DE1593737A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Diphenylamins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des DiphenylaminsInfo
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Description
45 551
Aspro-Nicholas Limited
Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Diphenylamine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Derivaten des Diphenylamine
.
Die gemäß der Erfindung hergestellten Derivate dea Diphenylamine
werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
R1 für ein 1,3,4-0xadiazol-2-on, 1,2,4
Tetrazol oder 000R2 steht, wobei Rp für ein Wasserstoffatom
oder eine zu Wasserstoff hydrolysierbare Gruppe steht, beispielsweise ein aliphatisches, arylaliphatisches, alicyclisches
oder alicyclisch-aliphatisches Radikal, das gegebenenfalls ein oder mehrere gleiche oder verschiedene
Heteroatome enthalten kann.
Wenn Rp der Formel I für ein Wasserstoffatom steht, soll die
vorliegende Erfindung auch die Herstellung der Salze umfassen einschließlich der Ionen-Austauacherharz-Salze der Verbindung der Formel I. Wenn Rp für ein Radikal steht, das _2-
009843/1979
BAD ORIGINAL
•in basisches Stickstoffatom enthält, umfaßt das Verfahren der
vorliegenden Erfindung auch-die Herstellung von Säureadditionssalzen,
quaternären Ammoniumsalzen und Ionen-Austauscherharz-Salz
en der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei H2 für ein Wasserstoffatom oder
eine der folgenden Gruppen steht: eine gradkettige oder verzweigtkettige
Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe durch eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen
ungesättigt sein und ein oder mehr gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten kann, welche von der Diphenylaminocarboxylgruppe
durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind, eine Aryl-niedere-Alkylgruppe, in der der Alkylre*
wie oben definiert ist, oder ein heterocyclisches oder Heterocyclus-Alkylradikal,
in dem der heterocyclische Teil 5 bis 8 Ringatome aufweist und der Alkylteil, sofern er vorhanden ist,
1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält.
Zu den Verbindungen der vorstehend beschriebenen Klasse, deren Herstellung gemäß der Erfindung besonders bevorzugt ist, gehören
die Verbindungen der Formel I, wobei R2 für ein Wasserstoff
atom oder eines der folgenden Radikale steht: ein Methyl-, Äthyl-, Vinyl-, Äthynyl-, Propyl-, Allyl-, Propynyl-, Butyl-,
Butenyl-, Butynyl-, Pentyl-, Pentenyl-, Pentynyl-, Hexyl-,
Hexenyl-, Hexynyl-, Heptyl-, Heptenyl-, Heptynyl-, Octyl-, Octenyl-, Octynyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Dodecylradikal
oder Isomere dieser Radikale sowie die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikale oder deren Isomere, die
substituiert sind durch eine Aminogruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylradikale substituiert ist),
oder durch eine niedere Alkoxygruppe, wobei die Heteroatome dieser
Amino- und Alkoxygruppen von der Diphenylaminocarboxylgruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, wie beispielsweise
das 2-Aminoäthyl-, N:N-Diäthyl-2-aminopropyl-, 2-Äthoxyäthyl-, N-Butyl-N-methyl-2-aminopropyl-, N:lf-Dläthyl-3-aminopropyl-,
3-Äthoxy-1-butenyl-, 3-Amino-1-butenyl- oder 5-
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Äthoxy-2-pentyl-, Beneyl-, Phenäthyl-, Phenoxyäthyl-, Phenopropyl-
oder Phenobutylradikal sowie Ieomere dieser Radikale j
oder eine heterocyclische oder heterocycliich-Kiederalkylgruppe
worin der heteroeyclieohe leil 5 bie 8 Kohlenstoffatome aufweist,
wie beispielsweise die 2-Piperidinoäthyl-, 2-,3-, oder
4-Pyridyl-2'-äthyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl-, 2-Furfuryl-,
2-Morpholinopropyl-, H-Methyl-2-piperidinylmetbyl-, N-Methyl-3-pyrrolidinyl-,
N-Metbyl-4-piperidinyl- oder H-Methyl-2-piperi·
dinyl-2'-äthylgruppe. Der Ausdruck "niedere" zur Kennzeichnung
verschiedener Gruppen wird im Sinne der Erfindung zur Bezeichnung solcher Gruppen verwendet, die bis zu 4 Kohlenstoffatome
enthalten.
Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung
sind:
N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
Methyl-N-(2,3»5,6-tetrafluorphenyl)-antranilat
Äthyl-5-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat
2-Diäthylaminoäthyl-N-(2l, 31,5',6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat
2-Äthoxyäthyl-N-(2»,3',5',6·-tetrafluorphenyl)-anthranilat
2-N-Butyl-N-methyl-aminopropyl-N-(2l,3',5',6!-tetrafluorphenyl)-anthranilat
n,-Nonyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat
o-(2·,3',5',6·-Tetrafluoranilin)-5-phenyl-1,2,4-triazol-3-on
£-(2',3',5',6«-Tetrafluoranilin)-5-phenyltetrazol
3-Diäthylamincrpropyl-N-(2' ,3' ,5' ,6'-tetrafluorphenyl)-anthranilat
3-Äthoxy-1-butenyl-N-(2·,3',5',6«betrafluorphenyl)-anthranilat
5-Äthoxy-2-pentyl-N-(2«,3',5',6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat
t.-Butyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat
Allyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat
n.-Octyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat
Propynyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat
3-Butynyl-N-(2«,3',5',6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat
2-Methylaninopropyl-N-(2',3',5',6'-tetrafluorphenyl)-anthranilat
-4-
9 6 ..?■"? 7 9
BAD ORIGINAL
Benzyl-N-(2,3 f 5»6-tetrafluorphenyl)-anthranilat
2-Phenäthyl-N-(2', 3', 5 ·, 6 ·-tetrafluorphenyl)-anthranilat
2-Phenoxyathyl-N-(2',3f»5',6·-tetrafluorphenyl)-anthranilat
2-Piperidinoäthyl-N-(2·,3',5'16'-tetrafluorphenyl)-anthranilat
3-Pyridyl-2·-äthyl-N-(2",3",5 w,6»-tetrafluorphenyl)-anthranilat
2-Pyridylmethyl-N-(2f,3* t5',6·-tetrafluorphenyl)-anthranilat
2-Furfuryl-N-(2',3'f5*,6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat
2-Morpholinopropyl-N-(21,3',5*,ö'-tetrafluorphenyl)-anthranilat
N-Mtthyl-2-piperidinylmethyl-N-(2·,3S51,6»-tetrafluorphenyl)-amthranilat
N-Methyl-4-piperidinyl-N-(2«,3*,5'f6'-tetrafluorphenyl)-anthranilat
N-Methyl-3-pyrrolidinyl-N-(2«,3',5*,6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat
N-Methyl-2-piperidinyl-2«-äthyl-N-(2",3",5",6"-tetrafluorphenyl)
anthranilat
1f4-Hexynyl-N-(2«,3*,5',6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat
_o-(2· ,3» ,5' ,6l-Tetrafluoranilin)-5-phenyl*i,3,4.-oxadiazol-2-on.
Die Verbindungen der Formel I können gemäß der Erfindung in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, daß 1) ein
Benzoesäurederivat der Formel
000R2
mit einer Polyfluorbenzolverbindung der Formel
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und X
und Y für Amino-, Alkylsulphonyl- oder Arylsulphonyl-Gruppen
oder Halogenatome stehen, wobei mindestens einer, jedoch nicht beide der Substituenten X und Y für eine
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Aminogruppe steht,
in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin und einem Katalysator wie beispielsweise Kupfer, Kupferbronze oder einem Kupfersalz, umgesetzt wird.
in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einem tertiären Amin, beispielsweise Triäthylamin und einem Katalysator wie beispielsweise Kupfer, Kupferbronze oder einem Kupfersalz, umgesetzt wird.
Vorteilhafterweise wird die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln II und III bei einer Temperatur von 40 bis 16O0O
und besonders bevorzugt von 70 bis 1200C für einen Zeitraum
von 1 bis 24 Stunden, besonders bevorzugt von 2 bis 10 Stunden durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß 2) eine Verbindung der Formel
(Ho,s)n —μ Il - [ ,I iv
worin IU für Wasserstoff oder SO5H, R3 für CN, COOH oder
COX, worin X eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Amidino- oder Aminogruppe bedeutet, R. für Wasserstoff oder eine Gruppe,
die durch Säure entfernbar ist, beispielsweise eine Acylgruppe oder COX, worin COX die obige Bedeutung haben,
stehen und η die Zahl 0 oder 1 bedeutet, wobei η für die Zahl 1 steht, wenn R5 für H steht,
oder ein Ester davon mit einer wässrigen Mineralsäure wie konzentrierter
HCl oder 50 Gew.^iger H2SO- erhitzt wird.
Die Verbindungen der Formel IV können dadurch hergestellt wer~
den, daß eine Verbindung der Formel
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ÖAD ORIGINAL
mit einer Verbindung der Formel
VI
worin R-, R,- und η die gleiche Bedeutung wie in Formel
IV haben und U und V für SHR. (worin R. die gleiche Bedeutung
wie in Formel IV hat), Alkylsulphonyl- oder Arylsulphonylgruppen
oder Halogenatome stehen, wobei zumindest eines der Symbole U und V, jedoch nicht beide, für
eine NHR.-Gruppe stehtf
in Gegenwart eines Säureakzeptors wie beispielsweise Triäthylamin
in Gegenwart eines Katalysators wie Kupferbronze, Kupfer oder einem Kupfersalz umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß 3) ein N-acyliertes Anthranilsäurederivat der
Formel
VII
worin P für ein Wasaerstoffatom oder ein organisches Radikal
wie beispielsweise ein niederes Alkylradikal steht und pH ein Arylradikal, vorzugsweise einen Phenylrest oder
einen durch Halogen, Nitro, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet,
hydrolysiert wird, und zwar vorzugsweise in einem alkalischen Medium durch Auflösen des Ausgangsproduktes in einem mit
Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittel wie Äthanol oder Methanol, Zufügen eines großen Überschusses einer konzentrierten
wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumhydroxyd und Vor-sich-Gehenlassen der Hydrolyse, vorzugsweise bei Tempera-^γ.
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türen zwischen 75 und 150 C, bis die Reaktion beendet ist.
Die Verbindungen der Formel VII können dadurch hergestellt werden,
daß ein Senzimidoylchlorid der Formel
worin Ph die gleiche Bedeutung wie in Formel VII hat, mit einem Salizylat der Formel
00OP
IX
worin P die gleiche Bedeutung wie in Formel VII hat, oder mit einem Alkalimetallsalz dieser Verbindung umgesetzt
wird, wobei ein Imidoester der Formel
COOP F
worin P und Ph die gleiche Bedeutung wie in Formel VII haben, .
erhalten wird, und anschließend der erwähnte Irafioester erhitzt
wird, um eine intermolekulare Umlagerung zu erzielen, wobei das Reaktionsgemisch gegebenenfalls einer milden Hydrolyse, vorzugsweise
in einem basischen Medium, unterworfen wird, um die gewünschte Verbindung der Formel VII zu erhalten.
Die Verbindungen der Formel I können au h dadurch hergestellt werden, daß
4) eine Verbindung der Formel
π ρ α Q ·· t / * c ">
α
8AD ORIGINAL
COOSp
worin S für ein Wasserstoffatom oder eine t.-Alkylgruppe, vorzugsweise die t.-Butyl- oder t.-Amylgruppe
steht und Rg ein Vasβerstoffatom oder ein· OHO oder
CO.COOH-Gruppe bedeutet, wobei die Symbole 8 und E6.
nicht beide für Wasserstoff stehen,
thermisch ssersetzt wird in (regenwart oder in Abwesenheit eines
Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Biphenyl, Diphenylather,
Benzol, Toluol oder Mischungen davon. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 90 bis 2000C ausgeführt und vorzugsweise unter
sauren Bedingungen und mit einem sauren Katalysator wie p-Toluolsulphonsäure.
Die Verbindungen der Formel XI, worin S für ein Wasserstoffatom und R6 für eine CO.COOH-Gruppe stehen, können dadurch
hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel
XII
mit einem 2-Halochinolin in einem inerten Lösungsmittel wie
Dimethylformamid oder Äthylenglycoldimethyläther umgesetzt wird, um ein 2-Phenoxychinolin der Formel
IHI
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8AD
ORIGINAL
zu erhalten, und anschließend die Verbindung der Formel JIII
erhitzt wird, um eine intermolekulare Umlagerung zu erzielen, die in der Bildung von einem N-Fluorphenylcarbostyryl der
Formel
XIV
F
resultiert.
resultiert.
Die Verbindung der Formel XIV wird dann mit einem geeigneten
Oxydationsmittel beispielsweise KMnO, oxydiert, um die gewünschte Verbindung der Formel XI zu erhalten.
werden, daß
5) eine Verbindung der Formel
XV
oder ein Salz dieser Verbindung erhitzt wird in Gegenwart eines hydroxylgruppenhaltigen Löoungsmittels wie Wasser oder
einem niederen Alkohol oder in Gegenwart elnea Halogunw:t3uer~
atoffas mit oder ohno einer anderen MineraLmiure oder Ln Gegenwart
eines salpetrige iSäure soraetzendon i'lLfctelij wio Harnstoff,
3ulfamixi3äure odor .!.Luna prira'ir-m wu.Lii»
Die Verbindungen der Formel XV können dadurch hergestellt wer den, daS ein Hydrazin der Formel
1 / ; -7 9
BAD ORIGINAL
H2H-:
XVI
mit £-Nitrobenzoylchlorid umgesetzt wird, um ein (^-Nitrobenzoesäurefluorphenylhydrazid der Formel
XVII
zu erhalten, dieses Hydrazid mit einer wässrigen Lösung von Ammoniumsulfid unter Herstellung einer Verbindung der Formel
XVIII
behandelt wird und die Verbindung der Formel XVIII anschließend
durch Behandlung mit salpetriger Säure in ein 1-Fluorphenylindazolon
überführt und dieses Indazolon mit beispielsweise Kaliumpermanganat
unter Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel XV oxydiert wird.
Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt
werden, daß
6) eLne Verbindung der Formel
NH
-1 1-
r> ο ■:>
ßAD OFiIGiNAL
worin X ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe in 4-,
5- oder 6-Stellung relatir zur COOH-Gruppe bedeutet, Y für
eine Aminogruppe oder ein Wasseretoffatom steht und
mindestens einer der Substituenten X oder Y für eine Aminogruppe steht,
unter sauren Bedingungen mit salpetriger Säure umgesetzt und die erhaltene Diazonluarrerbindung ohne Isolierung oder Reinigung
mit unterphosphoriger Säure unter sauren, wässrigen Bedingungen
umgesetzt wird.
Die Verbindung der Formel XIX kann daduroh hergestellt werden,
dafi ein Benzoeaäurederlrat der Formel
OH3COHH
^<\.COOH
Γ" Il
^χΛι
IX
mit einem Pluorbeneolderirat der Formel
F
F. ^v^ NHCOOH,
XXI
worin U und Y Amino-, Alkylsulphonyl- oder Arylsulphonylgruppen oder Halogenatome bedeuten, wobei mindestens eines,
jedoch nicht beide der Symbole U und Y eine Aminogruppe
bedeuten,
in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Triethylamin zusammen
mit einem Kupferkatalysator umgesetzt wird.
en
Die Verbindung' der Formel I können auch dadurch hergestellt
werden, daS
7) eine Verbindung der Formel
-12-
(HOOO)
XXII
worin Z für COOH oder Wasserstoff steht und n 0, 1 *
oder 2 bedeutet, wobei η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, wenn Z für Wasserstoff steht,
oder ihr Monocarbonsäuresalz durch Erhitzen auf 180 bis
2500C in einem inerten lösungsmittel wie Chinolin, SiN-Dimethylanilin
oder einem Mineralöl, vorzugsweise zusammen mit einem Kupfer-enthaltenden Katalysator unter
selektiver Decarboxylierung erhitzt wird.
Die Verbindungen der Formel XXII können dadurch hergestellt werden,
daß eine Verbindung der Formel
(HOOC)
COOH
XIIII
mit einer Verbindung der Formel
Fv ^N^ .W
niv
worin η die gleiche Bedeutung wie in Formel XXII hat,
W die Bedeutung von Z, wie in der Formel XXII angegeben, hat oder für eine Gruppe steht, die zu COOH hydrolysiert
werden kann, beispielsweise COO-alkyl, und X und Y Amino-Alkylsulphonyl-
oder Arylsulphonylgruppen oder Halogenatome sind, wobei mindestens eines, aber nicht beide
der Symbole X und Y für eine Aminogruppe steht,
in Gegenwart eines Säureakzeptora wie Triäthylamin zusammen
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BAD
ait einem lupfer-enthaltenden Katalysator umgesetzt wird.
Die Verbindungnaar Formel I können auch dadurch hergestellt
werden, daß
S) ein Amid der Formel
F F
I Il
OO-NH
worin X ein Halogenatom bedeutet,
mit einer Alkalibase, Erdalkalibase oder einem tertiären Amin
in Gegenwart einer katalytischen Menge Wasser und einem Kupfer-entnaltenden Katalysator erhitzt wird.
Die Verbindungen der Formel XXY können dadurch hergestellt werden,
daß ein ji-Halobenzoylchlorid mit einer Verbindung der
Formel
umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß
9) eine Verbindung der Formel
XXVII
-14-
BAD ORIGINAL
-H-
worin P eine zu COOH oxydierbare Gruppe darstellt,
oxydiert wird.
P kann beispielsweise Vinyl oder ß-Methylvinyl sein, das vorzugsweise
durch Ozon und anschließend durch HpO2 und Ameisensäure
oxydiert wird· P kann beispielsweise auch die Gruppe CO.COOH bedeuten, die vorzugsweise durch HpOp in einem basischen
Medium oxydiert wird. P kann auch für die Formylgruppe, die vorzugsweise durch Silberoxid oder durch Sauerstoff und Luft
oxydiert wird, oder die Hydroxymethylgruppe stehen, die vorzugsweise mittels Kaliuapermanganat oxydiert wird.
Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß
10) eine Verbindung der Formel
XXVIII
worin P eine zu COOH hydrolysierbare Gruppe wie die Gruppe CN oder die Gruppe COX bedeutet, worin X für eine Amino-
oder substituierte Aminogruppe, HHNH0, NHOH, C-(Halogen),,
*ΉΗ c
>
*ΉΗ Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy oder C steht, worin wiederum
1 eine Aminogruppe, Halogen, Alkoxy oder C-(Halogen)., bedeutet,
hydrolysiert wird.
hydrolysiert wird.
Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß
11) eine Verbindung der Formel
9 8AD ORIGINAL
XXIX
worin Q für ein Wasserstoffatom oder eine durch Reduktion
im H überführbare Gruppe wie die Beniyl- oder substituierte Beneylgruppe oder ein salsbildendes Kation steht und R-ein Wasseratoffatoa oder eine durch Reduktion zu H überführbare Gruppe, beispielsweise Benzyl-, Hydroxyl-, HaIogenamino-, H-Alkylaminomethyl-, Alkoxy-, Acyloxymethyl-
oder substituierte Derirate daron, bedeutet, wobei Q und
R1- nicht beide gleichseitig für ein Waaserstoffatom stehen
und, falls R~ ein Wasserstoffatom bedeutet, Q nicht für ein
salzbildendes Kation steht,
reduziert wird unter Verwendung von beispielsweise Hydrazinhydrat oder Wasserstoff mit einem Katalysator wie Platin, Palladium oder Raney Nickel·
werden, dafl
12) eine Verbindung der Formel
Ι-ΪΗ,
C-Zy
χττ
worin Z für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht, mit Phosgen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel XXX können dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel
-16-
0098A3/1979
BAD ORIGINAL
XXXI
worin Y für ON oder COORP steht, wobei R9 die Bedeutung*
wie in Formel I ausgenommen Wasserstoff hat,
mit Hydrazinhydrat in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie n-Butanol umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß
13) eine Verbindung der Formel
XXXII
mit einem Azid oder Stickstoffwasserstoffsäure in .G-egenwart
oder Abwesenheit einer Lewis-Säure als Katalysator in einem flüssigen Medium umgesetzt wird.
Die Verbindungen der Formel XXXII können dadurch hergestellt werden, daß das entsprechende Amid unter Verwendung von beispielsweise
Phosphorpentoiid oder -oxychlorid oder Thionylchlorid dehydratisiert wird. Das Amid kann aus dem entsprechenden
Ester durch Reaktion mit Ammoniak hergestellt werden·
Wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin R2 nicht
ein Wasserstoffatom bedeutet, und eine solche Verbindung nach
einem der vorstehend beschriebenen Verfahren nicht erhalten wurde, kann anschließend die entsprechende Verbindung der
Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, verestert
werden unter Anwendung von beispielsweise einer der folgenden Methoden:
a) Umsetzung der Säure der Formel I in Gegenwart eines Säure-
-17-
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SAD ORIG'NAL
katalysator wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff oder
Umsetzung des entsprechenden Säurechlorides mit einem Alkohol
der Formel HgOH, worin R2 die gleiche Bedeutung wie in
formel I mit Ausnahme eines Wasserstoffatomes hat, oder mit
einem Salz dieses Alkohols, wenn R2 ein basisches Stickstoffatom
enthält.
b) Umsetzung der Säure der Formel I mit einem Halogenid der Formel IUX, worin R2 die gleiche Bedeutung wie oben unter
a) hat und X ein Halogenatom bedeutet, oder mit einem Salz dieses Halogenides, wenn R2 ein basisches Stickstoffatom enthält,
in G-egenwart eines Säureakzeptors wie Triäthylamin oder
einem Alkalimetallcarbonat.
Wie bereits ausgeführt, umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Herstellung von Säureadditionssalzen, quaternären
Ammoniumsalzen und Harzsalzen der Verbindungen der Formel I, worin R1 für GOOR2 steht und R2 ein ein basisches Stickstoffatom
enthaltendes Radikal bedeutet. Die Säureadditionssalze umfassen insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische
Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie solche mit anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, sowie solche mit organischen Säuren, beispielsweise organischen Carbonsäuren
wie Essigsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, o-Acetyloxybenzoesäure, Nikotin- oder Isonikotinsäure,
oder organische Sulphonsäuren wie Methansulphonsäure,
Ithansulphonsäure, 2-Hydroxyäthansulphonsäure, p-Toluolsulphonsäure
oder Naphthalin-2-sulphonsäure. Neben den. pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalzen können gemäß der Erfindung auch andere Salze im Sinne der Säureadditionssalze hergestellt
werden. Sie können als Zwischenprodukte für die Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen, beispielsweise
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssaleen verwendet
werden. Sie sind auch nützlich zur Identifikation, Charakterisierung oder Reinigung der Basen·
-18-
009843/1979
Ein erhaltenes Säursadditioiissalz kann in die freie Verbindung
nach an eich bekannten Verfahren überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base. Beispiele für solche
Basen sind Metallhydroxyde wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde,
beispielsweise Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxy
Kaliumhydroxyd oder Oalciumhydroxyd, sowie «Ln Metallcarbonat wi
ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallearbonat oder -hydrogencarbonat, beispielsweise Satrium-, Kalium- oder
Calciumoarbonat oder -hydrogencarbonat, weiterhin Ammoniak.
Die Überführung in die freien Verbindungen kann auch durch Behandlung mit einem Hydroxyl!onenaustauscherpräparat oder mit
irgendeinem anderen geeigneten Reagenz durchgeführt werden.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach an sich bekannten Verfahren auch in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden.
Beispielsweise kann ein Salz mit einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z.B. Natrium-, Barium- oder Silbersalz
einer Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel behandelt werden, in dem ein resultierendes anorganisches Salz
unlöslich ist und auf diese Weise aus dem Reaktionsmedium entfernt wird. Ein Säureadditionssalz kann in ein anderes Säureadditfonssalz
auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscherpräparat übergeführt werden.
Eine freie Verbindung kann in ein Säureadditionssalz nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden, beispielsweise
durch Umsetzung der Base, vorzugsweise in Form einer Lösung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, mit der geeigneten
Säure oder einer Lösung davon. Die Umsetzung kann auch mit einem Anionenaustauscherpräparat durchgeführt und das gewünschte
Salz isoliert werden, welches in Form eines Hydrates erhalten werden kann oder möglicherweise Kristall-Lösungsmittel
enthält.
Sine Vtrbindun* gemäß der Erfindung, die eine tertiäre Amino-
tntHälV kann in ti* <j»»-fctrnär«· A»»t»i*»d«riYat über-
w$?«t«»· Si·· £a»a Hieyi·!·»·!·· dar**» !»akilon mit einem
-19-
0 9 8 4 3/1979 8AD OR/giNAL
niederen Alkyl- oder Phenyl-Niederalkylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat erfolgen. Die Quaternisierungsreaktion kann in Abwesenheit
oder Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten
(Temperatur, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck und/oder unter Inertgas-, beispielsweise Stickstoffatmosphäre
durchgeführt werden.
Eine resultierende quaternäre Ammoniumverbindung kann in eine andere quaternäre Ammoniumverbindung wie ein quaternäres Ammoniumhydroxyd,
beispielsweise dadurch überführt werden, daß ein quaternäres Ammoniumhalogenid mit einem Silberoxid oder daß
ein quaternäres Ammoniumsulfat mit Bariumhydroxyd umgesetzt
oder daß.ein quaternäres Ammoniumsalz mit einem Anionenaustauscherpräparat
behandelt wird. Die Überführung kann auch durch Elektrodialyse oder irgendein anderes geeignetes Verfahren
erfolgen. Von einem hergestellten quaternären Ammoniumhydroxyd
können andere quaternäre Ammoniumsalze hergestellt werden mit Säuren, wie den bei der Herstellung der Säureadditionssalze
erwähnten Säuren, oder mit niederen Monoalkylsulfaten, beispielsweise Methylsulfat oder Äthylsulfat. Eine
quaternäre Ammoniumverbindung kann auch unmittelbar in ein anderes quaternäres Ammoniumsalz ohne Bildung des quaternären
Ammoniumhydroxyds überführt werden. Beispielsweise kann ein quaternäres Ammoniumjodid mit frisch hergestelltem Silberchlorid
oder mit Chlorwasserstoffsäure in wasserfreiem Methanol umgesetzt werden, wobei das entsprechende quaternäre Aamoniumchlorid
gebildet wird. Ein quaternäres Ammoniumsalz kann auch in ein anderes quaternäres Ammoniumsalz durch Behandlung mit
einem Anionenaustauscherpräprat übergeführt werden. Quaternäre Ammoniunderivate können auch in Form der Hydrate erhalten werden.
Sie können auch Kristall-Lösungsmittel enthalten.
Harzsalze der Verbindungen der Formel I, worin R2 ein ein
basisches Stickstoffatom enthaltendes Radikal bedeutet, d.h. eine Substanz, in der die Base ionisch an ein Ionenaustauscherinaterial
gebunden ist, kann dadurch erhalten werden, daß ein Kationenaustauschermaterial mit einer Lösung der Base in einem
0 0 9 8 Λ 3 / 1979
inerten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, bis der gewünschte Sättigungsgrad, in der Regel
eine im wesentlichen vollständige Sättigung des Austausohermaterials
mit der Base stattgefunden hat. Geeignete kationisohe Austauscherharze für die'Zwecke sind Zeocarb 225H, Dowex 50W-I8,
Amberlite IR 120(H), Zeocarb 226H und Amberlite IRO 50(H).
Wie früher ausgeführt wurde, können gemäß der vorliegenden Erfindung
auch Salze der Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R1 für COOR2 steht und R2 ein Wasseretoffatom,
bedeutet. Die freie Säure kann in ein solches Salz nach an sich bekannten Methoden überführt werden, beispieleweise durch Umsetzung
der Säure, vorzugsweise in lösung in einem lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, mit der geeigneten Base
oder einer Lösung davon oder mit einem kationisehen Auetaus
cherpräparat und Isolieren des gewünschten Salzes, das in
Form eines Hydrates erhalten werden kann oder Kristall-Lösungsmittel enthalten mag.
Die Salze der freien Säure gemäß Formel I sind bevorzugt die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Salze mit geeigneten
Basen. Beispiele hierfür sind ein Hydroxyd wie Ammoniumhydroxyd oder ein Alkylammonium-, Aralkylammonium-,
Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, beispielsweise Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd,
Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, Tetramethylammonium-,
Tetraäthylammonium-,' Tetrabutylammoniumhydroxyd oder Oholinhydroxyd,
ein Carbonat wie ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallcarbonat
oder -hydrogencarbonat, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder -hydrogencarbonat;
oder ein Hydroxylionenaustauscherpräparat oder irgendein anderes
geeignetes Reagenz. Abgesehen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen umfaßt das Verfahren gemäß der Erfindung auch die
Herstellung von anderen Salzen der freien Säure der Formel I. Sie können als Zwischenprodukte für die Reinigung der Säure
oder bei der Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Salzen dienen. Sie sind auch nützlich
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8AD OrsgiNal
" 21 " 1593757
zur Idenfikation, Charakterisierung oder Reinigung der Säure.
Bin erhaltenes basisches Salz kann in die freie Säure nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden, beispielsweise
durch Behandlung mit einer Säure wie einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Bin resultierendes
basisches Salz kann auch in ein anderes basisches Salz nach an sich bekannten Verfahren übergeführt werden. Beispielsweise
kann ein Silbersalz mit einem Metall- oder quaternären Ammoniumsalz wie Hatrium-, Barium- oder einem Cholinsalz
in einem geeigneten Verdünnungsmittel behandelt werden, in dem das resultierende Silbersalz unlöslich ist und auf diese Weise
aus dem Reaktionsmedium entfernt wird. Ein basisches Salz kann in ein anderes basisches Salz auch durch Behandlung mit
einem Kation-Austauscher-Präparat umgewandelt werden.
Harzsalze der freien Säure der Formel I können dadurch erhalten werden, daß ein Anionenaustauschermaterial mit einer Lösung
der Säure in einem inerten, vorzugsweise polaren Lösungsmittel in Kontakt gebracht wird, bis der gewünschte Sättigungsgrad,
in der Regel eine im wesentlichen vollständige Sättigung des Austauschermaterials mit der Säure erfolgt ist. Geeignete Anionenaustauscherharze
für diesen Zweck sind die Hydroxyformen von solchen, die unter den Handelsnamen DeAcidite 51P, Amberlite
IRA-400, Dowex 1 und Dowex 2 (die Worte "DeAcidite11 und "Ambeflite"
sind eingetragene Warenzeichen in Großbritannien) bekannt sind.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die gemäß der Erfindung
hergestellte Verbindung der Formel I, in der R. für COORp steht und R2 Wasserstoff bedeutet, eine wertvolle und
starke entzündungshemmende Wirkung und eine nützliche analgesiache
Wirkung aufweist. Es wurde gefunden, daß die entzündungshemmende Aktivität von ϊ-(2,3,5,6-Ietrafluorphenyl)-anthranileäur·
mehr ale ielunal gröitr al» ditjeaigt von
ei· aiaiMtvM *· aktiv i*t «i· I«d·-
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BAD ORIGINAL
methacin im U.V. Erythem-Test, beschrieben von Winder et al.
in Arch. Int. Pharmacodyn.,"1958, CXVI, Nr. 3 bis 4, Seiten
261 - 292.
Ea ist außerdem festgestellt worden, daß andere Verbindungen
der Formel I eine ähnliche entzündungshemmende Aktivität besitzen, daß aber diese Aktivität bei höheren Doeis-Spiegeln
erreicht wird, als diejenige für die freie Säure. Es ist aber überraschenderweise gefunden worden, daß bei einer fortgesetzten
Dosierung bei Dosis-Spiegeln, die so niedrig oder fast so niedrig wie diejenigen für die freie Säure sind, die Aktivität dieser
anderen Verbindung/auf eine Höhe gebracht werden kann, die vergleichbar mit derjenigen der freien Säure ist. Diese Eigenschaft
einer erhöhten Aktivität nach langanhaltender Dosierung kann besonders wichtig dort sein, wo eine Laiffeit-Therapie erforderlich
oder wünschenswert ist.
Obwohl es bekannt ist bzw. von der Anmelderin gefunden wurde, daß eine große Anzahl von Derivaten der Anthranilsäure eine entzündungshemmende
Aktivität aufweisen, ist es besonders überraschend und unerwartet, welch eine große Erhöhung in der
Aktivität dadurch erreicht wird, daß das Stickstoffatom der Anthranilsäure mit einer 2,3,5,6-Tetrafluorphenylgruppe ersetzt
wird. Im Teil I der nachfolgenden Tabelle I wird die entzündungshemmende Aktivität (aisgedrückt als PDc0) im oben erwähnten
U.V. Erythem-Testzusammen mit den IiD50 von der N-(2,3,5,
6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure und zahlreichen nahe verwandten
Verbindungen angegeben. Die PD50 ist die Dosis, bei der
die zusammengezählten Erythem-Stellen halb so viele sind, wie diejenigen der unbehandelten Kontrolltiere. Der U.V. Erythem-Test
wurde an Meerschweinchen und die LDcrv an Mäusen ermittelt.
Im Teil II der Tabelle I sind Vergleichszahlen für zwei Verbindungen angegeben, die wegen ihrer kräftigen entzündungshemmenden
Aktivität bekannt sind und Menschen verabreicht werden. Im Teil ITT der Tabtll· I sind zwei Werte für PD5O für
•imen l»t«r dr* Formtl X ftf«b«&, ν·%·1 di« erste lahl wie bei
t» &aitrttt Τ·γΜ*4*β$*β. la fabtll« I trhalttn wurde, währtnd
-23-
009843/1979
ßAD ORIGINAL
die zweite Zahl nach einer Periode you 10 Tagen erhalten wurde,
während der die Meerschweinchen mit der angegebenen Verbindung einmal am Tag dosiert wurden und wobei der Test nach
der zehnten Dosis ausgeführt wurde.
PD50 p.o. LD50 i.p.
(mg/kg) (mg/kg) Teil I
N-(4-Fluorphenyl)-anthranilsäure 64 220
N-(2,5-Difluorphenyl)-anthranilsäure 16
>512 H-(2,3,6-Trifluorphenyl)-anthranilsäure 6
>512 N-(2,3 f5-Trifluorphenyl)-anthranilsäure 8
> 512
N-Pentafluorphenylanthranilsäure" 12 150
N-(2,3,4,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure 50 350
N-(2,3,4,5-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure 64 180
N-(4-Methyl-2,3,5,6-tβtrafluorphenyl)-
anthranilsäure 16 350
N-(4-Trifluormethyl-2,315,6-tetrafluorphenyl)-
anthrani1säure
N-( 2,3-,Dimethyl>-anthranilsäure
N-(2,3,516-Tetrachlorphenyl)-anthranilsäure
N-(2,3,5,6-TetraIluorphenyl)-anthranilsäure
Teil II
Flufenaminsäure
Indomethacin
Indomethacin
Teil III
32 | 5 | 480 |
16 | 480 | |
5 | 0 | 450 |
0. | >512 | |
11 | 350 | |
1. | 170 | |
Methyl-N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilat 16
>512 Methyl-N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilat 1.0
nach Dosierung über 10 Tage
Die analgesische Aktivität der N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
wurde unter Anwendung der Methode ron Siegmund, Cadmus und Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. N.Y., j?5, 729 (1957) ermittelt.
In kurzen Zügen ausgeführt, wird nach diesem Test „
C 0 9 8 Λ 3/1972
BAD ORIGINAL
Mäusen eine Dosis der Testverbindung injiziert und die Verhinderung
des sich Krümmens gemessen, die durch eine 25 Min.
später erfolgende Injektion von Phenylbenzochinon verursacht wurde. Die Aktivität, mit PD50 bezeichnet, der Testverbindung
stellt die Dosis dar, die erforderlich ist, um das Ausmaß des sich Krümmens um 50 $>
im Vergleich mit einer Kontrollgruppe von Mäusen zu vermindern. In der nachfolgenden Tabelle II wird
die analgesische Aktivität von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
mit einer Anzahl von gut bekannten anderen analgesisch wirksamen Verbindungen verglichen.
Tabelle II | Verbindung | PD50 |
(m«/Kg) | ||
N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure | 22 | |
Codein | 5 | |
Amidopyrin | 30 | |
Phenylbutazon | 83 | |
Phenacetin | Ϊ40 | |
Es kann daraus ersehen werden, daß N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)·
anthranilsäure eine analgesische Aktivität von einer solchen Größe hat, die sie zu einer nützlichen Droge im Bereich der
sogenannten "nicht-narkotischen analgesisch wirksamen Verbindungen"
macht.
Die folgenden Beispiele erläutern weiterhin die Erfindung: Beispiel 1:
N-(2,3,516-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure (Code Nr. 1784)
Eine gerührte Mischung von £-Chlorbenzoesäure (7.8 g, 0.05 Mol),
Triäthylamin $.3 g, 0.05 Mol), 2,3,5,6-Tetrafluoranilin (5.75 g,
0.05 Mol) und feinverteilter Kupferbronze (1 g) wurde 3 Stunden lang auf 90 bis 1000C erhitzt. Verdünnte Salzsäure (30 ml, 2 5)
wurde zu der abgekühlten Mischung gegeben, der Feststoff abfiltriert und in Wasser (100 ml) suspendiert. Verdünnte Na- ,25-
009843/1 97S
tronlauge (2 N) wurde zugegeben, bis sich der Festkörper fas völlig gelöst hatte (der pH-Wert der Lösung lag dann zwischen
9 und 10). Dann wurde die Lösung mit tierischer Α-Kohle geschüttelt, filtriert und mit verdünnter Salzsäure (5 N) angesäuert.
Der ausgefallene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei Kristalle von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)
-anthranilsäure, F.p. 256-80C erhalten wurden.
Methyl-N-(2t3*5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat (Code Nr. 1829)
Eine Mischung von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
3· 7 g), Kaliumcarbonat (4.5 g), Methyljodid (7.4 ml) und
wasserfreiem Methanol (148 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht, abgekühlt, Methyljodid (14.8 ml) zugegeben und
die Mischung bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen. Das organische Material,
das abgeschieden wurde, wurde in Äther extrahiert. Evaporation des getrockneten Ätherextraktes und Kristallisation des Feststoffes
aus wässrigem Methanol ergab Methyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat,
F.p. 119-1210C.
2-Diäthylaminoäthvl-N-(2».3«,5',6«-tetrafluorphenyl)-anthranilat-hydrochlorid
(Code Nr. 1838)
Eine Mischung von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
(5 g), 2-Diäthylaminoäthylchloridhydrochlorid (3.4 g), Triäthylamin
(5 ml), Äthanol (8.8 ml) und Äthylacetat (36 ml) wurde 52 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die eisgekühlte Mischung
wurde mit Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure (2 N) extrahiert. Der saure wässrige Extrakt
wurde durch Zugabe von 5 N-Natronlauge alkalisch gemacht, und die ölige Schicht wurde mit Äther extrahiert. Nach Trocknen des
Ätherextraktes mit Magnesiumsulfat wurde der filtrierte Extrakt mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Der ausgefällte
fotitoff wurdt auf Isopropaaol krletelliaifrifc, vobti 2-Diitl»jrl-Rminoäthyl-f-( 2', 3', 5' ,6' -t*tr*f ltto»jii«yl)-aathranilathydr»=26_
0C08A3/1973
BAD ORIGINAL
" 26 " 1593757
chlorid, P.p. 174-1760O erhalten wurde.
Thionylchlorid (6.26 g) wurde langsam zu einer gerührten Mischung von N-(2,3>5»6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure (15 g)
und trockenem Benzol (50 ml) zugegeben· Die Mischung wurde dann 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der resultierende Rückstand von N-(2,3»5f6-Tetrafluorphenyl)-anthraniloylchlorid
wurde mit trockenem Äthanol (50 ml) behandelt und die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Äthanol wurde
durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei Äthyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat,
p.p. 100-20C erhalten wurde.
o-(2t,3fi5l»6l-Tetrafluoranilin)-5-phenyl-i,314-oxadiazol-2-on
Eine Mischung von Hydrazinhydrat (0.7 g), Methyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat
und n-Butanol wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Butanol wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei 2,3,5»6-Tetrafluorphenylanthranilhydrazid
(3·5 s)» F.p. 161-166°C erhalten wurde.
Das Hydrazid (5·3 g) wurde in warmem Bisessig (100 ml) aufgelöst,
die Lösung auf O0C abgekühlt und dann mit einer Lösung
von Phosgen in Toluol (19·2 ml einer 12 i/256igen Lösung/Gewicht)
behandelt. Nachdem die Mischung bei Zimmertemperatur über Nacht' stehengelassen worden war, wurde sie unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert
, wobei o-(2 *,3'15'f 6·-Tetrafluoranilin)-5-phenyl-1f3»4-oiadiazoT-2-on,
P.p. 252-60C erhalten wurde.
Die neohfolftndtn Beispiel· betreffen die Herstellung von _^_
009843/1979
pharmazeutischen Präparaten, die eine oder mehrere der Verbindungen
gemäß der vorliegenden Erfindung als aktiven Bestandteil enthalten* Biese pharmazeutischen Präparate können von
Fachmann naoh an sich bekannten Methoden leicht selbst hergestellt
werden.
Die Verbindungen bsw. pharmazeutischen Präparate gemäß der vorliegenden
Erfindung werden bevorzugt oral, parenteral oder rectal verabreicht, und zwar in der form von beispielsweise Tabletten,
Kapseln, Suppositorien oder Suspensionen· Vorteilhafterweise liegen die Präparat· für diesen Zweck in sogenannten
Dosis-Einheitsformen vor, w«obei jede Dosis-Einheit vorzugsweise 1 bis 1000 mg, besonders bevorzugt 5 bis 500 mg und
ganz besonders bevorzugt 10 bis 250 mg einer oder mehreren Verbindungen gemäß der Formel I enthält·
Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Bosis-Einheitsftrm" eine physikalisch bestimmte Einheit, die
eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils enthält, in der Regel in Mischung mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel
dafür oder in sonstiger Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff, wobei die Menge des aktiven Bestandteils
derart bemessen ist, daß in der Regel eine oder mehrere Einheiten benötigt werden für eine einzelne therapeutische
Verabreichung, oder daß, im Falle von teilbaren Einheiten wie gekerbten Tabletten, mindeatens ein Bruchteil wie die Hafte oder
ein Viertel der teilbaren Einheit für eine einzelne therapeutische
Verabreichung benötigt wird.
Die Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung bestehen in der
Regel aua mindestens einer Verbindung der Formel I vermischt
mit einem Träger oder verdünnt mit einem Träger oder eingeschlossen
in einem Träger in Form einer Kapsel, einem Beutel, einem Kachet, Papier oder anderem Behälter. Ein Trägerstoff
oder Verdünnungsstoff kann fest, halbfest oder flüssig sein. Er kann als Vehikel, Excipients oder Medium für die aktive
-2ö-
0098^3/1979
BAD
therapeutische Substanz dienen. Einige Beispiele für Verdünnungsmittel
oder Trägerstoffe, die in den pharmazeutischen Präparaten gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden
können, sind Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum Acacia, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter,
Theobroina-Öl (Kakaobutter), Alginate, Tragacanth, Gelatine,
Syrup B.P., Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat und Methyl- und Propylhydroxybenzoat. Im Falle von Tabletten
kann ein Gleitmittel eingearbeitet werden, um das Steckenbleiben und Ankleben der pulverisierten Bestandteile an den Stempeln
und in den Formen der Tablettenmaschine zu verhindern. Für diesen Zweck können beispielsweise verwendet werden Talk, Aluminium-,
Magnesium- oder Calciumstearat oder Mineralöl.
Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung können zusätzlich
zu dem aktiven Bestandteil der Formel I einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile enthalten.
Beispiele hierfür sind Acetylsalicylsäure, Aspirinanhydrid, 1:3-Benzoxazin-2:4-dion, 3-Methylsalicylsäure, eine Aluminiumaspirin-Verbindung
(z.B. Aloxiprin), Caffein, Codeinphosphat, Phenazon, Paracetamol, Amidopyrin, Phenylbutazon, Salicylamide,
AIkOXy-(C1-)-Kern-substituierte Derivate von Salicylamid oder
Toluamid und Alkoxy- und Alkoxyalkyl-Kern-substituierte Derivate
von Benzamid.
Tabletten, die jeweils 100 mg der Verbindung 1829 enthalten,
werden wie folgt hergestellt: Verbindung 1829 Kartoffelstärke Lactose
Äthylcellulose (als 20 $> Lösung in technischem Alkohol)
Alginsäure Magne s iums t e arat Talk
Total
10Ü | mg |
38 | mg |
25 | mg |
2 | mg |
7 | mg |
1 | mg |
2 | mg |
175 | mg -29 |
BAD ORIGINAL |
009843/1979
Die Verbindung 1829f die Stärke und die Lactose werden durch
ein Ur. 44 mesh B.S.S. Sieb getrieben und gründlich vermischt.
Die Lösung der Ithylcellulose wird mit den übrigen Pulvern vermischt,
die durch ein Nr. 12 mesh B.S.S. Sieb getrieben worden
waren. Das hergestellte Granulat wird bei 50 bis 600C getrocknet
und dann durch ein ITr. 16 mesh B.S.S. Sieb getrieben. Die
Alginsäure, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher
durch ein Ur. 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben worden waren, werden
zu dem Granulat gegeben, damit vermischt und in einer Tablettenmaschine zu Tabletten verpreßt, die jeweils 175 mg wogen.
Kapseln, die jeweils 200 mg der Verbindung1823 enthielten, wurden
wie folgt hergestellt:
Verbindung 1829 200 mg
Lactose 48 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Die Verbindung 1829, die Lactose und das Magnesiumstearat werden durch ein Nr. 44 mesh B.S.S. Sieb getrieben und in harte
Gelatinekapaeln in einer Menge von 250 mg eingefüllt.
Injektionslösungen, die jeweils 100 mg der Verbindung 1829 pro 5 ml Lösung enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Verbindung 1829 100 mg
Natriumhydroxid (10 $ Lösung) q..s. Wasser zur Injektion bis 5 ml
Die Verbindung 1829 wird in Wasser suspendiert und die Natriumhydroxid-Lösung
wird Tropfen für Tropfen unter Rühren zugefügt, bis die Verbindung 1829 in Lösung gegangen ist. Der pH-tfert
der Lösung wird auf 8.0 bis 8.5 eingestellt. Die Lösung wird dann durch Filtration durch ein Bakterien-Filter sterilisiert
und in vorher sterilisierte Glasampullen gefüllt, die dann unter aseptischen Bedingungen hermetisch verschlossen
3/1979 BAD ORIGINAL
werden.
Suppositorien, die jeweils 250 mg der Verbindung 1829 enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Verbindung 1829 250 mg
Kakaobutter bis 2000 mg
Die Verbindung 1829 wird durch ein Nr. 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben
und in der Kakaobutter suspendiert, die unter möglichst geringer Wärmeeinwirkung geschmolzen wurde. Das Gemisch wird
dann in eine Suppositorienform von nominal 2 g Kapazität gegossen und abkühlen gelassen.
Tabletten, die jeweils 10 mg der Verbindung 1784 enthalten, werden
wie folgt hergestellt:
Verbindung 1784 | 10 mg |
Lactose | 187.5 mg |
Maisstärke (i) | 20 mg |
Maisstärke als 1 in 10 Paste (ii) | 10 mg |
Maisstärke (iii) | 10 mg |
Magne s iums t e arat | 2.5 mg |
Total 240 mg
Die Verbindung 1784, die Lactose und die Stärke (i) werden durch ein Nr. 44 mesh B.S.S. Sieb getrieben und gründlich vermischt.
Die Stärkepaste (ii) wird dazu verwendet, um das Gemisch zu granulieren, welches durch ein Nr. 12 mesh B.S.S.
Sieb getrieben wird. Das Granulat wird bei 400C getrocknet und
dann durch ein Nr. 16 mesh B.S.S. Sieb getrieben. Die Stärke
(iii) und das Magnesiumstearat, die vorher durch ein Nr. 60 mesh B.S.S. Sieb getrieben worden waren, werden zu dem Granulat
gegeben und gründlich damit vermischt. Das Granulat wird dann zu Tabletten mit einem Gewicht von 240 mg verpreßt.
-31-
009843/1979 ·
8AD ORiG'NAt
Beispiel 11;
Tabletten werden wie in Beispiel 10 besehrieben hergestellt mit
der Abänderung, daß die Verbindung 1858 anstelle der Verbindung
1784 verwendet wird.
Kapseln, die jeweils 20 mg der Verbindung 1784 enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Verbindung 1784 20 mg
Lactose 129 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Die Verbindung 1784, die Lactose und das Magnesiumstearat werden durch ein Nr. 44 mesh B.S.S.-Sieb getrieben und in harte
Gelatinekapseln in einer Menge von jeweils 150 mg eingefüllt.
Injektionslösungen, die jeweils 10 mg der Verbindung 1784 pro ml Lösung enthalten, werden wie folgt hergestellt:
Verbindung 1784 10 mg
Natriumhydroxid (10 # Lösung; q.s.
Wasser zur Injektion bis 1.0 ml
Die Verbindung 1784 wird im Wasser suspendiert, und Natriumhydroxid-Lösung
wird Tropfen für Tropfen unter Rühren zugesetzt, bis die Verbindung 1784 in Lösung gegangen ist. Der pH-Wert
wird auf 8.0 bis 8.5 eingestellt. Die Lösung wird dann durch Filtration durch ein Bakterienfilter sterilisiert und in
vorher sterilisierte Glasampullen eingefüllt, die dann unter aseptischen Bedingungen hermetisch verschlossen werden.
Suppositorien, die jeweils 20 mg der Verbindung 1784 enthalten, werden wie folgt hergestellt:
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0098^2/ 1 979
BAD ORIGINAL
Verbindung 1784 20 mg
Kakaobutter bis 100 mg
Die Verbindung 1784 wird durch ein Nr. 60 mesh B.S.S. Sieb
getrieben und in der Kakaobutter suspendiert, die vorher unter möglichst geringer Wärmeeinwirkung geschmolzen wurde. Die
Mischung wird dann in eine Suppositorienform mit einer nominal
1 g Kapazität gegossen und abkühlen gelassen.
In den vorstehenden Beispielen 6 bis 14 können die aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung ganz oder teilweise durch
andere aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I ersetzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern wiederum die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung:
Ein Gemisch aus N-(2·,3',5',6l-Tetrafluorphenyl)-5-sulphoanthranilsäure
(5 g) in 100 ml 30 Gew.^iger Schwefelsäure wurde 1 Std. lang auf 10O0G erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser
(250 ml) eingegossen, und abgekühlt. Die unlösliche N-(2,3,5»6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. F.p. 252-2540C.
Ein gerührtes Gemisch aus N-Benzoyl-2l-carbomethoxy-4l-sulpho-
2,3,5,6-tetrafluordiphenylamin (5g) und 30 Gew.^iger Schwefelsäure
(125 ml) wurde 2 Std. lang auf 1000C erhitzt. Das äagekühlte
Gemisch wurde mit Wasser (250 ml) verdünnt und die Feststoffe wurden abfiltriert, getrocknet und aus Methanol
umkristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure,
P. 253-2550C, erhalten wurde.
Ein gerührtes Gemisch aus 2I-Cyano-4-sulpho-2,3,5,6-tetrafluordiphenylamin
(5g) und konzentrierter Salzsäure (100 ml) wurde.
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2 Std. lang auf 10O0C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde auf
Eisstücke (300 g) gegossen, und der Pestkörper wurde abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert, wobei
N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure F. 253-255°0 erhalten
wurde.
Die in den Beispielen 15-17 als Ausgangsprodukte verwendeten
Sulphonsäureverbindungen können nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann das Ausgangsmaterial
von Beispiel 15 beispielsweise wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch aus 2,3,5,6-Tetrafluoranilin (16.5 g), 2-Brom-5-sulphohenzoesäure
(28.1 g), iDriäthylamin (10.1 g) und Kupferbronze (6.3 g) wurde 3 Std. lang auf 90-1000C erhitzt. Das abgekühlte
Gemisch wurde mit 5 N-Salzsäure (100 ml) behandelt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit verdünntem
Natriumhydroxid behandelt. Die so erhaltene lösung wurde filtriert und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure angesäuert.
Die unlösliche N-(2f ,3' ,51,6f-!Detrafluorphenyl)-5-sulphoanthranilsäure
wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen.
Methyl-Bf-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-N-benzoylanthranilat (15 g)
wurde in Äthanol (250 ml) gelöst. 40#iges Natriumhydroxid (160 g) wurde zugegeben, und die lösung wurde 2 Std. lang am
Rückfluß erhitzt. Der Äthanol wurde teilweise unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt
und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei N-(2,3,
5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure F. 254-2560C erhalten wurde.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-N-benzoylathranilat
kann wie folgt hergestellt werden:
009843/1979
Ein Gemisch aus N-Benzoyl-2,3,5,6-tetrafluoranilin (24,4 g) und
Phosphorpentachlorid (17 g) wurde bei Zimmertemperatur 2 Std.
lang gerührt und dann 2 Std. lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wurde durch gemeinsame Destillation mit
Toluol unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand, der das Iminochlorid enthielt, wurde unter Verwendung von
Petroläther (k.p. 40-6O0C) gereinigt. Zu einer kalten Lösung
von Natriumäthoxid, hergestellt aus Natriumhydrid (3.75 g einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) und Äthanol (45 ml), wurde
Methylsalicylat (13·7 g) gegeben. Eine Lösung des Iminochlorides das wie oben hergestellt wurde, in trockenem Äther (50 ml) wurde
zu der Äthanollösung gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde
mit Benzol (200 ml) verdünnt und mit Wasser, kalter verdünnter Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen. Die getrocknete
Benzollösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der zurückbleibende ölige Ester gerührt, während unter Einleiten
von Stickstoff 10 Min. lang auf 275-3200C und 20 Min.
lang auf 270-2800C erwärmt wurde, wobei Methyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)N-benzoylanthranilat
erhalten wurde.
N-(£-Carboxy-phenyl)-N-(2',3'»5'»6'-tetrafluorphenyl)-oxamsäure
(3g) wurde auf 1700C erhitzt, bis das Aufbrausen beendet war
(etwa Ί5 Minuten). Der feste Rückstand wurde aus Methanol
kristallisiert, wobei N-(2,3»5»6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
]?. 254-2560C erhalten wurde.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestelltί
2,3,5,6-Tetrafluorphenol (43·5 g) wurde allmählich zu einer
gerührten Suspension von Natriumhydrid (12.6 g; 54 $>
Dispersion in Mineralöl) in 1:1 Dimethylformamid: Äthylenglykoldimethyläther
(400 ml) bei 250C gegeben. Das Gemisch wurde auf 500C
erwärmt, 2-Chlorchinolin (40.9 g) wurde zugegeben, und das Gemisch
wurde gerührt und am Rückfluß 12Stunden lang erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, mit
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Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde nacheinander mit kaltem 0.5 N-Natriumhydroxld, Wasser und einer wässrigen Lösung
von Natriumchlorid gewaschen. Der getrocknete Extrakt ergab nach Eindampfen Kristalle von 2-(2» ,3* ,5' ,6'-Tetr.afluorphenoxy)chinolin.
Ein Gemisch dieses Produktes (25 g) mit schwerem Mineralöl (25 ml) wurde unter Stickstoff 4 Std. lang auf 325-33O0C
erhitzt. Das Produkt wurde mit siedendem Cyclohexan (1 1) extrahiert, und der Extrakt wurde eingedampft, wobei Kristalle
von N-(2»,3',5',6'-Tetrafluorphenyl)-carbostyril erhalten wurden.
Eine Lösung dieses Produktes (2.9 g) in Pyridin (35 ml)
wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt, in einem Eisbad gekühlt und
dann mit Kaliumpermanganat (5·9 g) behandelt, das in vier Portionen während eines Zeitraumes von 40 Minuten bei einer
Temperatur von 0-200C zugegeben wurde. Das Gemisch wurde dann
1ö Std. lang auf 30C gehalten und 2 weitere Stunden lang bei
Zimmertemperatur gerührt· Das überschüssige Kaliumpermanganat wurde mit Methanol entfärbt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt.
Dann wurde 2 N-Natriumhydroxid-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert. Nachdem das Piltrat mit Äther
gewaschen worden war, wurde die wässrige Phase angesäuert und
bei Zimmertemperatur stehengelassen, V- Kristalle von N-(_o-Carboxyphenyl)-N-(2',3',5',6'-tetrafluorphenyl)oxamsäure,
die sich abschieden, wurde abfiltriert und ohne weitere Reinigung verwendet.
Eine Lösung von N-(_o-Carboxyphenyl)-N-(2» ,3' ,5' ,6'-tetrafluorphenyl)-oxamsäure
(3g) in Wasser (200 ml) wurde 24 Std. lang am Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Produkt, N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. F. 254-2560C.
Eine Lösung von N-(_o-Carboxyphenyl)-N-(2l ,3' t5' ,6'-tetrafluorphenyl)-oxamoäure
(4g) in Diäthylenglykoldimethyläther wurde 40 Std. lang auf 95-10O0C erhitzt. Die Lösung wurde ab-
C G 9 S L ? / * 9 7 9
gekühlt, mit Wasser (10 ml) verdünnt, und der ausgefällte Feststoff
wurde abfiltriert und getrocknet. Der Peststoff wurde mit Äther (250 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde eingedampft,
wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure F. 252-2540C
nach Kristallisation aus Methanol erhalten wurde.
Das bei der Extraktion mit Äther unlöslich zurückbleibende
Material war die N-Formyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilsäure.
Diese wurde nach der nachfolgend beschriebenen Methode in die N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure übergeführt.
N-Formyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilsäure (1 g)
wurde 20 Minuten lang auf 195-23O0C erhitzt, wobei die Verbindung schmolz und Gas entwickelte. Der Rückstand wurde aus
Methanol kristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorpheny])-anthranilsäure
F. 253-2540C erhalten wurde.
t.-Butyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat (5 g) wurde mit p-Toluolsulphonsäure (0.1 g) vermischt und auf 1000C erhitzt,
bis die Gasentwicklung beendet war. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)
-anthranilsäure F. 254-2560C erhalten wurde.
Eine Lösung von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-N-nitroso-anthranil
säure (10 g) in Äthanol (100 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure (1 ml) behandelt, und das Gemisch wurde 30 Min. lang am
Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt, die Feststoffe wurden abfiltriert und aus Methanol
kristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
F. 254-2560C erhalten wurde.
Eine Suspension von 21,3',5',6'-Tetrafluor-4-aminodiphenyl-
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amin^-carbonsäure-Hydrochlorid (16.8 g) in konzentrierter
Salzsäure (250 ml) wurde mit einer ausreichenden Menge N: N-Dimethylformamid behandelt, um eine homogene lösung herzustellen.
Die Lösung wurde auf 50O abgekühlt. Dann wurde eine lösung von Natriumnitrit (3.45 g) in Wasser (20 ml) unter
Rühren tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Min. lang gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 50O gehalten wurde.
Dann wurde langsam mit Hypophosphorsäure (250 ml einer 50$igen Säure) enthaltend Kupfersulfat (1 g) vermischt, wobei die
Temperatur auf etwa 50O gehalten wurde. Das Gemisch wurde
3 Std. lang bei 5°0 gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Peststoffe wurden abfiltriert
und in verdünntem Natriumhydroxid gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und dann durch Zugabe
von Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
i1. 254-2560C erhalten wurde.
Die Amino-substituierten N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäuren
und deren Säureadditionssalze, die als Ausgangsmaterialier verwendet wurden, können nach verschiedenen an sich bekannten
Verfahren hergestellt werden, was nachfolgend beispielsweise erläutert wird:
Ein Gemisch aus 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure (20.15 g), 2,3,5,6-Tetrafluoranilin
(19.8 g), Kupferbronze (7.62 g) und Triäthylamin (10.1 g) wurde 3 Std.lang auf 900C erhitzt und gerührt.
Das abgekühlte Gemisch wurde mit einem Überschuß von 5 N-Salzsäure behandelt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und
in warmer verdünnter Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Die Lösung wurde filtriert und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Der ausgefällte Festkörper wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wobei 2',3·,5',6'-Tetrafluor-4-nitrodiphenylamin-2-carbonsäure
erhalten wurde.
Eine Lösung von 2»,3',5',6'-Tetrafluor-4-nitrodiphenylamin-2-
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carbonsäure (5 g) in Äthanol (200 ml) wurde bei Zimmertemperatur und Normaldruck unter Verwendung von Adams1 Platinoxid-Katalysator
(0.5 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N-Salzsäure angesäuert, der Katalysator abfiltriert und das Piltrat eingedampft, wobei
als fester Rückstand 2',3'>5!,6l-Tetrafluor-4-aminodiphenylamin-2-carb:,nsäure-Hydrochlorid
erhalten wurde.
Ein Gemisch aus N-(2',3«,5',6'-Tetrafluorphenyl)-2-aminoisophtha
säure (1 g), Ghinolin ( 5 ml) und Cupriacetat (5 bis 10 mg) wurde 10 Minuten lang auf 215-2250C erhitzt, während welcher Zeit
Kohlendioxid entwickelt wurde. Der abgekühlte Rückstand wurde mit 2N-Salzsäure (50 ml) behandelt. Der Peststoff wurde abfiltriert
und in verdünntem Natriumhydroxid gelöst. Die filtrierte Lösung wurde durch Zugabe von Salzsäure angesäuert. Der
feste Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiat, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl )-anthranilsäure F.
253-2550O erhalten wurde.
Ein Gemisch aus £-Brombenz-2,3,5,6-tetrafluoranilid (3«4ö g),
Kaliumcarbonat (1.4 g), Kupferbronze (0.5 g), Triäthylenglykoldimethyläther
(5 ml) und einer Spur Wasser wurde gerührt und 45 Min. lang auf 2300C erhitzt. Dann wurde abgekühlt, und
der Rückstand mit Wasser (100 ml) zum Sieden erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert, abgekühlt und durch Zugabe von Salzsäure
angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei Kristalle von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
F. 252-2540C erhalten wurden.
Eine Lösung von Silbernitrat (5 g) in Wasser (5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-IOrmyl-2· ,3' ,5' ,6'-tetrafluordiphenylamin
(1.9 g) in Äthanol (20 ml) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde in kleinen Anteilen Natriumhydroxid (1.6 g) in Wasser (5 ml)
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gegeben. Das erhaltene braune Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, abfiltriert, und das Filtrat wurde
mit verdünnter Salpetersäure angesäuert. Der ausgefällte Festkörper
wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl>-anthranilsäure F. 254-2560C
erhalten wurde.
Ein gerührtes Gemisch aus N-(2,3,5f6-Tetrafluorphenyl)isatin
(9·4 g)» Kaliumhydroxid (16 g) und V/asser (145 ml) wurde 1
Std. lang auf 6ü°C erhitzt. Die Lösung des erhaltenen Kaliumsalzes der 2-(2»,3*,5',6'-tetrafluoranilin4-phenylglyoxylsäure
wurde bei 600C mit 30$igem Wasserstoffperoxid (5 ml) behandelt,
und 2 otd. später wurden weitere 5 ml 30$iges Wasserstoffperoxid
zugegeben. Die Lösung wurde 3 weitere Stunden auf 6O0C gehalten, dann abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert. Die ausgefällten Feststoffe wurden abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wobei N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)
-anthranilsäure F. 252-254 0 erhalten wurde.
Das Isatin-Au3gangsmateri;il wurde wie i'oigt hergestellt:
2,3,5,6-Tetrafluorphenol (24.6 g) wurde in Portionen zu einer abgekühlten gerührten Suspension von Natriumhydrid (6.9 g einer
54/iigen Dispersion in Mineralöl) in Diäthylenglykoldimethyläther
(75 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 400C erwärmt, bis
die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hatte, und das 2-Chlor-4-methylehinolin
(25 g) wurde in einer Portion zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Std. lang unter Rückfluß erhitzt, über
Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit Eiswasser verdünnt
und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei Kristalle
von 2-(2f,3',5',6l-Tetrafluorphenoxy)-4-methylchinolin erhalten
wurden. Dieses Phenoxychinolin (32.3 g) wurie unter Stickstoff
3 Std. lang auf 310-35O0C erhitzt, abgekühlt, mit Cyclone
xan (300 ml) verdünnt und unter Rückfluß gerührt. Das unlösliche N-(2« ,3' ,5',6'-!Detrafluorphenyl)-4-methvlcarbostyril
BAD ORIGINAL
wurde abfiltriert. 2 g dieses Produktes wurden in warmem Pyridin (25 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 2N-Natriumhydroxid
(10 ml) und Wasser (15 ml) verdünnt. Kaliumpermanganat (5·6 g) wurde während eines Zeitraumes von 2 Stunden zugegeben,
wobei die Temperatur auf 35-4O0C gehalten wurde. Das Gemisch
wurde langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt, und nach 18 Stunden wurde es etwas stärker alkalisch gemacht und-filtriert. Das
Filtrat wurde zweimal mit Äther gewaschen und dann mit Salzsäure stark angesäuert, wobei Kristalle von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-isatin,
ausfielen.
Eine Lösung von 2-Carbomethoxy-2f, 31,5',6'-tetrafluordiphenylamin
(5 g) in Äthanol (50 ml) wurde mit 40$igem wässrigem Natriumhydroxid
(20 g) vermischt, und das Gemisch wurde 2 St. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Nach
Abkühlen in Eiswasser wurde das Gemisch filtriert, und der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei N-(2,3»5»
6,-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure F. 254-2560C erhalten wurde.
Ein Gemisch aus £-(2,3,5,6-Tetrafluoranilino)-benzoylhydrazin
(5 g) in Äthanol (50 ml) und 3N-Salzsäure (100 ml) wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt,
mit Wasser (100 ml) verdünnt, und die N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
wurde gesammelt und aus Methanol umkrisi
zeigte.
zeigte.
umkristallisiert, wobei sie den Schmelzpunkt P. 253-2550C
Eine Lösung von N-Benzyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorpheny])-anthranilsäure
(10 g) in Eisessig (200 ml) enthaltend Adami Platinoxid-Katalysator
(0.1 g) wurde bei Zimmertemperatur und 5«25 kg/cm
-41-
09843/1979
Druck hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhörte. Das Gemisch
wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wobei ein Rückstand von N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
erhalten wurde, der nach Kristallisation aus Methanol den Schmelzpunkt F. 252-2540C zeigte.
Trockener Chlorwasserstoff wurde mehrere Minuten lang durch ein gerührtes Gemisch von 1 g N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-N-nitroso-anthranilsäure,
25 ml trockenem Äther und 0.5 g Harnstoff bei Zimmertemperatur durchgeleitet. Das Gemisch wurde
3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, zur Trockene eingedampft, in 21T-Natriumhydroxid gelöst, und das erhaltene Produkt
wurde durch Zugabe von Essigsäure ausgefällt. Mach Umkristallisation aus Methanol wurde H-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)■
anthranilsäure i1. 254-60C erhalten.
Beispiel 34 ;
10 g N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-N-nitrosoanthranilsäure wurde
in 120 ml Isopropanol gelöst, und das Gemisch wurde 6 Std. lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit
Wasser verdünnt, und der Niederschlag von Ή-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure
wurde aus Methanol umkristallisiert. I. 254-60C.
0098 4 3/1979
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Derivaten des Diphenylamine der allgemeinen Formelworin R1 1,3,4-0xadiazol-2-on, 1,2,4-Triazol-3-on, Tetrazol oder COORp bedeutet, und wobei R? für ein Wasserstoffatom steht oder eine zu Wasserstoff hydrolysierbare Gruppe bedeutet,und von Salzen davon, dadurch gekennzeich net, daß1) eine Benzoesäure der FormelGOOR,IImit einer Polyfluorbenzölverbindung der FormelIIIworin Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und X und Y für Amino-, Alkylsulphonyl- oder Ary1sulphonylgruppen oder Halogenatome stehen, wobei eine, nicht aber beide der Symbole X und Y eine Aminogruppe bedeuten, in Gegenwart eines Säureakzeptors und eines Katalysators umgesetzt wird, oder daß
2) eine Verbindung der Formel-43-009843/ 1979Unterlaaeri (Art. l $ ) Abs. 2 Nr. \ Sutz 3 de» Änderunaeo?« v. .R-;IVworin R5 für Wasserstoff oder SO^H steht, R, für CN, COOH oder COX steht, wobei X eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Amidino- oder Aminogruppe bedeutet, R. für Wasserstoff oder eine durch Säure entfernbare Gruppe steht und η für 0 oder 1 steht, wobei dann, wenn R^ Wasserstoff bedeutet, η die Zahl 1 bedeuten muß,oder ein Ester davon mit einer wässrigen Mineralsäure erhitzt wird, oder daß3) ein H-acyliertes AnthranÜ3äurederivat der FormelVIIworin P für Wasserstoff oder ein organisches Radikal steht und Ph ein Arylradikal bedeutet, hydrolysiert wird, oder daß4) eine Verbindung der FormelXI-44-BAD ORIGINALworin S Wasserstoff oder eine t-Alkylgruppe unt Eg Wasserstoff oder OHO oder CO.OOOH bedeutet, wobei S und Ec nicht beide für Wasserstoff stehen,in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels thermisch zersetzt wird, oder daß5) eine Verbindung der FormelXVoder ein Salz davon in Gegenwart von einem hydroxylhaltigen Lösungsmittel, einem Halogenwasserstoff mit oder ohne eine andere Mineralsäure oder einem salpetrige Säure zersetzenden Mittel erhitzt wird, oder daß6) eine Verbindung der Formel ·COOH FNHXIXworin X für ein Wasserstoffatom oder eine in 4-» 5- oder 6-Stellung zur COOH-Gruppe stehende Aminogruppe steht und T eine Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei mindestens eines der Symbole X oder Y eine Aminogruppe bedeutet, unter sauren Bedingungen mit salpetrige Säure umgesetzt und die erhaltene Diazoniumverbindung ohne Isolierung oder Reinigung mit unterphosphoriger Säure unter sauren Bedingungen umgesetzt wird, oder daß-45-0098/,3/19797) eine Verbindung der Formel(HOOO)COOHNHXXIIworin Z für 00OH oder Wasserstoff und η für 0, 1 oder stehen, wobei η für 1 oder 2 stehen muß, wenn Z Wasserstoff bedeutet,oder ein Monocarbonsäuresalz davon durch Erhitzen auf 180 bis 2500G in einem inerten Lösungsmittel selektiv decarboxyliert wird, oder daß8) ein Amid der FormelGO-NHXXVworin X ein Halogenatom bedeutet,mit einer Alkali- oder Brdalkalibase oder einem tertiären Amin in Gegenwart einer katalytischen Menge Wasser und eines Kupfer-enthaltenden Katalysators erhitzt wird, oder daß9) eine Verbindung der FormelXXVIIworin P für eine zu GOOH oxydierbare Gruppe steht, _46_0098A3/1979der Oxydation unterworfen wird, oder daß10) eine Verbindung der FormelXXVIIIworin P eine zu GOOH hydrolysierbare Gruppe bedeutet, der Hydrolyse unterworfen wird, oder daß11) eine Verbindung der FormelXXIXworin Q und Rr, Wasserstoff oder eine durch Reduktion zu Wasserstoff überführbare Gruppe darstellen, wobei aber Q und Rr, nicht beide für Wasserstoff stehen, reduziert wird, oder daß12) eine Verbindung der FormelIT-NHXXXworin Z für Wasserstoff oder die Aminogruppe steht, in einem geeigneten Lösungsmittel mit Phosgen unigesetzt wird, oder daß13) eine Verbindung der JFormel009843/19.79XXXIImit einem Axid oder Stickstoffwasserstoffsäure in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Lewissäure als Katalysator in einem flüssigen Medium umgesetzt,und anschließend, wenn eine Verbindung der Formel I erwünscht wird, worin R2 nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, und eine solche Verbindung nach einem der vorstehenden Verfahren nicht erhalten worden ist, die entsprechende Verbindung der Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom ist, verestert wird,und anschließend, wenn ein Salz einer Verbindung der Formel I gewünscht wird, worin R2 Wasserstoff oder ein ein basisches Stickstoffatom enthaltendes Radikal bedeutet, dies aber nicht nach den vorsttenden Verfahren erhalten wurde, diese Verbindung in das Salz überführt Vird.Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, in der R1 die COOH-Gruppe bedeutet, dadurch verestert wird, daßa) die Säure der Formel I in Gegenwart eines Säurekatalysators oder das entsprechende Säurechlorid mit einem Alkohol der Formel RgOH umgesetzt wird, wobei R2 die bei Formel I angegebene Definition mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms besitzt, oder mit einem Salz dieses Alkohols umgesetzt wird, wenn R2 ein basisches Stickstoffatom enthält, oder daßb) die Säure der Formel I mit einem Halogenid der Formel RpX, worin R2 die gleicheBedeutung wie oben in a) hat und X für ein Halogenatom steht, oder mit einem Salz eines solchen Halogenides, sofern R2 ein basisches_.g_p Λ Q C · " ' " C. n OBAD ORiG»NALStickstoffatom enthält, in afczeptors umgesetzt wird»Terfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 4&§ Umsetzung zwischen der Verbindung der formel IJ tys4 4er Verbindung der Formel III bei einer V*ap«v»tw yen 70
1200C ilber einen Zeitrau» yon 2 bis 10 Stunde» in feg·» wart Ton Triathylaai» und einem Kupfer-enthulteaÄta
lysator durchgeführt wird.4-. derivate des Diphenylamine der allgemeinenworin ETetrazol oder COOEg bedeutet, mad Vasserstoffatom steht oder «in« m dreljsierbare Gruppe bedeutet, und Salze davon.fär #in5, Derivate des Diphenyls«ins der®äi Anspruch 4, dadurch gektmuseichnet, ^Qrruppe COOS2 steht und I2 for ein Wasserst©£f&t#p
oder eine zu Wasserstoff h5rdrolysierbar#
jaaid Salz« davon^Derivate des Diphe»jl«»ins aäl3 Ansprüchen 4 bis §# dadurch für ein Wasserst off atom oder aliphatischen, alicyelipc:h#ia oder Sest steht, wobei die#« jE#s*e jaehrere gleiche oder y#y®ctoi#,&e&ß Salzeali|>ii%ti.piefeeii#, Derivate des Diph-emylajaias ierAnsprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R2 die Bedeutung hat von Wasserstoff, einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe durch eine oder mehrere Doppel- oder Dreifach-Bindungen ungesättigte sein und ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten kann, die von der Diphenylaminocarboxy-G-rupp· durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, einer Aryl-Fie der alkylgruppe, in welcher der Alkyl-Teil die obige Bedeutung hat, oder einem heterocyclischen oder einem Heterocyclus-Alkylrest, worin der heterocyclische Teil 5 bis 8 Ringatome besitzt und der Alkyl-Teil, falls ein solcher vorhanden ist, die obige Bedeutung hat und 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und Salze davon.8. Derivate des Diphenylamine der allgemeinen Formel I gemäß Ansprüchen 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Rp die Bedeutung hat von Wasserstoff, einem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Rest oder einem Isomeren davon mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei dieser Rest gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine Aminogruppe, die durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, oder eine niedere Alkoxygruppe, wobei die Heteroatome der erwähnten Amino- und Alkoxy-Gruppen von der Diphenylamincarboxy-Gruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind; einem Phenyl-Niederalkyl- oder Phenyl-Mederalkoxy-Radikal oder einem Isomeren davon; oder einem heterocyclischen oder Heterocyclus-Mlederalkylrest, in welchem der heterocyclische Teil 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und Salee davon.9. N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-anthranilsäure und Salze davon.10. Methyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat.11. Äthyl-N-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)-anthranilat.- -50-*009843/ 1979BAD ORIGINAL1S9373712. 2-Diäthylaminoäthyl-N-(2l»51 ,5' ,6'-tetrafluorphenyl)-anthranilat und Salze davon.13. 5-/~o-(2!,3',5',6l-Tetrafluoranilino)-phenyl7-1,3,4-oxadiazol-2-on.14. Pharmazeutische Präparate enthaltend die Verbindungen der Ansprüche 4 bis 13 als Wirkstoff.009843/1979BAD ORIGINAL
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