DE1568395C - Propargylather und Verfahren zu lh rer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue
allgemeinen Formel

Propargyläther der

CH₂ — O — CH₂ — C ξ CH

R₁-CH

CH₂-O- R₂

wobei R₁ OH und R₂ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Phenylisopropylen, Allyl, Propargyl, primäres Monochloralkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Phenyl, Benzyl, u- oder /3-Naphthyl, jeweils durch Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Acetyl, Propionyl, Trifluoromethyl oder Chlor substituiertes Phenyl, Cinnamyl, Phenoxyäthyl, Phenäthyl oder durch Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen verbundenes Morpholinyl bedeutet, hat R₁ die Bedeutung OCONH₂, so bedeutet R₂ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Allyl, Propargyl, durch Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Phenyl, Cyclohexyl, Benzyl oder die Gruppe CH₂ — CH₂ — Cl.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Propargyläthern der allgemeinen Formel

CH₂-O-CH₂-C = CH R₁ CH

CH₂-O-R₂

wobei R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine 2,3 - Epoxyverbindung der allgemeinen Formel

CH₂

O
CH

CH₂OCH₂ — C = CH

mit einem entsprechenden Alkohol oder Phenol umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂OH
HOCH
CH₂OR₂

mit einem Propargylhalogenid umsetzt oder

c) einen Diäther der allgemeinen Formel

HOCH

CH₂-O- R₂

bromiert und anschließend in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid dehydrobromiert oder

d) eine 2,3-Epoxyverbindung der allgemeinen Formel

CH₂

O
/
CH

CH₂OR₂
mit Propargylalkohol umsetzt.

Die Verfahrensvariante a) kann durchgeführt wer-

₂₅i den, indem man von l-Propargyloxy-2,3-epoxypropan ausgeht und dieses in wasserfreiem Medium mit einem Alkohol oder einem Phenol bzw: einem entsprechenden alkalischen Phenolat in Gegenwart von Borfluorätherat umsetzt. Es ist jedoch auch möglich, von einem 1-Alkyloxy- oder Aryloxy-2,3-epoxypropan auszugehen und dieses unter den gleichen Bedingungen wie oben in Gegenwart von Borfluorätherat mit Propargylalkohol zu behandeln.
Das Propargyloxy-Radikal wird durch die Umsetzung des Monoäthers mit Propargylbromid oder Propargylchlorid in Gegenwart von Natriumamid oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak eingeführt.

Als Ausgangsverbindung ist insbesondere Prop-

argyloxy-l-propandiol-2-3 hergestellt worden. Dieses Derivat wird gewonnen aus Allylmonoäther des Propan-diols-2-3, dessen Doppelbindung in Kohlenstofftetrachlorid bromiert wird: das erhaltene bromierte Derivat wird in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkaliamids dehydrobromiert.

Seine Synthese ist ebenfalls durchgeführt worden durch Alkylierung des Isopropyliden-glycerins mit einem Propargylhalogenid in flüssigem Ammoniak mit anschließender Öffnung des Dioxolanrings mittels verdünnter Salzsäure. Schließlich kann auch durch die Hydrolyse des Propargyloxy-l-epoxy-IO-propans oder Umsetzung des Monochlorhydrins des Glycerins auf das Natriumpropargylat in Äther dieser Monoäther erhalten werden.

Ebenso sind hergestellt worden Monocarbamate in 2-Steilung. Insbesondere, wenn R₂ die OH-Gruppe ist, besteht das Verfahren gemäß der Erfindung darin, daß man tropfenweise das Propargyloxyl-epoxy-propan-2,3 in den entsprechenden Alkohol gibt, dem Bortrifluorid zugegeben wurde. Diese Zugäbe geschieht unter Umrühren und bei einer Temperatur unterhalb von etwa 8O⁰C. Man läßt das Gemisch nach beendigter Zugabe etwa 20 Minuten stehen und arbeitet dann in üblicher Weise auf.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man 1 Mol Propargyloxy-l-epoxypropan-2,3 Tür etwa 3 Mol Alkohol.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform besteht

das Verfahren gemäß der Erfindung, wenn das einzuführende Radikal ein Phenolradikal ist, darin, daß man das Propargyloxy-l-epoxypropan-2,3 mit dem alkalischen Phenolat ungefähr 2 Stunden lang erwärmt.

Beispiel 1
Propargyloxy-1 n-propyloxy-3-propanol-2

Man tropft zwischen 60 und 70° C und unter gutem Umrühren 1 Mol Propargyloxy-l-epoxypropan-2,3 in eine Mischung von 3 Mol n-Propanol und 8 ml einer _: Lösung von 0,3% Bortrifluorid in Äther. Während der ganzen Zeit des Zutropfens wird die Temperatur auf 70° C gehalten. Dann läßt man das Gemisch 15 bis 20 Minuten stehen. Man kühlt ab und gibt dann unter kräftigem Umrühren 20 ml Wasser zu.

Das überschüssige Propanol wird abdestilliert und geht bei 40 bis 45° C unter 50 mm Hg über. Das Produkt wird unter geringem Druck und in Stickstoffatmosphäre (Kp.₀,₃: 84⁰C) destilliert.

(1 Mol) mit 1,5 Mol Phosgen in Toluollösung. Die Temperatur steigt dabei schnell auf 60 bis 65 C an. Dann erhitzt man noch 1 Stunde lang bei 60 C, kühlt dann ab und entfernt dann nach Zugabe von 50 ml Wasser das überschüssige Phosgen.

Das dabei erhaltene Produkt wird dann direkt, ohne isoliert zu werden, mit Ammoniakgas behandelt, und zwar 2 bis 3 Stunden lang. Dann wäscht man zweimal mit 200 ml Wasser, destilliert das Toluol ίο ab und destilliert das Produkt unter verringertem Druck in einer Stickstoffatmosphäre: Kp._OO4: 148"C.

B ei s ρ i e 1 2
Propargyloxy-1 -benzy loxy-3-propanol-2

Tropfenweise wird unter gutem Umrühren 1 Mol Propargyloxy-l-epoxypropan-2,3 in eine vorher auf 50° C erwärmte Mischung aus 3 Mol Benzylalkohol und 8 ml einer Lösung mit 0,3% Bortrifluorid zugegeben.

Die Reaktion ist exotherm; es ist also notwendig, die Mischung von außen abzukühlen, um die Temperatur auf 60° C zu halten. Anschließend läßt man das Gemisch bei normaler Temperatur 1 Stunde stehen. .

Dann gibt man unter sehr kräftigem Umrühren 20 ml Wasser bei,destilliert den Benzylalkohol(Kp._O4: 77"C) ab und destilliert das gesuchte Produkt unter verringertem Druck in einer Stickstoffatmosphäre: Kp„_()ül: 140" C.

'

; B e i s ρ i e 1 3

Propargyloxy-1 -phenoxy-S-propanol^

2 Stunden lang erwärmt man bei 60"C eine Mischung aus Propargyloxy - 1 - epoxy - propan - 2,3 (0,75 Mol) und Natriumphenolat (1,3 MoI Phenol + 0,9 Mol NaOH + 300 ml Wasser).

Man läßt abkühlen und extrahiert zweimal mit je 200 ml Äther. Man wäscht die ätherische Lösung zuerst mit einer NaOH-Lösung aus und dann zweimal in Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat. Dann destilliert man den Äther ab und destilliert das Produkt im Vakuum in einer Stickstoffatmosphäre: 125-C.

B e i s ρ i e I 4
Propargyloxy-l-n-propyloxy-3-carbamyl-2-propan

In Gegenwart von 1 Mol Diäthylanilin behandelt man das Propargyloxy-l-n-propyloxy-3-propanol-2 B e i s ρ i e 1 5
Propargyloxy-l-benzyloxy-3-carbamyl-2-propan

In Gegenwart von Diäthylanilin (1 Mol) wird das Propargyloxy-l-benzyloxy-3-propanol-2 (1 Mol) mit Phosgen in Toluollösung (1,5 Mol) behandelt.

Nach Trennung des gebildeten Chlorhydrats (durch Zugabe von Wasser) wird das überschüssige Phosgen abgezogen. Dann behandelt man das Chlorkarbonat, ohne es zu isolieren, mit Ammoniakgas.

Dann wäscht man zweimal mit je 200 ml Wasser, zieht die Hälfte des Toluols ab und läßt das Produkt kristallisieren. Dann schleudert man es aus und wäscht mit Petroläther, F. 62° C.

B e i s ρ i e 1 6
Propargyloxy-l-phenoxy^-carbamyW-propan

Man behandelt in Gegenwart von 1 Mol Diäthylanilin 1 Mol Propargyloxy-l-phenoxy-3-propanöl-2 mit 1,5 Mol Phosgen in Toluollösung.

Nach der Trennung des Aminochlorhydrats und. Elimination des überschüssigen Phosgens behandelt man das Chlorkarbonat mit Ammoniakgas. Dann gibt man 200 ml Wasser zu, um das Ammoniumchlorid aufzulösen. Das Produkt kristallisiert sofort, man schleudert aus, wäscht mit Wasser und kristallisiert in absolutem Alkohol um, F. 98° C.

B e i s ρ i e 1 7 .
Propargyloxy-1 -butoxy-3-propanol-2

Zuerst bereitet man nacheinander Butoxy-3-propanol-l und Allyloxy-l-butoxy-3-propan vor, indem man Propandiol-1,3 in siedendem Toluol in Gegenwart von Natrium mit Butylbromid und dann ein zweites Mal mit Allylbromid behandelt.

Das erhaltene Äthylenderivat (Kp._OO5: 50 bis 55 "C) wird durch die Einwirkung des Broms in Kohlenstofftetrachlorid bei —8" C dibromiert. Die so erhaltene dibromierte Verbindung wird durch Destillation gereinigt und dann mit Natriumamid in Suspension in flüssigem Ammoniak behandelt (3 Mol Natriumamid auf 1 Mol Dibromderivat).

Nach Verdampfung des Ammoniaks und Extraktion mit Äther wird das Produkt destilliert: Kp._0A: 55 C.

Die in den nachfolgenden Tafeln I, II aufgeführten Verbindungen sind gemäß den obigen Verfahren hergestellt worden.

l ÜOO

Tafel I CH₂ — O — CH₂ — C == CH

H — C — OH

CH₂-O-R₂

R2	-QH5	Nr.	Summenformel	Molgewicht	Kp. "C/mm	1,4536
	— CH2 — CH = CH2	6544	QH12O3	144,166	70/0,05	1,4502
-CH2-C = CH	6551	QH14O3	158,192	75/0,01	1,4639
-(CHz)2-CH3	6520	QH14O3	170,202	80/0,5	1,4738
-CH(CHj)2	6508	QH12O3	168,186	100/05	1,4490
-(CHz)3CH3	6523	QH16O3	172,248	77/0,01	1,4468
— CH2 — CH(CHa)2	6531	QH16O3	172,248	70/0,01	1,4494
-CH-(CH3)QH5	703	QoH18O3	186,244	80/0,05	1,4468
-C(CHa)3	6539	C10H18O3	186,244	82/0,03	1,4478
-(CHz)4-CH3	6537	C10H18O3	186,244	75/0,02	1,4471
C5H9	6533	C10H18O3	184,244	84/0,01	1,4451
-QH1,	6524	C11H20O3	200,270	100/0,025	1,4732
-(CH2)Z Cl	65145	QiHi8O3	198,254	103/0,005	1,4759
-(CH2J3CI	6595	C12H20O3	212,280	125/0,75	1,4748
-(CHz)4Cl	6522	QH13O3Cl	192,641	100/0,01	1,4719
-(CHz)2-N(C4H8)O	6529	QH15O3Cl	206,667	110/0,03	1,4725
-(CH2J4-N(C4H8)O	6528	Q0H17O3Cl	220,693	110/0,01	1,4874
-(CH2J3-N(C4H8)O	6548	Q2H29NO4	243,296	120/0,0025	1,4861
-QH5	6552	Q4H25NO4	271,348	150/0,01	1,4868
-CH2-QH5	6566	Q3H23NO4	257,322	170/0,001	1,5280
-CH2-CH = CH-QH5	6580	C12H14O3	206,232	130/0,005	1,5197
— 2-4-(J-C3H7)(CH3)QH3	6586 -	QjH16O3 ,	220,258	140/0,005	1,5451
— 2(-CO-CH3)QH4—	■ 6588	QsHi8O3	246,294	160/0,005	1,5150
-4-(COCH2CH3)Qh4	6598	QöH22O3	262,336	135/0,005	1,5413
— 2-C10H7-■	65102	Q4Hi6O4	248,268	140-150/0,01	1,5473
-4Cl-QH4	65105	QsHi8O4	262,294	175-180/0,0025	1,5935
-3(-CFa)-C6H4	65126	QöHt6O3	256,288	190/0,001	1.540
- 2(CH3)QH5	65131	Q2Hi3ClO3	240,681	150/0,001	1,4802
1-C10H7	65132	QsHi3FsO3	274,234	135/0,05	1,5250
(CHz)2-O-QH5	65133	QaHi3O3	220,258	140/0,05	1.5910
-C(CH3)2-QH5	65141	Q6H16O3	256,288	185/0,01	1.5202
(CH2)z - QH5	65137	Q4Hj3O4	250,284	172/0,01	1,5103
65196	QsHz0O3	248,31	140/0,05	1,5159
6613 .	Q4Hi8O3	234,284	145/0,01

Tafel I (Fortsetzung)

	C	berechnet	O	Elementaranalyse	N	Cl	C	H	gefunden	N	Cl	j
	58,31	H	33,29				58.25	8,38	O
	60,74	8,40	30,34			60,67	8,84	33.44
-CH3	63,50	8,92	28,20			63,43	8,15	30,41
-QH5	64,27	8,29	28,54			64,44	7,12	28.39
— CH2 — CH = CH2	62,76	7,19	27,87			62.68	9,22
— CH2 — C = CH	62,76	9,36	27,87			62,65	9,32	28.02
- (CHz)2 - CH3	64,49	9,36	27,77			64.44	9,51	28.00
-CH(CH3),	64,49	9,74	27,77			64.40	9.64
-(CHz)3CH3	64,49	9,74	26,77			64.36	9.64	25.91
— CH2—CH(CH,)z		9,74				25..X9
-CH-(CH1)QH,

	-C(CHa)3	C	Fortsetzung	berechnet	ο	N	Elementaranalyse	C	H	gefunden	N	α
	(CH2)4 CH3	64,49		H	26,77			64,58	9,70	O
R1	-QH9	65,96	9,74	23,97		Cl	65,82	9,90	25,97
	-QH11	66,64	10,07	24,21			66,53	8,96	24,05
-(CHa)2Cl	67,89	9,15	22,61			67,76	9,33	24,43
-(CH2)3C1	49,88	9,50	44,92			49,68	6,63	22,94		18,
-(CHa)4Cl.	52,30	6,80	23,22			52,49	7,20	25,11		17,
-(CHJ2-N(C4H8)O	54,42	7,32	21,75		18,40	54,39	7,76	23,40		15,
-(CH2)4-N(C4H8)O	59,24	7,76	26,30	5,76	17,16	59,23	8,86	21,90	5,93
-(CHa)3-N(C4H8)O	61,96	8,70	• 23,59	5,16	16,07	61,88	9,22	26,49	5,27
-QH5	60,67	9,29	24,87	5,44		60,43	9,16	23,72	5,62
CH2 QH5	69,88	9,01	23,27			69,76	6,88	25,06
— CHa " CH=== CH QH5	70,89	6,84	21,79			70,74	7,19	24,49
-2-4-(1-QH7)(CH3)QH3	73,14	7,32	19,49			72,94	7,24	22,04
— 2(— CO — CH3)QH4 —	73,26	7,37	18,30			73,21	8,30	19,63
-4-(COCH2CH3)QH4	67,73	8,45	25,78			67,59	6,46	18,54
2-(C10H7	68,68	6,50	24,40			68,52	6,92	25,90
-4Cl-QH4	74,98	6,92	18,73			74,88	6,16	24,63
-3(-CFa)-QH4	59,88	6,29	19,94			59,72	5,57	19,06		14,63
-2(CH3)QH5	56,93	5,44	17,50			56,85	4,65	20,11		F 20,52
1-C10H7	70,89	4,78	21,79		14,73	70,77	7,25
(CH2)a-O-QH5	74,98	7,32.	18,73		F 20,79	74,81	6,18	21,94
C(CH3)a QH5	67,18	6,29	25,57			67,01	7,23	18,97
(CH2)a QH5	72,55	7,25	19,33			72,45	8,22	25,77
	71,77	8,12	20,49			71,76	7,94	19,-52
		7,74					20,53

TafelII
CH₂ — O — CH₂ — C = CH

Η — C — Ο — CO — NH₂ CH₂-O-R₂

	Nr. ·	Summenformel	Molgewicht	E/p	1,4642	F. 0C
(CHa)3-CH3	6526	C11H19NO4	229,270	140/0,002	' 1,4722
τ- CH3	6555	QH13NO4	187,192	150/0,01	1,4779	60
CH2 CH = CH2	6556	Q0H15NO4	213,228	140/0,01	1,4858
-CH2-C = CH	6557	Q0H13NO4	211,212	150/0,001	1,4642"
-(CH2J2-CH3	6584	C10H17NO4	215,244	150/0,01	(21°) 1,4611
— CH2 — CH — (CH3)2	6585	CnH19NO4	229,270	147/0,0025	(22°)
					1,4634
-CH(QH5)CH3	6587	C11H19NO4	229,270	.135/0,005	1,4630
(CH2J4-CH3	6599	C12H21NO4	243,296	170/0,04	1,4639	45
CH (CH3)2	65100	C10H17NO4	215,244	150/0,03
QH5	65103	QH15NO4	201,218	135/0,005	1,4648	64
C-(CH3),	65104	Q1H19NO4	229,270	150/0,04	1,4862	45
-QH11	65110	C13H21NO4	255,306	160/0,001	1,4842
C5H9	65180	C12H19NO4	241,280	165/0,01
(CH2)2C1	65128	C9H14NO4Cl	235,667	180/0,05		52
QH5	65109 -	C13H15NO4	249,258			98
CH2 QH5	65115	C14H17NO4	263,284	200/0,001		62
2-(CH3)QH5	65179	C14H17NO4	263,284			85
3(CF3)QH5	6603	C14H22N2O5	317,260

.009 684/261

Tafelll (Fortsetzung)

10

	C	H	berechnet	N	Elementaranalyse	C	H	gefunden	' N	Cl
R2	57,62	8,35	O	6,11		57,49	8,32	O	6,23
	51,33	7,00	27,91	7,48	Cl	51,51	7,12	27,88	7,52
(CH2)3 CH3	56,32	7,09	34,19	6,57		56,24	7,04	34,22	6,71
-CH3	56,86	6,20	30,01	6,63		56,76	6,23	30,22	6,82
01x2 ' ί-Ή· ν^Γ*2	55,79	7,96	30,30	6,51		55,99	7,98	30,41	6,60
-CH2-C = CH	.57,62	8,35	29,73	6,11		57,47	8,52	29,84	6,11
(CH2)2 CH3	57,62	8,35	27,91	6,11		57,47	8,24	28,16	6,18
-CH2-CH-(CH3),	59,24	8,70	27,91	5,76		59,40	. 8,51	27,89	5,82
-CH(C2H5)CH3	55,80	7,96	26,31	6,51		55,79	8,03	26,44	6,68
(CH2J4-CH3	53,72	7,51	29,73	6,96		53,88	7,69	29,95	6,88
-CH-(CH3),	57,62	8,35	31,81	6,11		57,59	8,29	31,75	6,25
-C2H5	61,15	8,29	27,92	5,48		61,08	8,45	28,04	5,29
C-(CH3),	59,73	7,94	25,07	5,81		59,63	7,96	24,89	5,86'
-QH11	45,87	5,99	26,52	5,94		45,81	6,09	26,77	5,86	14,94
-C5H9	62,64	6,07	27,16	5,62		62,84	6,24	27,12	5,72
(CH2)2C1	63,86	6,51	25,67	5,32	15,05	63,73	6,63	25,56	5,30
QH5	63,86	6,51	24,31	5,32		63,74	6,30	24,24	5,44
CH2 C6H5	53,00	4,45	24,31	4,42		52,81	4,30	24,50	4,58	F 17,76
2-(CH3)C6H5			20,17
3(CF3)C6H5			F 17,97

Die erfindungsgemäßen Propargylätherderivate besitzen bemerkenswerte myorelaxierende Eigenschaften und beruhigende Eigenschaften (Tranquilizereigenschaften), wobei sie keine hypnotische, neuroleptische oder Kurarewirkung zeigen. Im Tierversuch wurde bei den erfindungsgemäßen Verbindungen eine paralysierende und antikonvulsive Wirkung sowie Einfluß auf die Zerebrationsrigidität und die Medullarreflexe festgestellt, die erfindungsgemäßen Verbindungen potenzieren außerdem Barbitursäurehypnotika und andere Hypnotika, wobei sich erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen Mephenesin, Methocarbamol und Meprobamat jeweils als überlegen erwiesen haben. Klinisehe Untersuchungen von erfindungsgemäßen Verbindungen haben sehr gute Wirksamkeit gegen die Parkinsbnsche Krankheit gezeigt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Propargyläther der allgemeinen Formel CH₂ — O — CH₂ — C = CH

R₁-CH

CH₂-O-R₂

55

wobei R₁ OH und R₂ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Phenylisopropylen, Allyl, Propargyl, primäres Monochjoralkyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Phenyl, Benzyl, α- oder 0-Naphthyl, jeweils durch Alkyl mit 1 bi« 5 C-Atomen, Acetyl, Propionyl, Tri- fluoromethyl oder Chlor subttituiertei Phenyl, Cinnamyl, Phenoxyäthyl, Phcnäthyl oder durch Alkylcn mit 2 bis 4 C-Atomen verbundenes Mor- 6j pholinyl bedeutet, hat Ri die Bedeutung OCONH₂, so bedeutet R₂ Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, Allyl, Propargyl, durch Methyl oder Trifluoromethyl substituiertes Phenyl, Phenyl, Cyclohexyl, Benzyl, oder die Gruppe CH₂ — CH₂ — Cl.

2. Verfahren zur Herstellung von Propargyläthern der allgemeinen Formel

CH₂ — O — CH₂ — C = CH
R₁-CH

CH₂-O- R₂

wobei R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine 2,3-Epoxyverbindung der allgemeinen Formel

CH₂
O
CH

CH₂OCH₂-CsCH

mit einem entsprechenden Alkohol oder Phenol umsetzt oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂OH
HOCH
CH₂OR₂

mit einem Propargylhalogenid umsetzt oder

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c) einen Diäther der allgemeinen Formel

CH₂ O CH₂ CH⁼⁼ CH₂ HOCH

bromiert und anschließend in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid dehydrobromiert oder 12

d) eine 2,3-Epoxyverbindung der allgemeinen. Formel

CH₂ O CH

CH₂OR₂ mit Propargylalkohol umsetzt.