DE1593155B - Verfahren zur Herstellung von komplexen Chlorhexidin/Jod- Verbindungen und deren Verwendung als Desinfektionsmittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen keimtötenden Verbindungen bzw. Antiseptika, nämlich von komplexen Chlorhexidin/Jod-Verbindungen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Chlorhexidin oder ein Salz des Chlorhexidins mit Jod oder einer Jod abgebenden Verbindung umsetzt. Chlorhexidin ist die freie internationale Kurzbezeichnung für l,l'-Hexamethylen-bis(5-chlorphenyl)-biguanid.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieser komplexen Chlorhexidin/Jod-Verbindungen als Desinfektionsmittel.

Zur Erreichung einer gründlichen Desinfektion der Haut, z. B. der Hände eines Arztes vor der Operation, existiert eine große Anzahl von Methoden. Diese Methoden beginnen üblicherweise mit dem Waschen und gründlichen Bürsten der Haut während 10 bis 20 Minuten, z. B. mit einer desinfizierenden Seife, mit nachfolgender Anwendung von antiseptischen Flüssigkeiten, Lösungsmitteln, Emulsionen usw.

Es hat sich jedoch herausgestellt, daß die Haut nicht hinreichend und zufriedenstellend mit diesen bekannten Methoden und Mitteln desinfiziert werden kann. Es liegt hier ein sehr ernstes Problem vor, insbesondere in der Chirurgie, weil die Operationen mehr und mehr kompliziert und daher langdauernd werden, was zu einer entsprechend wachsenden Gefahr der Beschädigung der verwendeten Handschuhe führt. Solche Beschädigungen müssen für den Patienten dann nicht schädlich sein, wenn die unter dem Handschuh liegende Haut vollkommen steril ist. Das jedoch ist oft nicht der Fall, insbesondere bei sehr lang dauernden Operationen, da es unmöglich ist, mit den zur Verfügung stehenden Desinfizierungsmitteln die in der Haut zurückbleibenden infizierenden Keime (die sogenannten residenten Keime) unschädlich zu machen. Diese Keime kommen durch das Schwitzen an die Oberfläche, so daß nach längerer Zeit beachtliche Mengen pathogener Keime auf der Hand des Arztes vorhanden sind. Dazu kommt noch, daß die Chirurgen dazu neigen, so dünne Handschuhe wie irgend möglich zu benutzen, um das Fingerspitzengefühl so wenig wie möglich zu tangieren. Solche dünnen Handschuhe jedoch sind der Verletzung noch mehr ausgesetzt.

Das Desinfizieren der Haut in Kombination mit dem Sterilhalten ist daher eines der wichtigsten Probleme der chirurgischen Technik. Zur Lösung dieses Problems sind sehr viele Vorschläge getan worden, jedoch ist das Problem bis jetzt noch nicht gelöst. Die am wenigsten ungünstigen Resultate der Desinfizierung der Haut des Chirurgen werden erreicht durch intensives Waschen mit Seife und nachfolgendes Abspülen mit etwa 70°/₀igem Äthylalkohol, eine Methode, die bereits seit 1896 bekannt ist, zum Vergleich P. Naumann u.a., Dtsch. med. Wschr. 85, 1976 (1960); I. D e 1 η ο n, Münch. med. Wschr. 104, 2187 (1962); E. J. L. L ο w b u r y u. a., Brit. med. J., 1039 (1960), insbesondere der Tabelle II auf S. 1041; und P. J. de V r i e s u. a., Ned. T. Geneesk. 108, 1302 (1964).
Während der letzten Jahre wurden neue Präparate

ίο eingeführt, um dieses Problem zu lösen. Insbesondere wurde Chlorhexidin und seine Salze empfohlen (zum Vergleich britische Patentschriften 705 838 und 815 925) sowie verschiedene Jodophore, die Kombinationen eines oberflächenaktiven Mittels mit Jod sind (zum Vergleich A. W. F r i s c h u. a., Surg. Gynec. Obstet. 107, 442 (1958) und USA.-Patentschriften 2 706 701 und 2 826 532). Die Arbeit von E. J. L. L ο w b u r y u. a. in Brit. med. J., 1261 (1963) bringt die Resultate vergleichender Tests mit 14 Präparaten.

In der Praxis hat sich jedoch gezeigt, daß keines der neuen Mittel das Problem vollständig löst, wie hervorgeht z. B. aus F. W. G i e r b a k e u. a., Chirurg 32, 101 (1961), und P. J. de V r i e s u. a., Ned. T.

Geneesk. 108, 1302 (1964), da alle diese Mittel entweder den einen oder den anderen der im folgenden aufgeführten Nachteile besitzen:

a) Die Aktivität ist von zu kurzer Dauer.
b) Das Desinfektionsmittel dringt in die Haut nicht genug ein, so daß residente Keime nicht unschädlich gemacht werden.

c) Die Präparate werden durch Seife oder durch Seifenreste oder durch Proteine inaktiviert.
d) Die Desinfektionsmittel zerstören nicht alle Arten von pathogenen Keimen, die in der Haut vorliegen.

e) Die Produkte verlieren einen kleineren oder größeren Teil ihrer Aktivität beim Lagern.
f) Die Mittel reizen die Haut oder heben ihre Flexibilität auf.

g) Die Präparate geben zwar einen schützenden Film auf der Haut, jedoch wird dieser Film durch Reiben leicht zerstört.

Es wurde nun gefunden, daß alle diese Nachteile beseitigt werden durch die Verwendung der erfindungsgemäß herstellbaren neuen komplexen Chlorhexidin/ Jod-Verbindungen.

Diese neuen Verbindungen können zu antiseptischen Präparaten verarbeitet werden durch Mischen mit einem geeigneten Träger. Ein Träger wird gemäß der Beschreibung als Kombinierung aller Ingredentien aufgefaßt, die eine bestimmte Funktion in den Präparaten ausüben.

Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannter Methode aus Hexidin oder seinen Salzen und Jod oder Jod liefernden Lösungen (Jodophoren) hergestellt werden.

Die Präparate, die die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen enthalten, besitzen die folgenden spezifischen Vorteile:

1. Die Vorbehandlung der Haut kann beträchtlich abgekürzt werden, so daß das Waschen nicht länger zu dauern braucht als etwa 3 Minuten.

2. Die mit den neuen Präparaten behandelte Haut bleibt flexibel.

3. Die Behandlung erzeugt einen Schutzfilm auf der Haut, der durch Reiben nicht zerstört wird.

4. Die Präparate sind beim Lagern außerordentlich beständig.

5. Tiefeneffekt und die Dauer der Desinfektion sind besonders groß, so daß selbst nach Operationen von mehr als 2 Stunden keine pathogenen Keime auf der Haut festgestellt wurden.

Besonders der letzte Punkt ist von besonders großer Bedeutung. Das wesentlichste Ziel der Erfindung ist also die Herstellung eines Hautdesinfektionsmittels mit verlängerter Aktivität.

Zur Demonstration der Wirkung der neuen Verbindungen sind einige Versuche mit Chirurgen und Operationsschwestern durchgeführt worden. Bei diesen Experimenten wurde zunächst eine Kultur erzeugt durch Eindrücken der unbehandelten Hand mit den Nägeln auf einen Nährboden und Kultivieren des Eindrucks. Unmittelbar nach der Desinfektionsbehandlung wurde dies wiederholt und ebenfalls am Ende der Operation. Die Versuchsergebnisse sind in den folgenden Tabellen I bis IV wiedergegeben, in denen die verschiedenen benutzten Zeichen folgende Bedeutung haben:

= zusammenhängende Kolonien an allen

Eindruckstellen,
_ zahlreiche getrennte Kolonien an allen

Eindrücken,

= 3 bis 10 Kolonien an allen Eindrücken, = negativ, d. h. hinreichend steril.

Die Tabellen I und II betreffen Vergleichsversuche, die Tabellen III und IV beziehen sich auf die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen.

Tabelle I

Wirksamkeit der Desinfizierungsbehandlung, bestehend aus 5 Minuten langem Waschen mit überfetteter Seife unter Verwendung einer sterilen Bürste, Wiederholung dieses Vorganges und Spülen während 5 Minuten in 70°/_oigem Äthylalkohol mit Lavendelöl. Gemäß der Literatur gibt diese Methode die besten Resultate

Person

Vor der
Behandlung

Nach der
Behandlung

Nach der
Operation

Tabelle II

Wirksamkeit der Desinfizierungsbehandlung mit keimtötender Seife mit Polyvinylpyrrolidon-Jod gemäß der Gebrauchsanweisung und zweimaligem Waschen der

Haut während 5 Minuten

	Vor der	Nach der	Nach der
Person	Behandlung	Behandlung	Operation
A	+ +	+	+ + + +
B	+ + +	—	+
C	+ + + +	+ + +	+ + +
D	+ +	+	+ +
E	+ + + +	+ + + +	+ + + +
F	+ + +	+ + +	+ + +
G	+ + + +	+ + +	+ +
H	+ +	+ + +	+ + +
I	+ + + +	+ + + +	+ + + +
J	+ + + +	+ + + +
K	+ + +	+ + +	+ + +
L	.+ + + +	+ +	+ +

Tabelle III

Wirksamkeit der Desinfizierungsbehandlung, bestehend aus dem Waschen der Haut lediglich einmal während 5 Minuten mit einer Komposition, hergestellt nach Beispiel 3

	Vor der	Nach der	Nach der
Person	Behandlung	Behandlung	Operation
A	Η- + + '
B	+ +	—	—
C	+ + + +	—	—
D	+ + +	—	— '·
E	+ +	—	—
F	+ +	—	—
G	+ + + + ■		—
H	+ +		—
I	+ +	—	—
J	+ + +	—	—
K	+ +	—	—
L	+ + +	—	—
M	+ +	—	—
N	*)	+	—

In diesen Fällen wurden keine Eindrücke gemacht.

Tabelle IV

Wirksamkeit der Desinfizierungsbehandlung, bestehend aus dem Waschen mit normaler Seife mit nachfolgendem Einreiben einer Kombination, hergestellt nach dem Beispiel 4.

Bei allen Personen tragen die Hände noch pathogene Keime nach dem Waschen mit normaler Seife.

Nach dem Einreiben mit dem Präparat gemäß der Erfindung und am Ende der Operation wurden getrennte Eindrücke von allen Fingern mit folgenden Resultaten abgenommen

Person

Nach dem Einreiben

Linke Hand
TFMRL

Rechte Hand TFMRL

Nach der Operation

Linke Hand
TFMRL

Rechte Hand
TFMRL

Dauer

der Operation (in Minuten)

1_

I

60 30 60 45 45 90 90 75 30 90 90 90 90 75 30 90 60 30 75 45 90

Noch eingehendere Daten der Resultate, wie sie mit den Verbindungen gemäß der Erfindung erhalten werden, wurden nach dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht von T. K. Y a p u. a., Ned. T. Geneesk. 110, S. 3.35 bis 339 . (1966).

Die folgenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäß hergestellten komplexen, Chlorhexidiri/Jod-

Verbindungen als Desinfektionsmittel eine Wirkung besitzen, die über die additive Wirkung der Einzelkomponehten, aus welchen sich diese Verbindungen zusammensetzen, hinausgeht. Dies bedeutet, daß die erfindungsgemäß hergestellten komplexen Addukte eine überraschende synergistische Wirkung aufweisen. Zur Durchführung der Versuche wurden die nach-

stehend angegebenen Desinfektionsmittel in 70°/_oigem Äthanol zur Gewinnung lgewichtsprozentiger Lösungen aufgelöst. Falls die Desinfektionsmittel nicht vollständig in dem angegebenen Lösungsmittel löslich waren, wurden sie in teilweise gelöster und teilweise suspendierter Form eingesetzt.

Es wurden folgende Zubereitungen hergestellt:

A: Eine klare dunkelbraune Lösung der komplexen Chlorhexidin/Jod-Verbindung, die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist;

B: eine farblose Lösung von Chlorhexidin-Diglukonat;

Bj: eine farblose Lösung/Suspension von Chlorhexidinhydrochlorid;

C: eine braune Jodlösung.

Zu Vergleichszwecken wurde das Lösungsmittel (7O°/o Äthanol) als solches (Zubereitung D) und die gemäß Beispiel 4 hergestellte desinfizierende Tinktur (Zubereitung E) getestet.

Der zur Bestimmung des Desinfektionsvermögens der vorstehend angegebenen Zubereitungen durchgeführte Test ist der sogenannte Ringtest, zu dessen Durchführung ein Pepton/Agar-Medium verwendet wird, das mit einem bestimmten Bakterienstamm infiziert ist. Zur Durchführung dieses Tests wird jedes infizierte Medium mit einem Glasring (Innendurchmesser von ungefähr 7 mm) versehen, wobei in den Ring 0,1 ml der zu testenden Zubereitung gegeben werden. Nach einer Inkubation des Mediums während einer Zeitspanne von 24 Stunden bei 37⁰C wird der Durchmesser der desinfizierten Zone gemessen. Dabei werden die in der Tabelle V zusammengefaßten Ergebnisse erhalten.

Tabelle V
Bakterizide Wirkung der vorstehend angegebenen Zubereitungen auf verschiedene Bakterienstämme

	(Beispiel 1)	Prot. mir.1)	Durchmesser der	desinfizierten Fläche in mm*)	Staph. aur.4)
	} f	20	Esch. colia)		25
A	\ (Vergleiche) \	18	18		17
B	J 1	17	13		17
B1	(Lösungsmittel)	—■	12		12
C	(Beispiel 4)	—	—		—
D		22	—		40
E	19
	Pseud. aer.3)
	17
16
16
16
—
16

*) Ein Strich in der Tabelle bedeutet, daß keine inhibierende Wirkung gemessen werden konnte. ^x) Proteus mirabilis.

²) Escherichia coli.

³) Pseudomonas aeruginosa.

⁴) Staphylococcus aureus (Oxford).

Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäß hergestellten komplexen Chlorhexidin/ Jod-Addukte nicht nur eine starke bakterizide Wirkung besitzen, sondern diese Wirkung auch gegenüber einer Vielzahl von Bakterien ausüben. Besonders erwähnenswert ist die sehr gute Aktivität gegenüber Staphylococcus aureus, einem in Krankenhäusern notorisch vorkommenden Bakterium.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

B ei sp i e1 1

Eine Lösung von 7,5 g Jod und 9,7 g Kaliumiodid in 24 ml Wasser wurde unter Rühren zu einer Suspension von 5 g Chlorhexidinhydrochlorid in 100 ml Äthylalkohol (96°/„ig) zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt bis zum Lösen des gesamten Chlorhexidins. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert, worauf die gebildete komplexe Chlorhexidin/Jod-Verbindung in Form einer Emulsion durch Zugeben von Wasser abgetrennt wurde. 24 Stunden danach wurde die überstehende Flüssigkeit abgegossen und der syrupöse Rückstand mit Wasser mehrmals gewaschen. Nach dem Trocknen wurde er in Äther gelöst, die erhaltene Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein sehr viskoser Chlorhexidin/Jod-Komplex anfiel, der im Laufe der Zeit fest wurde. Die neue komplexe Verbindung ist unter anderem gut löslich in Äthylalkohol und Aceton, jedoch unlöslich in Wasser. Der Jodgehalt der Verbindung betrug etwa 45 °/₀. Es ist jedoch möglich, Verbindungen mit einem niedrigeren Jodgehalt durch Verwendung von weniger Jod zu erhalten. Das Ultraviolettspektrum der neuen komplexen Verbindung hat Maxima bei 259, 286 und 360 ηιμ.

Die keimtötenden Präparate auf der Basis der neuen Chlorhexidin/Jod-Verbindungen gemäß der Erfindung können hergestellt werden durch Mischen der Verbindung mit einem geeigneten Träger. Zu diesen Trägern können oberflächenaktive Stoffe und auch andere Desinfektionsmittel gehören. Insbesondere sind geeignet Cetyltrimethylammoniumbromid und sein Jodkomplex, die sich als Bestandteile des Trägers bewährt haben.
Die komplexe Verbindung muß nicht notwendigerweise aus Jod unter Verwendung von Kaliumjodidlösung hergestellt werden, sondern es ist auch möglich, die germizide Verbindung — gegebenenfalls schon in Gegenwart der übrigen Bestandteile des herzustellenden desinfizierenden Präparats — aus Chlorhexidin und seinen Salzen, z. B. dem Diglukonat, und einem Jodophor als Jod liefernde Lösung herzustellen. Dies hat den zusätzlichen Vorteil, daß der Überschuß an dem Jodophor dem Produkt eine rasche Anfangswirkung gibt. Als Jodophor kann mit Vorteil ein

Nonylphenoxypolyoxyäthylen-Äthanol - Jod - Komplex verwendet werden. Auch andere Bestandteile können in dem Träger zugegen sein, z. B. Phosphorsäure, die ein üblicher Ergänzungsstoff in Jodophoren ist.

209 526/575

B eispiel2

Zu einem Gemisch aus 53,3 ml eines auf einem Nonylphen oxypolyoxyäthylen -Äthanol - Jod - Komplex basierenden Jodophors mit einem Gehalt an aktivem Jod von 2°/o und 14 ml »Texapon N 40®« (ein oberflächenaktives Mittel, basierend auf Natriumlauryläthersulfonat) werden 3 ml 20°/'(,ige wäßrige Chlorhexidindiglukonat-Lösung zugegeben. Das Gemisch wird mit Äthanol (96 °/₀) auf 100 ml gebracht.

Das erhaltene Präparat kann als flüssige keimtötende Seife von hoher desinfizierender Wirksamkeit verwendet werden.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 1 g Cetyltrimethylammoniumbromid in 20 ml Äthanol (96 %) werden unter Rühren 53,3 ml des im Beispiel 2 genannten Jodophors und

14 ml »Texapon N 40®« zugegeben. Dann werden 3 ml einer 20°/₀igen wäßrigen Chlorhexidindiglukonat-Lösung zugegeben; das Gemisch wird mit Äthanol (96°/₀) auf 100 ml gebracht. "~ V*^'' '

Das erhaltene Präparat kann als^%ssige keimtötende Seife hoher desinfizierender' Wirkung verwendet werden. * ....'; -'^_- '"'<'$ ",1 '.' .

Beispiel 4

ίο Zu einer Lösung von 1 g Cetyltrimethylammoniumbromid in 20 ml Äthanol (96 °/₀) werden nach und nach 20 ml des Jodophors (Gehalt an aktivem Jod hier jedoch 5 °/₀) und 3 ml 20°/₀iges wäßriges Chlorhexidindiglukonat zugegeben. Das Gemisch wird mit

Äthanol auf 100 ml gebracht. Das erhaltene Präparat ist eine Tinktur von hohen desinfizierenden Eigenschaften.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von komplexen Chlorhexidin/Jod-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Chlorhexidin oder ein Salz des Chlorhexidine mit Jod oder einer Jod abgebenden Verbindung umsetzt.

2. Verwendung der nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 herstellbaren komplexen Chlorhexidin/ Jod-Verbindungen als Desinfektionsmittel.