- oder Arylsulphonylgruppen oder Halogenatome sind, wobei mindestens eines, aber nicht beide der Symbole X und Y für eine Aminogruppe steht,

in Gegenwart eines Säureakzeptora wie Triäthylamin zusammen

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BAD

ait einem lupfer-enthaltenden Katalysator umgesetzt wird.

Die Verbindungnaar Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß

S) ein Amid der Formel

F F

I Il

OO-NH

worin X ein Halogenatom bedeutet,

mit einer Alkalibase, Erdalkalibase oder einem tertiären Amin in Gegenwart einer katalytischen Menge Wasser und einem Kupfer-entnaltenden Katalysator erhitzt wird.

Die Verbindungen der Formel XXY können dadurch hergestellt werden, daß ein ji-Halobenzoylchlorid mit einer Verbindung der Formel

umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß

9) eine Verbindung der Formel

XXVII

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BAD ORIGINAL

-H-

worin P eine zu COOH oxydierbare Gruppe darstellt, oxydiert wird.

P kann beispielsweise Vinyl oder ß-Methylvinyl sein, das vorzugsweise durch Ozon und anschließend durch HpO₂ und Ameisensäure oxydiert wird· P kann beispielsweise auch die Gruppe CO.COOH bedeuten, die vorzugsweise durch HpOp in einem basischen Medium oxydiert wird. P kann auch für die Formylgruppe, die vorzugsweise durch Silberoxid oder durch Sauerstoff und Luft oxydiert wird, oder die Hydroxymethylgruppe stehen, die vorzugsweise mittels Kaliuapermanganat oxydiert wird.

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß

10) eine Verbindung der Formel

XXVIII

worin P eine zu COOH hydrolysierbare Gruppe wie die Gruppe CN oder die Gruppe COX bedeutet, worin X für eine Amino- oder substituierte Aminogruppe, HHNH₀, NHOH, C-(Halogen),,

*ΉΗ ^c >

*ΉΗ Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy oder C steht, worin wiederum

1 eine Aminogruppe, Halogen, Alkoxy oder C-(Halogen)., bedeutet,
hydrolysiert wird.

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß

11) eine Verbindung der Formel

⁹ 8AD ORIGINAL

XXIX

worin Q für ein Wasserstoffatom oder eine durch Reduktion im H überführbare Gruppe wie die Beniyl- oder substituierte Beneylgruppe oder ein salsbildendes Kation steht und R-ein Wasseratoffatoa oder eine durch Reduktion zu H überführbare Gruppe, beispielsweise Benzyl-, Hydroxyl-, HaIogenamino-, H-Alkylaminomethyl-, Alkoxy-, Acyloxymethyl- oder substituierte Derirate daron, bedeutet, wobei Q und R₁- nicht beide gleichseitig für ein Waaserstoffatom stehen und, falls R~ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q nicht für ein salzbildendes Kation steht,

reduziert wird unter Verwendung von beispielsweise Hydrazinhydrat oder Wasserstoff mit einem Katalysator wie Platin, Palladium oder Raney Nickel·

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt

werden, dafl

12) eine Verbindung der Formel

Ι-ΪΗ,

C-Zy

χττ

worin Z für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, mit Phosgen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel XXX können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel

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XXXI

worin Y für ON oder COOR_P steht, wobei R₉ die Bedeutung* wie in Formel I ausgenommen Wasserstoff hat,

mit Hydrazinhydrat in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie n-Butanol umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß

13) eine Verbindung der Formel

XXXII

mit einem Azid oder Stickstoffwasserstoffsäure in .G-egenwart oder Abwesenheit einer Lewis-Säure als Katalysator in einem flüssigen Medium umgesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel XXXII können dadurch hergestellt werden, daß das entsprechende Amid unter Verwendung von beispielsweise Phosphorpentoiid oder -oxychlorid oder Thionylchlorid dehydratisiert wird. Das Amid kann aus dem entsprechenden Ester durch Reaktion mit Ammoniak hergestellt werden·

Wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin R₂ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, und eine solche Verbindung nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren nicht erhalten wurde, kann anschließend die entsprechende Verbindung der Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, verestert werden unter Anwendung von beispielsweise einer der folgenden Methoden:

a) Umsetzung der Säure der Formel I in Gegenwart eines Säure-

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SAD ORIG'NAL

katalysator wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff oder Umsetzung des entsprechenden Säurechlorides mit einem Alkohol der Formel HgOH, worin R₂ die gleiche Bedeutung wie in formel I mit Ausnahme eines Wasserstoffatomes hat, oder mit einem Salz dieses Alkohols, wenn R₂ ein basisches Stickstoffatom enthält.

b) Umsetzung der Säure der Formel I mit einem Halogenid der Formel IUX, worin R₂ die gleiche Bedeutung wie oben unter a) hat und X ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem Salz dieses Halogenides, wenn R₂ ein basisches Stickstoffatom enthält, in G-egenwart eines Säureakzeptors wie Triäthylamin oder einem Alkalimetallcarbonat.

Wie bereits ausgeführt, umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Herstellung von Säureadditionssalzen, quaternären Ammoniumsalzen und Harzsalzen der Verbindungen der Formel I, worin R₁ für GOOR₂ steht und R₂ ein ein basisches Stickstoffatom enthaltendes Radikal bedeutet. Die Säureadditionssalze umfassen insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie solche mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, sowie solche mit organischen Säuren, beispielsweise organischen Carbonsäuren wie Essigsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, o-Acetyloxybenzoesäure, Nikotin- oder Isonikotinsäure, oder organische Sulphonsäuren wie Methansulphonsäure, Ithansulphonsäure, 2-Hydroxyäthansulphonsäure, p-Toluolsulphonsäure oder Naphthalin-2-sulphonsäure. Neben den. pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen können gemäß der Erfindung auch andere Salze im Sinne der Säureadditionssalze hergestellt werden. Sie können als Zwischenprodukte für die Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssaleen verwendet werden. Sie sind auch nützlich zur Identifikation, Charakterisierung oder Reinigung der Basen·

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Ein erhaltenes Säursadditioiissalz kann in die freie Verbindung nach an eich bekannten Verfahren überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base. Beispiele für solche Basen sind Metallhydroxyde wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde, beispielsweise Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxy Kaliumhydroxyd oder Oalciumhydroxyd, sowie «Ln Metallcarbonat wi ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallearbonat oder -hydrogencarbonat, beispielsweise Satrium-, Kalium- oder Calciumoarbonat oder -hydrogencarbonat, weiterhin Ammoniak. Die Überführung in die freien Verbindungen kann auch durch Behandlung mit einem Hydroxyl!onenaustauscherpräparat oder mit irgendeinem anderen geeigneten Reagenz durchgeführt werden.

Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach an sich bekannten Verfahren auch in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden. Beispielsweise kann ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z.B. Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel behandelt werden, in dem ein resultierendes anorganisches Salz unlöslich ist und auf diese Weise aus dem Reaktionsmedium entfernt wird. Ein Säureadditionssalz kann in ein anderes Säureadditfonssalz auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherpräparat übergeführt werden.

Eine freie Verbindung kann in ein Säureadditionssalz nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Base, vorzugsweise in Form einer Lösung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, mit der geeigneten Säure oder einer Lösung davon. Die Umsetzung kann auch mit einem Anionenaustauscherpräparat durchgeführt und das gewünschte Salz isoliert werden, welches in Form eines Hydrates erhalten werden kann oder möglicherweise Kristall-Lösungsmittel enthält.

Sine Vtrbindun* gemäß der Erfindung, die eine tertiäre Amino- tntHälV kann in ti* <j»»-fctrnär«· A»»t»i*»d«riYat über-

w$?«t«»· Si·· £a»a Hieyi·!·»·!·· dar**» !»akilon mit einem

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niederen Alkyl- oder Phenyl-Niederalkylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat erfolgen. Die Quaternisierungsreaktion kann in Abwesenheit oder Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten (Temperatur, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck und/oder unter Inertgas-, beispielsweise Stickstoffatmosphäre durchgeführt werden.

Eine resultierende quaternäre Ammoniumverbindung kann in eine andere quaternäre Ammoniumverbindung wie ein quaternäres Ammoniumhydroxyd, beispielsweise dadurch überführt werden, daß ein quaternäres Ammoniumhalogenid mit einem Silberoxid oder daß

ein quaternäres Ammoniumsulfat mit Bariumhydroxyd umgesetzt oder daß.ein quaternäres Ammoniumsalz mit einem Anionenaustauscherpräparat behandelt wird. Die Überführung kann auch durch Elektrodialyse oder irgendein anderes geeignetes Verfahren erfolgen. Von einem hergestellten quaternären Ammoniumhydroxyd können andere quaternäre Ammoniumsalze hergestellt werden mit Säuren, wie den bei der Herstellung der Säureadditionssalze erwähnten Säuren, oder mit niederen Monoalkylsulfaten, beispielsweise Methylsulfat oder Äthylsulfat. Eine quaternäre Ammoniumverbindung kann auch unmittelbar in ein anderes quaternäres Ammoniumsalz ohne Bildung des quaternären Ammoniumhydroxyds überführt werden. Beispielsweise kann ein quaternäres Ammoniumjodid mit frisch hergestelltem Silberchlorid oder mit Chlorwasserstoffsäure in wasserfreiem Methanol umgesetzt werden, wobei das entsprechende quaternäre Aamoniumchlorid gebildet wird. Ein quaternäres Ammoniumsalz kann auch in ein anderes quaternäres Ammoniumsalz durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherpräprat übergeführt werden. Quaternäre Ammoniunderivate können auch in Form der Hydrate erhalten werden. Sie können auch Kristall-Lösungsmittel enthalten.

Harzsalze der Verbindungen der Formel I, worin R₂ ein ein basisches Stickstoffatom enthaltendes Radikal bedeutet, d.h. eine Substanz, in der die Base ionisch an ein Ionenaustauscherinaterial gebunden ist, kann dadurch erhalten werden, daß ein Kationenaustauschermaterial mit einer Lösung der Base in einem

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BAD ORlGiNAL

inerten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, bis der gewünschte Sättigungsgrad, in der Regel eine im wesentlichen vollständige Sättigung des Austausohermaterials mit der Base stattgefunden hat. Geeignete kationisohe Austauscherharze für die'Zwecke sind Zeocarb 225H, Dowex 50W-I8, Amberlite IR 120(H), Zeocarb 226H und Amberlite IRO 50(H).

Wie früher ausgeführt wurde, können gemäß der vorliegenden Erfindung auch Salze der Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ für COOR₂ steht und R₂ ein Wasseretoffatom, bedeutet. Die freie Säure kann in ein solches Salz nach an sich bekannten Methoden überführt werden, beispieleweise durch Umsetzung der Säure, vorzugsweise in lösung in einem lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, mit der geeigneten Base oder einer Lösung davon oder mit einem kationisehen Auetaus cherpräparat und Isolieren des gewünschten Salzes, das in Form eines Hydrates erhalten werden kann oder Kristall-Lösungsmittel enthalten mag.

Die Salze der freien Säure gemäß Formel I sind bevorzugt die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Salze mit geeigneten Basen. Beispiele hierfür sind ein Hydroxyd wie Ammoniumhydroxyd oder ein Alkylammonium-, Aralkylammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, beispielsweise Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-,' Tetrabutylammoniumhydroxyd oder Oholinhydroxyd, ein Carbonat wie ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat; oder ein Hydroxylionenaustauscherpräparat oder irgendein anderes geeignetes Reagenz. Abgesehen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen umfaßt das Verfahren gemäß der Erfindung auch die Herstellung von anderen Salzen der freien Säure der Formel I. Sie können als Zwischenprodukte für die Reinigung der Säure oder bei der Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Salzen dienen. Sie sind auch nützlich

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^8AD Orsgi_Nal

" ²¹ " 1593757

zur Idenfikation, Charakterisierung oder Reinigung der Säure.

Bin erhaltenes basisches Salz kann in die freie Säure nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure wie einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Bin resultierendes basisches Salz kann auch in ein anderes basisches Salz nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden. Beispielsweise kann ein Silbersalz mit einem Metall- oder quaternären Ammoniumsalz wie Hatrium-, Barium- oder einem Cholinsalz in einem geeigneten Verdünnungsmittel behandelt werden, in dem das resultierende Silbersalz unlöslich ist und auf diese Weise aus dem Reaktionsmedium entfernt wird. Ein basisches Salz kann in ein anderes basisches Salz auch durch Behandlung mit einem Kation-Austauscher-Präparat umgewandelt werden.

Harzsalze der freien Säure der Formel I können dadurch erhalten werden, daß ein Anionenaustauschermaterial mit einer Lösung der Säure in einem inerten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, bis der gewünschte Sättigungsgrad, in der Regel eine im wesentlichen vollständige Sättigung des Austauschermaterials mit der Säure erfolgt ist. Geeignete Anionenaustauscherharze für diesen Zweck sind die Hydroxyformen von solchen, die unter den Handelsnamen DeAcidite 5¹P, Amberlite IRA-400, Dowex 1 und Dowex 2 (die Worte "DeAcidite¹¹ und "Ambeflite" sind eingetragene Warenzeichen in Großbritannien) bekannt sind.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die gemäß der Erfindung hergestellte Verbindung der Formel I, in der R. für COORp steht und R₂ Wasserstoff bedeutet, eine wertvolle und starke entzündungshemmende Wirkung und eine nützliche analgesiache Wirkung aufweist. Es wurde gefunden, daß die entzündungshemmende Aktivität von ϊ-(2,3,5,6-Ietrafluorphenyl)-anthranileäur· mehr ale ielunal gröitr al» ditjeaigt von

ei· aiaiMtvM *· aktiv i*t «i· I«d·-

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BAD ORIGINAL

methacin im U.V. Erythem-Test, beschrieben von Winder et al. in Arch. Int. Pharmacodyn.,"1958, CXVI, Nr. 3 bis 4, Seiten 261 - 292.

Ea ist außerdem festgestellt worden, daß andere Verbindungen der Formel I eine ähnliche entzündungshemmende Aktivität besitzen, daß aber diese Aktivität bei höheren Doeis-Spiegeln erreicht wird, als diejenige für die freie Säure. Es ist aber überraschenderweise gefunden worden, daß bei einer fortgesetzten Dosierung bei Dosis-Spiegeln, die so niedrig oder fast so niedrig wie diejenigen für die freie Säure sind, die Aktivität dieser anderen Verbindung/auf eine Höhe gebracht werden kann, die vergleichbar mit derjenigen der freien Säure ist. Diese Eigenschaft einer erhöhten Aktivität nach langanhaltender Dosierung kann besonders wichtig dort sein, wo eine Laiffeit-Therapie erforderlich oder wünschenswert ist.

Obwohl es bekannt ist bzw. von der Anmelderin gefunden wurde, daß eine große Anzahl von Derivaten der Anthranilsäure eine entzündungshemmende Aktivität aufweisen, ist es besonders überraschend und unerwartet, welch eine große Erhöhung in der Aktivität dadurch erreicht wird, daß das Stickstoffatom der Anthranilsäure mit einer 2,3,5,6-Tetrafluorphenylgruppe ersetzt wird. Im Teil I der nachfolgenden Tabelle I wird die entzündungshemmende Aktivität (aisgedrückt als PDc₀) ^im oben erwähnten U.V. Erythem-Testzusammen mit den IiD₅₀ von der N-(2,3,5, 6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure und zahlreichen nahe verwandten Verbindungen angegeben. Die PD₅₀ ist die Dosis, bei der die zusammengezählten Erythem-Stellen halb so viele sind, wie diejenigen der unbehandelten Kontrolltiere. Der U.V. Erythem-Test wurde an Meerschweinchen und die LD_crv an Mäusen ermittelt. Im Teil II der Tabelle I sind Vergleichszahlen für zwei Verbindungen angegeben, die wegen ihrer kräftigen entzündungshemmenden Aktivität bekannt sind und Menschen verabreicht werden. Im Teil I^TT der Tabtll· I sind zwei Werte für PD₅O für •imen l»t«r dr* Formtl X ftf«b«&, ν·%·1 di« erste lahl wie bei t» &aitrttt Τ·γΜ*4*β$*β. la fabtll« I trhalttn wurde, währtnd

-23-

009843/1979

^ßAD ORIGI_NAL

die zweite Zahl nach einer Periode you 10 Tagen erhalten wurde, während der die Meerschweinchen mit der angegebenen Verbindung einmal am Tag dosiert wurden und wobei der Test nach der zehnten Dosis ausgeführt wurde.

Tabelle I

PD₅₀ p.o. LD₅₀ i.p. (mg/kg) (mg/kg) Teil I

N-(4-Fluorphenyl)-anthranilsäure 64 220

N-(2,5-Difluorphenyl)-anthranilsäure 16 >512 H-(2,3,6-Trifluorphenyl)-anthranilsäure 6 >512 N-(2,3 f5-Trifluorphenyl)-anthranilsäure 8 > 512

N-Pentafluorphenylanthranilsäure" 12 150

N-(2,3,4,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure 50 350 N-(2,3,4,5-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure 64 180

N-(4-Methyl-2,3,5,6-tβtrafluorphenyl)-

anthranilsäure 16 350

N-(4-Trifluormethyl-2,315,6-tetrafluorphenyl)-

anthrani1säure

N-( 2,3-,Dimethyl>-anthranilsäure

N-(2,3,516-Tetrachlorphenyl)-anthranilsäure N-(2,3,5,6-TetraIluorphenyl)-anthranilsäure

Teil II

Flufenaminsäure
Indomethacin

Teil III

32	5	480
16		480
5	0	450
0.	>512
11	350
1.	170

Methyl-N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilat 16 >512 Methyl-N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilat 1.0 nach Dosierung über 10 Tage

Die analgesische Aktivität der N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure wurde unter Anwendung der Methode ron Siegmund, Cadmus und Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. N.Y., j?5, 729 (1957) ermittelt. In kurzen Zügen ausgeführt, wird nach diesem Test „

C 0 9 8 Λ 3/1972

BAD ORIGINAL

Mäusen eine Dosis der Testverbindung injiziert und die Verhinderung des sich Krümmens gemessen, die durch eine 25 Min. später erfolgende Injektion von Phenylbenzochinon verursacht wurde. Die Aktivität, mit PD₅₀ bezeichnet, der Testverbindung stellt die Dosis dar, die erforderlich ist, um das Ausmaß des sich Krümmens um 50 $> im Vergleich mit einer Kontrollgruppe von Mäusen zu vermindern. In der nachfolgenden Tabelle II wird die analgesische Aktivität von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure mit einer Anzahl von gut bekannten anderen analgesisch wirksamen Verbindungen verglichen.

Tabelle II	Verbindung	PD50
	(m«/Kg)
N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure	22
Codein	5
Amidopyrin	30
Phenylbutazon	83
Phenacetin	Ϊ40

Es kann daraus ersehen werden, daß N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)· anthranilsäure eine analgesische Aktivität von einer solchen Größe hat, die sie zu einer nützlichen Droge im Bereich der sogenannten "nicht-narkotischen analgesisch wirksamen Verbindungen" macht.

Die folgenden Beispiele erläutern weiterhin die Erfindung: Beispiel 1:

N-(2,3,516-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure (Code Nr. 1784)

Eine gerührte Mischung von £-Chlorbenzoesäure (7.8 g, 0.05 Mol), Triäthylamin $.3 g, 0.05 Mol), 2,3,5,6-Tetrafluoranilin (5.75 g, 0.05 Mol) und feinverteilter Kupferbronze (1 g) wurde 3 Stunden lang auf 90 bis 100⁰C erhitzt. Verdünnte Salzsäure (30 ml, 2 5) wurde zu der abgekühlten Mischung gegeben, der Feststoff abfiltriert und in Wasser (100 ml) suspendiert. Verdünnte Na- ,₂5-

009843/1 97S

tronlauge (2 N) wurde zugegeben, bis sich der Festkörper fas völlig gelöst hatte (der pH-Wert der Lösung lag dann zwischen 9 und 10). Dann wurde die Lösung mit tierischer Α-Kohle geschüttelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure (5 N) angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei Kristalle von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl) -anthranilsäure, F.p. 256-8⁰C erhalten wurden.

Beispiel 2:

Methyl-N-(2_t3*5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat (Code Nr. 1829)

Eine Mischung von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure

3· 7 g), Kaliumcarbonat (4.5 g), Methyljodid (7.4 ml) und wasserfreiem Methanol (148 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht, abgekühlt, Methyljodid (14.8 ml) zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen. Das organische Material, das abgeschieden wurde, wurde in Äther extrahiert. Evaporation des getrockneten Ätherextraktes und Kristallisation des Feststoffes aus wässrigem Methanol ergab Methyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat, F.p. 119-121⁰C.

Beispiel 3?

2-Diäthylaminoäthvl-N-(2».3«,5',6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat-hydrochlorid (Code Nr. 1838)

Eine Mischung von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure (5 g), 2-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid (3.4 g), Triäthylamin (5 ml), Äthanol (8.8 ml) und Äthylacetat (36 ml) wurde 52 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die eisgekühlte Mischung wurde mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure (2 N) extrahiert. Der saure wässrige Extrakt wurde durch Zugabe von 5 N-Natronlauge alkalisch gemacht, und die ölige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Nach Trocknen des Ätherextraktes mit Magnesiumsulfat wurde der filtrierte Extrakt mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der ausgefällte fotitoff wurdt auf Isopropaaol krletelliaifrifc, vobti 2-Diitl»jrl-Rminoäthyl-f-( 2', 3', 5' ,6' -t*tr*f ltto»jii«yl)-aathranilathydr»₌₂₆_

0C08A3/1973

BAD ORIGINAL

" ²⁶ " 1593757

chlorid, P.p. 174-176⁰O erhalten wurde.

Beispiel 4: Äthyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat (Code Nr. 2018)

Thionylchlorid (6.26 g) wurde langsam zu einer gerührten Mischung von N-(2,3>5»6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure (15 g) und trockenem Benzol (50 ml) zugegeben· Die Mischung wurde dann 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand von N-(2,3»5f6-Tetrafluorphenyl)-anthraniloylchlorid wurde mit trockenem Äthanol (50 ml) behandelt und die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Äthanol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei Äthyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat, p.p. 100-2⁰C erhalten wurde.

Beispiel 5:

o-(2^t,3^fi5^l»6^l-Tetrafluoranilin)-5-phenyl-i,314-oxadiazol-2-on

Eine Mischung von Hydrazinhydrat (0.7 g), Methyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat und n-Butanol wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Butanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,3,5»6-Tetrafluorphenylanthranilhydrazid (3·5 s)» F.p. 161-166°C erhalten wurde.

Das Hydrazid (5·3 g) wurde in warmem Bisessig (100 ml) aufgelöst, die Lösung auf O⁰C abgekühlt und dann mit einer Lösung von Phosgen in Toluol (19·2 ml einer 12 i/256igen Lösung/Gewicht) behandelt. Nachdem die Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht' stehengelassen worden war, wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert , wobei o-(2 *,3'15'f 6·-Tetrafluoranilin)-5-phenyl-1f3»4-oiadiazoT-2-on, P.p. 252-6⁰C erhalten wurde.

Die neohfolftndtn Beispiel· betreffen die Herstellung von _^_

009843/1979

pharmazeutischen Präparaten, die eine oder mehrere der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als aktiven Bestandteil enthalten* Biese pharmazeutischen Präparate können von Fachmann naoh an sich bekannten Methoden leicht selbst hergestellt werden.

Die Verbindungen bsw. pharmazeutischen Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt oral, parenteral oder rectal verabreicht, und zwar in der form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen· Vorteilhafterweise liegen die Präparat· für diesen Zweck in sogenannten Dosis-Einheitsformen vor, w«obei jede Dosis-Einheit vorzugsweise 1 bis 1000 mg, besonders bevorzugt 5 bis 500 mg und ganz besonders bevorzugt 10 bis 250 mg einer oder mehreren Verbindungen gemäß der Formel I enthält·

Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Bosis-Einheitsftrm" eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils enthält, in der Regel in Mischung mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel dafür oder in sonstiger Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, wobei die Menge des aktiven Bestandteils derart bemessen ist, daß in der Regel eine oder mehrere Einheiten benötigt werden für eine einzelne therapeutische Verabreichung, oder daß, im Falle von teilbaren Einheiten wie gekerbten Tabletten, mindeatens ein Bruchteil wie die Hafte oder ein Viertel der teilbaren Einheit für eine einzelne therapeutische Verabreichung benötigt wird.

Die Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung bestehen in der Regel aua mindestens einer Verbindung der Formel I vermischt mit einem Träger oder verdünnt mit einem Träger oder eingeschlossen in einem Träger in Form einer Kapsel, einem Beutel, einem Kachet, Papier oder anderem Behälter. Ein Trägerstoff oder Verdünnungsstoff kann fest, halbfest oder flüssig sein. Er kann als Vehikel, Excipients oder Medium für die aktive

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0098^3/1979

BAD

therapeutische Substanz dienen. Einige Beispiele für Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, die in den pharmazeutischen Präparaten gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum Acacia, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobroina-Öl (Kakaobutter), Alginate, Tragacanth, Gelatine, Syrup B.P., Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und Methyl- und Propylhydroxybenzoat. Im Falle von Tabletten kann ein Gleitmittel eingearbeitet werden, um das Steckenbleiben und Ankleben der pulverisierten Bestandteile an den Stempeln und in den Formen der Tablettenmaschine zu verhindern. Für diesen Zweck können beispielsweise verwendet werden Talk, Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearat oder Mineralöl.

Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung können zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil der Formel I einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile enthalten. Beispiele hierfür sind Acetylsalicylsäure, Aspirinanhydrid, 1:3-Benzoxazin-2:4-dion, 3-Methylsalicylsäure, eine Aluminiumaspirin-Verbindung (z.B. Aloxiprin), Caffein, Codeinphosphat, Phenazon, Paracetamol, Amidopyrin, Phenylbutazon, Salicylamide, AIkOXy-(C₁-)-Kern-substituierte Derivate von Salicylamid oder Toluamid und Alkoxy- und Alkoxyalkyl-Kern-substituierte Derivate von Benzamid.

Beispiel 6:

Tabletten, die jeweils 100 mg der Verbindung 1829 enthalten,

werden wie folgt hergestellt: Verbindung 1829 Kartoffelstärke Lactose

Äthylcellulose (als 20 $> Lösung in technischem Alkohol) Alginsäure Magne s iums t e arat Talk

Total

10Ü	mg
38	mg
25	mg
2	mg
7	mg
1	mg
2	mg
175	mg -29
BAD ORIGINAL

009843/1979

Die Verbindung 1829_f die Stärke und die Lactose werden durch ein Ur. 44 mesh B.S.S. Sieb getrieben und gründlich vermischt. Die Lösung der Ithylcellulose wird mit den übrigen Pulvern vermischt, die durch ein Nr. 12 mesh B.S.S. Sieb getrieben worden waren. Das hergestellte Granulat wird bei 50 bis 60⁰C getrocknet und dann durch ein ITr. 16 mesh B.S.S. Sieb getrieben. Die Alginsäure, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch ein Ur. 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben worden waren, werden zu dem Granulat gegeben, damit vermischt und in einer Tablettenmaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils 175 mg wogen.

Beispiel 7:

Kapseln, die jeweils 200 mg der Verbindung1823 enthielten, wurden wie folgt hergestellt:

Verbindung 1829 200 mg

Lactose 48 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Die Verbindung 1829, die Lactose und das Magnesiumstearat werden durch ein Nr. 44 mesh B.S.S. Sieb getrieben und in harte Gelatinekapaeln in einer Menge von 250 mg eingefüllt.

Beispiel 8:

Injektionslösungen, die jeweils 100 mg der Verbindung 1829 pro 5 ml Lösung enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Verbindung 1829 100 mg

Natriumhydroxid (10 $ Lösung) q..s. Wasser zur Injektion bis 5 ml

Die Verbindung 1829 wird in Wasser suspendiert und die Natriumhydroxid-Lösung wird Tropfen für Tropfen unter Rühren zugefügt, bis die Verbindung 1829 in Lösung gegangen ist. Der pH-tfert der Lösung wird auf 8.0 bis 8.5 eingestellt. Die Lösung wird dann durch Filtration durch ein Bakterien-Filter sterilisiert und in vorher sterilisierte Glasampullen gefüllt, die dann unter aseptischen Bedingungen hermetisch verschlossen

3/1979 _BAD ORIGINAL

werden.

Beispiel 9;

Suppositorien, die jeweils 250 mg der Verbindung 1829 enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Verbindung 1829 250 mg

Kakaobutter bis 2000 mg

Die Verbindung 1829 wird durch ein Nr. 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben und in der Kakaobutter suspendiert, die unter möglichst geringer Wärmeeinwirkung geschmolzen wurde. Das Gemisch wird dann in eine Suppositorienform von nominal 2 g Kapazität gegossen und abkühlen gelassen.

Beispiel 10;

Tabletten, die jeweils 10 mg der Verbindung 1784 enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Verbindung 1784	10 mg
Lactose	187.5 mg
Maisstärke (i)	20 mg
Maisstärke als 1 in 10 Paste (ii)	10 mg
Maisstärke (iii)	10 mg
Magne s iums t e arat	2.5 mg

Total 240 mg

Die Verbindung 1784, die Lactose und die Stärke (i) werden durch ein Nr. 44 mesh B.S.S. Sieb getrieben und gründlich vermischt. Die Stärkepaste (ii) wird dazu verwendet, um das Gemisch zu granulieren, welches durch ein Nr. 12 mesh B.S.S. Sieb getrieben wird. Das Granulat wird bei 40⁰C getrocknet und dann durch ein Nr. 16 mesh B.S.S. Sieb getrieben. Die Stärke (iii) und das Magnesiumstearat, die vorher durch ein Nr. 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben worden waren, werden zu dem Granulat gegeben und gründlich damit vermischt. Das Granulat wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von 240 mg verpreßt.

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009843/1979 ·

⁸AD ORiG'NAt

Beispiel 11;

Tabletten werden wie in Beispiel 10 besehrieben hergestellt mit der Abänderung, daß die Verbindung 1858 anstelle der Verbindung 1784 verwendet wird.

Beispiel 12;

Kapseln, die jeweils 20 mg der Verbindung 1784 enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Verbindung 1784 20 mg

Lactose 129 mg

Magnesiumstearat 1 mg

Die Verbindung 1784, die Lactose und das Magnesiumstearat werden durch ein Nr. 44 mesh B.S.S.-Sieb getrieben und in harte Gelatinekapseln in einer Menge von jeweils 150 mg eingefüllt.

Beispiel 13;

Injektionslösungen, die jeweils 10 mg der Verbindung 1784 pro ml Lösung enthalten, werden wie folgt hergestellt:

Verbindung 1784 10 mg

Natriumhydroxid (10 # Lösung; q.s.

Wasser zur Injektion bis 1.0 ml

Die Verbindung 1784 wird im Wasser suspendiert, und Natriumhydroxid-Lösung wird Tropfen für Tropfen unter Rühren zugesetzt, bis die Verbindung 1784 in Lösung gegangen ist. Der pH-Wert wird auf 8.0 bis 8.5 eingestellt. Die Lösung wird dann durch Filtration durch ein Bakterienfilter sterilisiert und in vorher sterilisierte Glasampullen eingefüllt, die dann unter aseptischen Bedingungen hermetisch verschlossen werden.

Beispiel 14;

Suppositorien, die jeweils 20 mg der Verbindung 1784 enthalten, werden wie folgt hergestellt:

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BAD ORIGINAL

Verbindung 1784 20 mg

Kakaobutter bis 100 mg

Die Verbindung 1784 wird durch ein Nr. 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben und in der Kakaobutter suspendiert, die vorher unter möglichst geringer Wärmeeinwirkung geschmolzen wurde. Die Mischung wird dann in eine Suppositorienform mit einer nominal 1 g Kapazität gegossen und abkühlen gelassen.

In den vorstehenden Beispielen 6 bis 14 können die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung ganz oder teilweise durch andere aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I ersetzt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern wiederum die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung:

Beispiel 15:

Ein Gemisch aus N-(2·,3',5',6^l-Tetrafluorphenyl)-5-sulphoanthranilsäure (5 g) in 100 ml 30 Gew.^iger Schwefelsäure wurde 1 Std. lang auf 10O⁰G erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (250 ml) eingegossen, und abgekühlt. Die unlösliche N-(2,3,5»6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. F.p. 252-254⁰C.

Beispiel 16;

Ein gerührtes Gemisch aus N-Benzoyl-2^l-carbomethoxy-4^l-sulpho-

2,3,5,6-tetrafluordiphenylamin (5g) und 30 Gew.^iger Schwefelsäure (125 ml) wurde 2 Std. lang auf 100⁰C erhitzt. Das äagekühlte Gemisch wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und die Feststoffe wurden abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure, P. 253-255⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 17:

Ein gerührtes Gemisch aus 2^I-Cyano-4-sulpho-2,3,5,6-tetrafluordiphenylamin (5g) und konzentrierter Salzsäure (100 ml) wurde.

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2 Std. lang auf 10O⁰C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde auf Eisstücke (300 g) gegossen, und der Pestkörper wurde abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure F. 253-255°0 erhalten wurde.

Die in den Beispielen 15-17 als Ausgangsprodukte verwendeten Sulphonsäureverbindungen können nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann das Ausgangsmaterial von Beispiel 15 beispielsweise wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch aus 2,3,5,6-Tetrafluoranilin (16.5 g), 2-Brom-5-sulphohenzoesäure (28.1 g), iDriäthylamin (10.1 g) und Kupferbronze (6.3 g) wurde 3 Std. lang auf 90-100⁰C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit 5 N-Salzsäure (100 ml) behandelt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit verdünntem Natriumhydroxid behandelt. Die so erhaltene lösung wurde filtriert und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert. Die unlösliche N-(2^f ,3' ,5¹,6^f-!Detrafluorphenyl)-5-sulphoanthranilsäure wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen.

Beispiel 18;

Methyl-Bf-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-N-benzoylanthranilat (15 g) wurde in Äthanol (250 ml) gelöst. 40#iges Natriumhydroxid (160 g) wurde zugegeben, und die lösung wurde 2 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Der Äthanol wurde teilweise unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei N-(2,3, 5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure F. 254-256⁰C erhalten wurde.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-N-benzoylathranilat kann wie folgt hergestellt werden:

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Ein Gemisch aus N-Benzoyl-2,3,5,6-tetrafluoranilin (24,4 g) und Phosphorpentachlorid (17 g) wurde bei Zimmertemperatur 2 Std. lang gerührt und dann 2 Std. lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wurde durch gemeinsame Destillation mit Toluol unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand, der das Iminochlorid enthielt, wurde unter Verwendung von Petroläther (k.p. 40-6O⁰C) gereinigt. Zu einer kalten Lösung von Natriumäthoxid, hergestellt aus Natriumhydrid (3.75 g einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) und Äthanol (45 ml), wurde Methylsalicylat (13·7 g) gegeben. Eine Lösung des Iminochlorides das wie oben hergestellt wurde, in trockenem Äther (50 ml) wurde zu der Äthanollösung gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Benzol (200 ml) verdünnt und mit Wasser, kalter verdünnter Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen. Die getrocknete Benzollösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der zurückbleibende ölige Ester gerührt, während unter Einleiten von Stickstoff 10 Min. lang auf 275-320⁰C und 20 Min. lang auf 270-280⁰C erwärmt wurde, wobei Methyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)N-benzoylanthranilat erhalten wurde.

Beispiel 191

N-(£-Carboxy-phenyl)-N-(2',3'»5'»6'-tetrafluorphenyl)-oxamsäure (3g) wurde auf 170⁰C erhitzt, bis das Aufbrausen beendet war (etwa Ί5 Minuten). Der feste Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei N-(2,3»5»6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure ]?. 254-256⁰C erhalten wurde.

Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestelltί 2,3,5,6-Tetrafluorphenol (43·5 g) wurde allmählich zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (12.6 g; 54 $> Dispersion in Mineralöl) in 1:1 Dimethylformamid: Äthylenglykoldimethyläther (400 ml) bei 25⁰C gegeben. Das Gemisch wurde auf 50⁰C erwärmt, 2-Chlorchinolin (40.9 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt und am Rückfluß 12Stunden lang erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, mit

009843/1979

Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde nacheinander mit kaltem 0.5 N-Natriumhydroxld, Wasser und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Der getrocknete Extrakt ergab nach Eindampfen Kristalle von 2-(2» ,3* ,5' ,6'-Tetr.afluorphenoxy)chinolin. Ein Gemisch dieses Produktes (25 g) mit schwerem Mineralöl (25 ml) wurde unter Stickstoff 4 Std. lang auf 325-33O⁰C erhitzt. Das Produkt wurde mit siedendem Cyclohexan (1 1) extrahiert, und der Extrakt wurde eingedampft, wobei Kristalle von N-(2»,3',5',6'-Tetrafluorphenyl)-carbostyril erhalten wurden. Eine Lösung dieses Produktes (2.9 g) in Pyridin (35 ml) wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und dann mit Kaliumpermanganat (5·9 g) behandelt, das in vier Portionen während eines Zeitraumes von 40 Minuten bei einer Temperatur von 0-20⁰C zugegeben wurde. Das Gemisch wurde dann 1ö Std. lang auf 3⁰C gehalten und 2 weitere Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt· Das überschüssige Kaliumpermanganat wurde mit Methanol entfärbt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt. Dann wurde 2 N-Natriumhydroxid-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert. Nachdem das Piltrat mit Äther gewaschen worden war, wurde die wässrige Phase angesäuert und bei Zimmertemperatur stehengelassen, V- Kristalle von N-(_o-Carboxyphenyl)-N-(2',3',5',6'-tetrafluorphenyl)oxamsäure, die sich abschieden, wurde abfiltriert und ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 20:

Eine Lösung von N-(_o-Carboxyphenyl)-N-(2» ,3' ,5' ,6'-tetrafluorphenyl)-oxamsäure (3g) in Wasser (200 ml) wurde 24 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Produkt, N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. F. 254-256⁰C.

Beispiel 21;

Eine Lösung von N-(_o-Carboxyphenyl)-N-(2^l ,3' _t5' ,6'-tetrafluorphenyl)-oxamoäure (4g) in Diäthylenglykoldimethyläther wurde 40 Std. lang auf 95-10O⁰C erhitzt. Die Lösung wurde ab-

C G 9 S L ? / * 9 7 9

BAD ORIGINAL

gekühlt, mit Wasser (10 ml) verdünnt, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Der Peststoff wurde mit Äther (250 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde eingedampft, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure F. 252-254⁰C nach Kristallisation aus Methanol erhalten wurde.

Das bei der Extraktion mit Äther unlöslich zurückbleibende Material war die N-Formyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilsäure. Diese wurde nach der nachfolgend beschriebenen Methode in die N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure übergeführt.

Beispiel 22:

N-Formyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilsäure (1 g) wurde 20 Minuten lang auf 195-23O⁰C erhitzt, wobei die Verbindung schmolz und Gas entwickelte. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorpheny])-anthranilsäure F. 253-254⁰C erhalten wurde.

Beispiel 23:

t.-Butyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat (5 g) wurde mit p-Toluolsulphonsäure (0.1 g) vermischt und auf 100⁰C erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet war. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl) -anthranilsäure F. 254-256⁰C erhalten wurde.

Beispiel 24:

Eine Lösung von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-N-nitroso-anthranil säure (10 g) in Äthanol (100 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (1 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 30 Min. lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt, die Feststoffe wurden abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure F. 254-256⁰C erhalten wurde.

Beispiel 25:

Eine Suspension von 2¹,3',5',6'-Tetrafluor-4-aminodiphenyl-

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amin^-carbonsäure-Hydrochlorid (16.8 g) in konzentrierter Salzsäure (250 ml) wurde mit einer ausreichenden Menge N: N-Dimethylformamid behandelt, um eine homogene lösung herzustellen. Die Lösung wurde auf 5⁰O abgekühlt. Dann wurde eine lösung von Natriumnitrit (3.45 g) in Wasser (20 ml) unter Rühren tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Min. lang gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 5⁰O gehalten wurde. Dann wurde langsam mit Hypophosphorsäure (250 ml einer 50$igen Säure) enthaltend Kupfersulfat (1 g) vermischt, wobei die Temperatur auf etwa 5⁰O gehalten wurde. Das Gemisch wurde 3 Std. lang bei 5°0 gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Peststoffe wurden abfiltriert und in verdünntem Natriumhydroxid gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure i¹. 254-256⁰C erhalten wurde.

Die Amino-substituierten N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäuren und deren Säureadditionssalze, die als Ausgangsmaterialier verwendet wurden, können nach verschiedenen an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, was nachfolgend beispielsweise erläutert wird:

Ein Gemisch aus 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure (20.15 g), 2,3,5,6-Tetrafluoranilin (19.8 g), Kupferbronze (7.62 g) und Triäthylamin (10.1 g) wurde 3 Std.lang auf 90⁰C erhitzt und gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit einem Überschuß von 5 N-Salzsäure behandelt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und in warmer verdünnter Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Die Lösung wurde filtriert und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte Festkörper wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wobei 2',3·,5',6'-Tetrafluor-4-nitrodiphenylamin-2-carbonsäure erhalten wurde.

Eine Lösung von 2»,3',5',6'-Tetrafluor-4-nitrodiphenylamin-2-

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carbonsäure (5 g) in Äthanol (200 ml) wurde bei Zimmertemperatur und Normaldruck unter Verwendung von Adams¹ Platinoxid-Katalysator (0.5 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N-Salzsäure angesäuert, der Katalysator abfiltriert und das Piltrat eingedampft, wobei als fester Rückstand 2',3'>5^!,6^l-Tetrafluor-4-aminodiphenylamin-2-carb:,nsäure-Hydrochlorid erhalten wurde.

Beispiel 26;

Ein Gemisch aus N-(2',3«,5',6'-Tetrafluorphenyl)-2-aminoisophtha säure (1 g), Ghinolin ( 5 ml) und Cupriacetat (5 bis 10 mg) wurde 10 Minuten lang auf 215-225⁰C erhitzt, während welcher Zeit Kohlendioxid entwickelt wurde. Der abgekühlte Rückstand wurde mit 2N-Salzsäure (50 ml) behandelt. Der Peststoff wurde abfiltriert und in verdünntem Natriumhydroxid gelöst. Die filtrierte Lösung wurde durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiat, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl )-anthranilsäure F. 253-255⁰O erhalten wurde.

Beispiel 27;

Ein Gemisch aus £-Brombenz-2,3,5,6-tetrafluoranilid (3«4ö g), Kaliumcarbonat (1.4 g), Kupferbronze (0.5 g), Triäthylenglykoldimethyläther (5 ml) und einer Spur Wasser wurde gerührt und 45 Min. lang auf 230⁰C erhitzt. Dann wurde abgekühlt, und der Rückstand mit Wasser (100 ml) zum Sieden erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert, abgekühlt und durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei Kristalle von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure F. 252-254⁰C erhalten wurden.

Beispiel 28t

Eine Lösung von Silbernitrat (5 g) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-IOrmyl-2· ,3' ,5' ,6'-tetrafluordiphenylamin (1.9 g) in Äthanol (20 ml) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde in kleinen Anteilen Natriumhydroxid (1.6 g) in Wasser (5 ml)

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gegeben. Das erhaltene braune Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, abfiltriert, und das Filtrat wurde mit verdünnter Salpetersäure angesäuert. Der ausgefällte Festkörper wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl>-anthranilsäure F. 254-256⁰C erhalten wurde.

Beispiel 29:

Ein gerührtes Gemisch aus N-(2,3,5_f6-Tetrafluorphenyl)isatin (9·4 g)» Kaliumhydroxid (16 g) und V/asser (145 ml) wurde 1 Std. lang auf 6ü°C erhitzt. Die Lösung des erhaltenen Kaliumsalzes der 2-(2»,3*,5',6'-tetrafluoranilin4-phenylglyoxylsäure wurde bei 60⁰C mit 30$igem Wasserstoffperoxid (5 ml) behandelt, und 2 otd. später wurden weitere 5 ml 30$iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Lösung wurde 3 weitere Stunden auf 6O⁰C gehalten, dann abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die ausgefällten Feststoffe wurden abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl) -anthranilsäure F. 252-254 0 erhalten wurde.

Das Isatin-Au3gangsmateri;il wurde wie i'oigt hergestellt:

2,3,5,6-Tetrafluorphenol (24.6 g) wurde in Portionen zu einer abgekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (6.9 g einer 54/iigen Dispersion in Mineralöl) in Diäthylenglykoldimethyläther (75 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 40⁰C erwärmt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hatte, und das 2-Chlor-4-methylehinolin (25 g) wurde in einer Portion zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Std. lang unter Rückfluß erhitzt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Eiswasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei Kristalle von 2-(2^f,3',5',6^l-Tetrafluorphenoxy)-4-methylchinolin erhalten wurden. Dieses Phenoxychinolin (32.3 g) wurie unter Stickstoff 3 Std. lang auf 310-35O⁰C erhitzt, abgekühlt, mit Cyclone xan (300 ml) verdünnt und unter Rückfluß gerührt. Das unlösliche N-(2« ,3' ,5',6'-!Detrafluorphenyl)-4-methvlcarbostyril

BAD ORIGINAL

wurde abfiltriert. 2 g dieses Produktes wurden in warmem Pyridin (25 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 2N-Natriumhydroxid (10 ml) und Wasser (15 ml) verdünnt. Kaliumpermanganat (5·6 g) wurde während eines Zeitraumes von 2 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur auf 35-4O⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt, und nach 18 Stunden wurde es etwas stärker alkalisch gemacht und-filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit Äther gewaschen und dann mit Salzsäure stark angesäuert, wobei Kristalle von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-isatin, ausfielen.

Beispiel 50:

Eine Lösung von 2-Carbomethoxy-2^f, 3¹,5',6'-tetrafluordiphenylamin (5 g) in Äthanol (50 ml) wurde mit 40$igem wässrigem Natriumhydroxid (20 g) vermischt, und das Gemisch wurde 2 St. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Nach Abkühlen in Eiswasser wurde das Gemisch filtriert, und der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei N-(2,3»5» 6,-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure F. 254-256⁰C erhalten wurde.

Beispiel 31:

Ein Gemisch aus £-(2,3,5,6-Tetrafluoranilino)-benzoylhydrazin (5 g) in Äthanol (50 ml) und 3N-Salzsäure (100 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (100 ml) verdünnt, und die N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure wurde gesammelt und aus Methanol umkrisi
zeigte.

Beispiel 32:

umkristallisiert, wobei sie den Schmelzpunkt P. 253-255⁰C

Eine Lösung von N-Benzyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorpheny])-anthranilsäure (10 g) in Eisessig (200 ml) enthaltend Adami Platinoxid-Katalysator (0.1 g) wurde bei Zimmertemperatur und 5«25 kg/cm

-41-

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Druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein Rückstand von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure erhalten wurde, der nach Kristallisation aus Methanol den Schmelzpunkt F. 252-254⁰C zeigte.

Beispiel 33:

Trockener Chlorwasserstoff wurde mehrere Minuten lang durch ein gerührtes Gemisch von 1 g N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-N-nitroso-anthranilsäure, 25 ml trockenem Äther und 0.5 g Harnstoff bei Zimmertemperatur durchgeleitet. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, zur Trockene eingedampft, in 21T-Natriumhydroxid gelöst, und das erhaltene Produkt wurde durch Zugabe von Essigsäure ausgefällt. Mach Umkristallisation aus Methanol wurde H-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)■ anthranilsäure i¹. 254-6⁰C erhalten.

Beispiel 34 ;

10 g N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-N-nitrosoanthranilsäure wurde in 120 ml Isopropanol gelöst, und das Gemisch wurde 6 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt, und der Niederschlag von Ή-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure wurde aus Methanol umkristallisiert. I. 254-6⁰C.

Patentansprüche:

0098 4 3/1979

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Derivaten des Diphenylamine der allgemeinen Formel

   worin R₁ 1,3,4-0xadiazol-2-on, 1,2,4-Triazol-3-on, Tetrazol oder COORp bedeutet, und wobei R_? für ein Wasserstoffatom steht oder eine zu Wasserstoff hydrolysierbare Gruppe bedeutet,

   und von Salzen davon, dadurch gekennzeich net, daß

   1) eine Benzoesäure der Formel

   GOOR,

   II

   mit einer Polyfluorbenzölverbindung der Formel

   III

   worin Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und X und Y für Amino-, Alkylsulphonyl- oder Ary1sulphonylgruppen oder Halogenatome stehen, wobei eine, nicht aber beide der Symbole X und Y eine Aminogruppe bedeuten, in Gegenwart eines Säureakzeptors und eines Katalysators umgesetzt wird, oder daß
   2) eine Verbindung der Formel

   -43-

   009843/ 1979

   Unterlaaeri (Art. l $ ) Abs. 2 Nr. \ Sutz 3 de» Änderunaeo?« v. .

   R-;

   IV

   worin R₅ für Wasserstoff oder SO^H steht, R, für CN, COOH oder COX steht, wobei X eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Amidino- oder Aminogruppe bedeutet, R. für Wasserstoff oder eine durch Säure entfernbare Gruppe steht und η für 0 oder 1 steht, wobei dann, wenn R^ Wasserstoff bedeutet, η die Zahl 1 bedeuten muß,

   oder ein Ester davon mit einer wässrigen Mineralsäure erhitzt wird, oder daß

   3) ein H-acyliertes AnthranÜ3äurederivat der Formel

   VII

   worin P für Wasserstoff oder ein organisches Radikal steht und Ph ein Arylradikal bedeutet, hydrolysiert wird, oder daß

   4) eine Verbindung der Formel

   XI

   -44-

   BAD ORIGINAL

   worin S Wasserstoff oder eine t-Alkylgruppe unt Eg Wasserstoff oder OHO oder CO.OOOH bedeutet, wobei S und E_c nicht beide für Wasserstoff stehen,

   in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels thermisch zersetzt wird, oder daß

   5) eine Verbindung der Formel

   XV

   oder ein Salz davon in Gegenwart von einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel, einem Halogenwasserstoff mit oder ohne eine andere Mineralsäure oder einem salpetrige Säure zersetzenden Mittel erhitzt wird, oder daß

   6) eine Verbindung der Formel ·

   COOH _F

   NH

   XIX

   worin X für ein Wasserstoffatom oder eine in 4-» 5- oder 6-Stellung zur COOH-Gruppe stehende Aminogruppe steht und T eine Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei mindestens eines der Symbole X oder Y eine Aminogruppe bedeutet, unter sauren Bedingungen mit salpetrige Säure umgesetzt und die erhaltene Diazoniumverbindung ohne Isolierung oder Reinigung mit unterphosphoriger Säure unter sauren Bedingungen umgesetzt wird, oder daß

   -45-

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   7) eine Verbindung der Formel

   (HOOO)

   COOH

   NH

   XXII

   worin Z für 00OH oder Wasserstoff und η für 0, 1 oder stehen, wobei η für 1 oder 2 stehen muß, wenn Z Wasserstoff bedeutet,

   oder ein Monocarbonsäuresalz davon durch Erhitzen auf 180 bis 250⁰G in einem inerten Lösungsmittel selektiv decarboxyliert wird, oder daß

   8) ein Amid der Formel

   GO-NH

   XXV

   worin X ein Halogenatom bedeutet,

   mit einer Alkali- oder Brdalkalibase oder einem tertiären Amin in Gegenwart einer katalytischen Menge Wasser und eines Kupfer-enthaltenden Katalysators erhitzt wird, oder daß

   9) eine Verbindung der Formel

   XXVII

   worin P für eine zu GOOH oxydierbare Gruppe steht, _₄₆_

   0098A3/1979

   der Oxydation unterworfen wird, oder daß

   10) eine Verbindung der Formel

   XXVIII

   worin P eine zu GOOH hydrolysierbare Gruppe bedeutet, der Hydrolyse unterworfen wird, oder daß

   11) eine Verbindung der Formel

   XXIX

   worin Q und Rr, Wasserstoff oder eine durch Reduktion zu Wasserstoff überführbare Gruppe darstellen, wobei aber Q und Rr, nicht beide für Wasserstoff stehen, reduziert wird, oder daß

   12) eine Verbindung der Formel

   IT-NH

   XXX

   worin Z für Wasserstoff oder die Aminogruppe steht, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Phosgen unigesetzt wird, oder daß

   13) eine Verbindung der JFormel

   009843/19.79

   XXXII

   mit einem Axid oder Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Lewissäure als Katalysator in einem flüssigen Medium umgesetzt,

   und anschließend, wenn eine Verbindung der Formel I erwünscht wird, worin R₂ nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, und eine solche Verbindung nach einem der vorstehenden Verfahren nicht erhalten worden ist, die entsprechende Verbindung der Formel I, in der R₂ ein Wasserstoffatom ist, verestert wird,

   und anschließend, wenn ein Salz einer Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin R₂ Wasserstoff oder ein ein basisches Stickstoffatom enthaltendes Radikal bedeutet, dies aber nicht nach den vorsttenden Verfahren erhalten wurde, diese Verbindung in das Salz überführt Vird.

   Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, in der R₁ die COOH-Gruppe bedeutet, dadurch verestert wird, daß

   a) die Säure der Formel I in Gegenwart eines Säurekatalysators oder das entsprechende Säurechlorid mit einem Alkohol der Formel RgOH umgesetzt wird, wobei R₂ die bei Formel I angegebene Definition mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt, oder mit einem Salz dieses Alkohols umgesetzt wird, wenn R₂ ein basisches Stickstoffatom enthält, oder daß

   b) die Säure der Formel I mit einem Halogenid der Formel RpX, worin R₂ die gleicheBedeutung wie oben in a) hat und X für ein Halogenatom steht, oder mit einem Salz eines solchen Halogenides, sofern R₂ ein basisches_.g_

   p ^Λ Q C · " ' " C. ⁿ O

   BAD ORiG»NAL

   Stickstoffatom enthält, in afczeptors umgesetzt wird»

   Terfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 4&§ Umsetzung zwischen der Verbindung der formel IJ tys4 4er Verbindung der Formel III bei einer V*ap«v»tw yen 70
   120⁰C ilber einen Zeitrau» yon 2 bis 10 Stunde» in feg·» wart Ton Triathylaai» und einem Kupfer-enthulteaÄta
   lysator durchgeführt wird.

   4-. derivate des Diphenylamine der allgemeinen

   worin E

   Tetrazol oder COOEg bedeutet, mad Vasserstoffatom steht oder «in« m dreljsierbare Gruppe bedeutet, und Salze davon.

   fär #in

   5, Derivate des Diphenyls«ins der

   ®äi Anspruch 4, dadurch gektmuseichnet, ^

   Qrruppe COOS₂ steht und I₂ for ein Wasserst©£f&t#p
   oder eine zu Wasserstoff h5rdrolysierbar#
   jaaid Salz« davon^

   Derivate des Diphe»jl«»ins aäl3 Ansprüchen 4 bis §# dadurch für ein Wasserst off atom oder aliphatischen, alicyelipc:h#ia oder Sest steht, wobei die#« jE#s*e jaehrere gleiche oder y#y®ctoi#,&e&ß Salze

   ali|>ii%ti.p_iefeeii_#

   , Derivate des Diph-emylajaias ier

   Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ die Bedeutung hat von Wasserstoff, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe durch eine oder mehrere Doppel- oder Dreifach-Bindungen ungesättigte sein und ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten kann, die von der Diphenylaminocarboxy-G-rupp· durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, einer Aryl-Fie der alkylgruppe, in welcher der Alkyl-Teil die obige Bedeutung hat, oder einem heterocyclischen oder einem Heterocyclus-Alkylrest, worin der heterocyclische Teil 5 bis 8 Ringatome besitzt und der Alkyl-Teil, falls ein solcher vorhanden ist, die obige Bedeutung hat und 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und Salze davon.

   8. Derivate des Diphenylamine der allgemeinen Formel I gemäß Ansprüchen 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Rp die Bedeutung hat von Wasserstoff, einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Rest oder einem Isomeren davon mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei dieser Rest gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Aminogruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine niedere Alkoxygruppe, wobei die Heteroatome der erwähnten Amino- und Alkoxy-Gruppen von der Diphenylamincarboxy-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind; einem Phenyl-Niederalkyl- oder Phenyl-Mederalkoxy-Radikal oder einem Isomeren davon; oder einem heterocyclischen oder Heterocyclus-Mlederalkylrest, in welchem der heterocyclische Teil 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und Salee davon.

   9. N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure und Salze davon.

   10. Methyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat.

   11. Äthyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat.

   - -50-*

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   BAD ORIGINAL

   1S93737

   12. 2-Diäthylaminoäthyl-N-(2^l»5¹ ,5' ,6'-tetrafluorphenyl)-anthranilat und Salze davon.

   13. 5-/~o-(2^!,3',5',6^l-Tetrafluoranilino)-phenyl7-1,3,4-oxadiazol-2-on.

   14. Pharmazeutische Präparate enthaltend die Verbindungen der Ansprüche 4 bis 13 als Wirkstoff.

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