DE1593155A1 - Neue keimtoetende Verbindungen - Google Patents

Description

DR. PHIL, DR. RER. POL ■

KURTICÖHLER 8 MÖNCHEN 2 IC 93-j 5 C

PATENTANWALT ' AMALI ENSTRASSE15 ' ^ ^ ' ^ W-

Telephon 224541

N.VoNederlandsehe Combinatie voor Chemische Industrie,

Amsterdam

Neue keimtötende Verbindungen

Die Erfindung bezieht sich auf neue keimtötende Verbindungen bzw. Antiseptika, sowie auf deren Herstellung und auf die Verwendung der neuen antiseptischen Verbindungen zum Zwecke der Keimtötung,ζ^B₀ die Einverleibung in Seife,und auf Sterilisier ungsyerf ahr en«,

Zur Erreichung einer gründlichen Desinfektion der Haut, zum Beispiel der Hände einea Arztes vor der Operation, existiert eine grosse Anzahl von Methoden.Diese Methoden beginnen üblicherweise mit dem \Ya_sehen und gründliche^ Bürsten der Haut während 10 bis 20 Minuten, zum Beispiel mit einer desinfizierenden Seife, mit nachfolgender Anwendung von antiseptischen Flüssigkeiten, Lösungsmitteln, Emulsionen usw,

• Es hat sich jedoch herausgestellt,dass die Haut nicht hinreichend und zufriedenstellend mit diesen bekannten Methoden und Mitteln desinfiziert werden kann. Es liegt hier ein sehr ernstes Problem vor, insbesondere in der Chirurgie,weil die Operationen mehr und mehr kompliziert und daher langdauernd werden,wa₃ zu einer entsprechend wachsenden Gefahr der

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Beschädigung der verwendeten Handschuhe führt»Solche Beschädigungen müssen für den Patienten dann nicht schädlich sein,wenn die unter dem Handschuh liegende ^üaut vollkommen steril ist. Dis jedoch ist oft nicht der Fall, insbesondere bei sehr lang dauernden Operationen,da es unmöglich ist,mit den zur Verfügung stehenden Desinfizierungsmitteln die in der Haut zurückgleibenden infizierenden Keime (die sogenannten residenten Keime) unschädlich zu machen.Diese Keime kommen durch das Schwitzen an die Oberfläche,so dass nach längerer Zeit beachtliche Mengen pathogener Keime auf der Hand ■■■-. des Arztes vorhanden sind. Dazu kommt noch,dass die Chirurgen dazu neigen,so dünne Handschuhe wie irgend möglich, zu benutzen, um das Fingerspitzengefühl so wenig wie möglich zu tangieren,Solche dünnen Handschuhe jedoch sind der Verletzung noch mehr ausgesetzt«

Das Desinfizieren der üaut in Kombination mit dem Steriihalten ist daher eines der wichtigsten Probleme der chirurgischen Technik,,Zur Lösung dieses Problems sind .sehr viele Vorschläge getan worden,jedoch ist das Problem bis jetzt noch nicht gelöst.Die am wenigsten ungünstigen Resultate der Desinfizierung der Haut des Chirurgen werden erreicht durch intensives Waschen mit Seife,gefolgt von dem Abspülen mit etwa 70$igem Äthylalkohol,eine Methode,die bereits seit 1896 bekannt ist, zum Vergleich P„Naumann u_ea.,

ßAD

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Dtschomed.Wschr. 85, 1976(1960)j I.DelnonjMünch.med.Wschr.lO/l·, 2187 (l962)_?E.J.L.Lowbury u.ao,Brit.med.J.,1039 (19-60) insbesondere der Tabelle II auf Seite 1041; und P.Jode Vries u.a., Ned.T.Geneesk.108,1302 (1964)·

IVährend der letzten Jahre wurden neue Präparate eingeführt, um dieses Problem zu lösen.Insbesondere wurde Chlorhexidin und seine Salze empfohlen (z.Vrgl»Britische Patentschriften 705 und 815 925), sowie verschiedene Jodophore, die Kombinationen eines Suri'aktants und Jod sind (zum Vergleich AoW.lrisch u.a_c, SurgoGynec.Obstet. 107, 442 (1958) und U.S.Patentschriften 2 706 701 und 2 826 532) ρ Die Arbeit von JüoJ.Ii.Lowbury uju in Brit.med.J«, ,1251 (1963) bringt die Resultate vergleichender Teste mit 14 Präparaten

In der Praxis hat sich Jedoch gezeigt,dass keines der neuen Mittel das Problem vollständig löst,wie hervorgeht z.B_eaus F.W.Gierhake .u.a_o ,Chirurg .32, ιοί (Iy61.) ,und P.J.de Vries u.a., * Ned.T.G-eneestc. 10ö,1302 (l964)-,da alle diese Mittel entweder den einen oder den anderen der im folgenden aufgeführten Wachteile besitzen: . .

a) Die Aktivität ist von zu kurzer Dauer«,

b) Das Desinfektionsmittel dringt in die Haut nicht genug ein,sodass residente Keime nicht unschädlich gemacht werdenο

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c) Die Präparate werden durch Seife oder durch Seifenreste oder durch Proteine inaktivierte

d) Die Desinfektionsmittel zerstören nicht alle Arten von pathogenen Keimen,die in der Haut vorliegen.

e) Die Produkte verlieren einen kleineren oder grösseren Teil ihrer Aktivität beim Lagern«,

f) Die Mittel reizen die Haut oder heben ihre Flexibilität.aufο

g) Die Präparate geben zwar einen schlitzenden Film auf der Haut,jedoch wird dieser Film durch Reiben leicht zerstört«

Es.wurde nun gefunden,dass alle diese Nachteile beseitigt werden durch die Verwendung neuer komplexer Chlorhexidin- Jod-Verbindungen.

Diese neuen Verbindungen können zu antiseptischen Präparaten.verarbeitet werdtft durch Mischen mit meinem geeigneten Träger.Ein Träger wird gemäss der Beschreibung als Kombinierung aller Ingredentien aufgefasst,die eine bestimmte Funktion in den Präparaten ausüben.

Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannter Methode aus Hexidin oder seinen b'alzen und Jod oder Jod liefernden Lösungen (Jodophoren) hergestellt werden.

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Die Präparate, auf die sich die Erfindung ebenfalls bezieht, besitzen die folgenden spezifischen Vorteile:

1) Die Vorbehandlung der Haut kann beträchtlich abgekürzt werden,sodass das Waschen nicht länger zu dauern braucht als etwa 3 Minuten»

2) Die mit den neuen Präparaten behandelte Haut bleibt flexibel«

3) Die Behandlung erzeugt einen Schutzfilm auf der Haut, der durch Reiben nicht zerstört wirdo

4) Die Präparate sind bei dem Lagern außerordentlich beständig«, ....-'

5) Tiefeneffekt und die Dauer der Desinfektion sind besonders gross,sodass selbst nach Operationen von mehr als zwei Stunden keine pathogenen Keime auf der Haut festgestellt wurden«

Besonders der letzte Punkt ist wie einleuchtet von besonders grosser Bedeutung,Das; am meisten wesentliche Ziel der Erfindung ist also die Schaffung von einem ^^desinfektionsmittel mit verlängerter Aktivität«

Zur Demonstrierung der Wirkung der neuen Verbindungen sind einige Experimente mit Chirurgen und Operationsschwestern durchgeführt worden.Bei diesen Experimenten wurde zunächst eine Kultur erzeugt durch Eindrücken der unbehandelten Hand mit

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den Nägeln auf einen Nährboden und Kultivieren des Eindrucks_o Unmittelbar nach der Desinfektionsbehandlung wurde dies wiederholt und ebenfalls am Ende der Operation<,Bie Resultate der Experimente sind in den Tabellen I, II, III und IV wiedergegeben, in denen die verschiedenen benutzten Zeichen folgende Bedeutung haben: ++++ = zusammenhängende Kolonien an allen Eindruckstellen +++ = zahlreiche getrennte Kolonien an allen Eindrücken ++ s 3 - 10 Kolonien an allen Eindrücken - = negativ,das heisst hinreichend steril«,

Tabelle I

Wirksamkeit der Desinfizierungsbehandlung bestehend aus fünf Minuten langem Waschen mit überfetteter Seife unter Verwendung einer sterilen Bürste,Wiederholung dieses Vorganges und Spülen während fünf Minut'en in TO^igem Äthylalkohol mit LavendelöloGemäss der Literatur gibt diese Methode die besten Resultate* Person Vor der Behandlung Nach der Behandlung Nach der Operation A B G D E F G H I J

. ^{K +++} 1098 25/2236 ~ ^BAD ORi_QtNAL

Tabelle II

. mit

Wirksamkeit der DesinfizierungsbehandlungVkeimtötender Seife mit Polyvinylpyrrolidon-Jod gemäss der Gebrauchsanweisung und zweimaligem Waschen der Haut während fünf Minuten*

Person Vor der Behandlung Nach der Behandlung Nach der Operation

• D E F G H I J K L ++++

Tabelle III

Wirksamkeit der Desinfizierungsbehandlung,bestehend aus dem Waschen der Haut lediglich einmal während fünf Minuten mit einer Komposition,hergestellt nach Beispiel 3:

Person Vor der Behandlung Nach der Behandlung Nach der Operation

H ++

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Person Vor der Behandlung Nach der Behandlung Nach der Operation

N 1) + -

1) In diesen Fällen wurden keine Eindrücke gema_cht_e

Tabelle IV

Wirksamkeit der Desinfizierungsbehandlung,bestehend aus dem Waschen mit normaler Seife mit nachfolgendem Einreiben einer Kombination,hergestellt nach dem Beispiel 4oBei allen Personen trugen die Hände noch pathogene Keime nach dem waschen mit normaler Seife. Nach dem Einreiben mit dem Präparat gemäss der Erfindung und am Ende der Operation wurden getrennte Eindrücke von allen Fingern mit folgenden Resultaten abgenommen:

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Person Nach dem Einreiben !Nach der Operation Dauer der Opera-Linke Hand rechte HandLinke *iand rechte tion

Hand (in Minuten) ·

TFMRL TFMRLTFMRL TFMRL .

■ P- — ^ — — — — — — — — — — — — — QA

D— _. — — — — — — — — — — — — — — — — — — QH ^/ vy

H - - - - - - ■■-■ 30

J— — -_ — — — — /IR

K. __. QH

Noch eingehendere Daten der Resultate,wie sie mit den Verbindüngen gemäss der Erfindung erhalten werden,wurden nach dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht von T.KcYap u.a.^edpT.G-eneeskollO^S- 39'(1966),

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung,beschränken sie jedoch nicht.auf eine spezielle Methode,Verbindung oder Präparat,

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Beispiel 1

Eine Lösung von 7,5 g Jod und 9,7 g Kaliumiodid in 24 ml Wasser wurde unter Rühren zu einer Suspension von 5 g Chlorhexidinhydroohlorid in 100 ml Äthylalkohol (96 %ig) zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt' bis zum Lösen des gesamten Chlorhexidins. Wach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Lösung filtriert,worauf die gebildete komplexe Ohlorhexidin-Jod-Verbindung in Form einer .emulsion durch Zugeben von Wasser abgetrennt wurde₀ 24 Stunden danach wurde die überstehende Flüssigkeit abgegossen und der syrupöse Rückstand mit v/ässer mehrmals gewaschen, Nach.dem Trocknen wurde er in Äther gelöst,die erhaltene Lösung filtriert und das. Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert,wobei ein sehr viskoser Chlorhexidin-Jod-Komplex anfiel,der im Laufe der ^eit fest wurde.Die neue komplexe Verbindung ist unter anderem gut löslich in Äthylalkohol und Aceton,jedoch unlöslich in Wasser,, Der Jodgehalt der Verbindung betrug etwa 45 $.Es ist jedoch möglich,Verbindungen mit einem niedrigeren Jodgehalt durch Verwendung von weniger Jod zu erhalten.Das Ultraviolettspektrum der neuen komplexen Verbindung hat Maxima bei 259, 286 und 360 nu, ₉

Die keimtötenden Präparate auf der Basis der neuen Chlorhexidin-Jod-Verbindungen gemass der Erfindung können hergestellt werden ' durch Mischen der Verbindung mit einem geeigneten Träger_eEs wurde

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gefunden,dass zu. diesen Trägern Surfaktants und auch andere Desinfektionsmittel gehören können. Insbesondere sind geeignet Cetyltrimethylammoniumbromid und sein Jodkomplex,die sich als ■ Bestandteile des Trägers bewährt haben₀

as wurde ferner festgestellt,dass nicht notwendigerweise zunächst die komplexe Verbindung aus Jod unter Verwendung von Kaliumjodidlösung hergestellt werden muss,sondern dass es auch möglich ist,die germizide Verbindung aus Chlorhexidin und seinen balzen,z.Bcdem Digluconat,und einem Jodophor als Jod liefernde Lösung herzustellen.Dies hat den zusätzlichen Vorteil,dass der Überschuss an dem Jodophor dem Produkt eine rasche Anfangswirkung gibtο Als Jodophor kann mit Vorteil JO 127 verwendet werden; ein Produkt auf der Basis eines Nonylphenoxypolyoxyäthylen-Ä'thanol-Jod-Komplexes « Auch andere Bestandteile können in dem Träger zugegen sein, zum Beispiel Phosphorsäure,die ein üblicher Ergänzungsstoff in Jodophoren ist„

■-■■-.: Beispiel 2

Δ\χ einem Gemisch aus 33,3 ml JO 127 (2 f,) und 14 ml Texapon N 40 (ein Surfaktant,basierend auf ^atriumlauryläthersulfonat) werden 3 ml 20/oige wässrige Chlorhexidindigluconat-Lösung zugegeben.Das Gemisch wird mit Äthanol (96 fo) auf 100 ml gebrachte

Das erhaltene Präparat kann als flüssige keimtötende Seife von

hoher desinfizierender Wirksamkeit verwendet werden,,

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Beispiel 3

Zu einer Lösung von 1 g (ietyltrimethylammoniumbromid ±_n 20 ml Äthanol (96 %) werden unter Rühren 53,3 ml JO 127 (2 #) und 14- ml Texapon N 40 zugegeben.Dann werden 3 ml von 20$iger wässriger Chlorhexidindigluconat-Lösung zugegeben;das Gemisch wird mit Äthanol (96 fo) auf 100 ml gebracht.

Das erhaltene Präparat kann als flüssige keimtötende Seife hoher desinfizierender Wirkung verwendet werden.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1 g Cetyltrimethylammoniumbromid in 20 ml Äthanol (96 ^cfo) werden nach und nach 20 ml des Jodophor 127 (5 fo) und 3 ml 20$iges wässriges Chlorhexidindiglucenat zugegeben.Das Gemisch wird mit Äthanol auf 100 ml gebracht. Das erhaltene Präparat ist eine Tinktur von hohen desinfizierenden Eigenschaften,,

Jiin weiterer Gegenstand der Erfindung ist die ^Methode der Desinfizierung der &_alrfc,insbesondere der Hände von Chirurgen und Operationsschwestern,jedoch auch der Haut von Patienten an der Operationsstelle oder rund um die Operationsstelle bei Patienten,die an H_autmycose usw. leiden. Diese Methode wird in den folgenden Beispielen veranschaulicht:

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Beispiel 5

Die Hände werden normal gewaschen und gespült.Darauf werden die Hände und die Unterarme gewaschen und während ungefähr 3 Minuten mit 5 Ms IO ml-eines Präparates,hergestellt nach Beispiel 3,gebürstete Es erscheint ein braun gefärbter Schaum,der rasch mit fliessendem Wasser am Ende der Behandlung abgespült wird. Die Hände und Unterarme werden mit einem sterilen Tuch getrocknet.Es wurde festgestellt,dass diese Behandlung zu einer fast totalen Entfernung pathogener Keime auf und in der H_aült führte Die Sterilität bleibt,selbst bei sehr lang andauernden Operationen_o

Beispiel 6

Die Hände werden normal gewaschen und die Seifenreste sorgfältig abgespült. Nach dem Trocknen mit einem sterilen Tuch werden Hände und Unterarme eingerieben mit der Komposition,hergestellt gemäss Beispiel 4»Daraufhin ist die Haut fast steriljfselbst nach langen Operationen konnten keine pathogenen Keime auf der Haut festgestellt werden„Diese Methode kann also verwendet werden für die Hautdesinfektionen mit anderer Zielsetzung_e

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Claims (1)

1. -U-

   Patentansprüche

   1. Desinfektionsmittel,bestehend aus bzw. einem Gehalt ■ · an einer kompl-exen Chlor hexidin-Jod-Verbindung,,

   2«> Desinfektionsmittel gemass^Arispfuch 1,bestehend aus einer Chlorhexidin-Jod-Komplexverbindung und einem Trägerstoff sowie gegebenenfalls anderen Stoffen»

   3ο Desinfektionsmittel gemäss Anspruch 2,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Surfaktant.

   4ο Desinfektionsmittel gemäss Anspruch 3,gekennzeichnet durch Cetyltrimethylammoniumbromid oder seinem Jodkomplex als Surfaktantο

   · Desinfektionsmittel gemäss Anspruch 1, 2, 3 oder 4, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt des Trägers an einem Jodophor«,

   6^i Desinfektionsmittel gemäss Anspruch 5,gekennzeichnet durch Nonylphenoxypolyoxyäthylen-Äthanol, als Jodophor»

   7o- Verfahren zur Herstellung von komplexen Chlorhexidin-Jod-Verbindungen gemäss Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet,dass Chlorhexidin oder ein Salz des Chlorhexidine mit Jod oder einer Jod enthaltenden Lösung umgesetzt wird»

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   8. Verfahren zur Herstellung von Chlorhexidin-Jod-Komplexen, gemäss Ansprach 7»öadurch gekennzeichnet,dass als Jod enthaltende Lösung ein Jodophor verwendet wirdο

   9ο Verfahren zur.Herstellung.von komplexen Qhlorhexidin-Jod— Verbindungen gemäss Anspruch 8,dadurch gekennzeichnet, dass als Jodophor Monylphenoxypolyoxyäthylen-lthanol verwendet wird.

   10* Verfahren zur Herstellung keimtötender Präprate ,die^v komplexe ^hlorhexidin-Jod-VerlDindiingen und Trägerstoffe gemäss Anspruch 2 enthalten,gekennzeichnet durch Vermischen der komplexen Chlorhexidin-Jod-Verbindungen mit einem Träger»

   ll_e Verfahren zum Desinfizieren von ^aut durch Waschen-der Hände mit einer keimtötenden Seife,die als wesentlichen aktiven Bestandteil eine komplexe Chlorhexidin-Jod-Verbindung gemäss Anspruch 1 enthalte

   12β Verfahren zum Desinfizieren der Haut unter Verwendung einer keimtötenden Tinktur,die als hauptsächlichen aktiven Bestandteil eine komplexe Chlorhexidin-Jod-Verbindung gemäss Anspruch 1 enthalte

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