DE1545998A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolinylpiperidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolinylpiperidinen

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DE1545998A1
DE1545998A1 DE19651545998 DE1545998A DE1545998A1 DE 1545998 A1 DE1545998 A1 DE 1545998A1 DE 19651545998 DE19651545998 DE 19651545998 DE 1545998 A DE1545998 A DE 1545998A DE 1545998 A1 DE1545998 A1 DE 1545998A1
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hydrogen
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Janssen Paul Adriaan Jan
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    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

Dr. Expl.
Verfahren »ur Herstellung von B»n»iEida»olinylplperldinen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Reihe organischer Verbindungen, insbesondere bestisM-ter BensialdaBolinylplperidine, und dar therapeutisch wirksamen, nicht toxischen SAureaddltionssalse derselben.
Öle neuen Verbindungen geaflsb der Erfindung sind durch die folgende Formel gekennsoiehnet:
/ V
Ar-X- (CH2Jn - B^ >
in der R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkylcarboeyl, Hydroxyaethyl, Halogene» thyl. niederes Alkoxymsthyl, Cyamethyl, Cymn-Z- und niederes Alkoxycarbonyl-Z- ist, wobei -X-ein -CH(B2)CH(R2) »Bodlkal ait S2 ala Wasserstoff oder Metfcyl darstellt! Z Sauerstoff oder Schwefel und η eine gante Zahl von 2 bis 5, sweckaftssig 3, ist.
In der oben genannten Formel stellt Ar ein Arylradikal, wio Phenyl) Halogenphenyl, sweckoisaig Chlorphenyl oder Fluorphenyl} niederes Alkylphenyl, sweckoäsoig Methylphenyl} niederes Dialkylphenyl, eweckaissig Methyliβopropylphenyl oder niederes Alkoxyphenyl, sweckmftsslg Kethoxyphenyl, dar.
Niederes Alkyl und niederes Alkoxy kann von 1 bis 5 Kohlenstoff atome beeitsen, wia s.B. Methyly Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, leobutyl, tertiäres Butyl, Pentyl und derglel-
ΛΛΑΛΑ 'BAD
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chsn und die entsprechendem Radikale Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy usv/.
Abhängig von den während des Vorlaufs der Reaktion angewendeten Bedingungen werden die neuen Verbindungen gemä33 der Erfindung entweder in Form der freien Basen oder deren Salze erhalten. Die Salze werden in Üblicher V/eise in die freien Basen umgewandelt,,d.h. durch Reaktion mit Alkali, wie Natrium- oder Kaliv«mhydroxyd. Die Verbindungen in Basenfonn können in ihre therapeutisch wertvollen 3äureadditions3alze durch Reaktion mit einer entsprechenden Säure, beispielsweise oiner anorganischen Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, d.h. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff·- oder J odvi aas ο rat of failure; Schwefel-, Salpeter·· oder Thiocyansäure; einer Phosphorsäure; einer organischen Säure, wio Esaig-, Propion», Glycol-, Milch-, Brenatraubon-, Oxal-, Halon«, Succin-, I-Ialoin-, Furnar--, Äpfel-, Wein*, Zitronen·, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Hothansulf on», Äthansulfon-, Hydroxyäthaneulfon-, p-Toluolsulfon~, Salicyl-, p-Aminosalicyl», 2-Phenoxybenzoe- oder 2-Acetoxyben3oeaäure Überführt werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen wertvolle pharaakologische Eigenschaften. Sie zeigen eine V/irksamkeit als das Zentralnervensystem beruhigende Mittel und sind besonders wertvoll als neuroleptische Mittel, wie gezeigt durch die Hemmung des bedingten Fluchtreflexes bei behandelten Ratten und Hunden und durch Amphetamin-antagonisiarondo Eigenschaften bei Ratten. Weiterhin sind diese Verbindungen kräftige Hemmstoffe in Bezug auf die Reaktionszeit des typischen Leckreflexes bei Mäusen, ohne dass sie eine mydriatischo Wirksamkeit bei dersel ben Dosis zeigen und auch ohne ein Anzeichen eines Straub-Phänomens.
Die Verbindungen gemaas der Erfindung, insbesondere jene, in denen R etwas anderes ist als ein niederes Alkylcarbonyl, können erhalten werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel Ar-X-(CH2)Q-HaI9 In der Hai für Chlor oder Brom steht und X, Ar und η die vorgenannte Bedeutung besitzen, mit dem entspre-
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8AD
«piperidin in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmässig unter Rüekfluasbedingungoii find in Gegenwart eines Halogensäureakseptors, z.B. Natriumkarbonat oder organischen tertiären Aminen, wie den Tr?.·· alkylaiainen, beispielsweise Triethylamin, Tributylamin usw.} heterocyclischen Aminen, beispielsweise n-Alkylpiperidin, n-Alkylaorpholin, Pyridin, Chinolin usw.; und aromatischen Di alkylaminen, beispielsweise Diäthylanilin, Dirnethylanilin usw.; zur Bindung der Halogensäure, die während des Verlaufs der Reaktion freigesetzt wird. Die Menge des anzuwendenden Halogensäureaksoptors kann leicht berechnet werden aus den Mengen der angewendeten Reaktionsteilnehmer und auf diese Weise kann die entsprechende Menge des erforderlichen Halogensäureakseptors leicht bestimmt werden« Unter den organischen Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind aromatische Kohlenviasserstoffe, nie Toluol, Benzol. Xylol und dergleichen; niedere aliphatisch» Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder dergleichen, und aliphatisch« Ketone, wie Aceton, Butanon, 4-Methyl -2-pentanon oder dergleichen.
Die Einführung einer Hydroxymethylgruppe in der 3-Stellung des Bensiaidasolinteils kann durch Behandlung des gewünschten BeuziaidaKolinons nach der Erfindung« bei dem R Wasserstoff ist, d.h. die 3-Stellung bei der Bensiraidazolylfunktion ist unsubstituiert, bewirkt werden mit Formaldehyd unter RUckflussbedingungen in Gegenwart eines geeigneten wässrig-organischen LÖ-sungsaittels, beispielsweise einer wässrigen Lösung von Form« aldehyd und Methanol, Äthanol, Isopropanol, Oioxan, Benzol, Toluol usw.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung, in denen R niederes Alkylcarbonyl ist, können durch Acylierung des entsprechenden Benxiaidazolinons, das in der 3-Stellung unsubstituiert ist, d.h. H ist Wasserstoff, hergestellt werden. Die Reaktion wird durch Erhitsen solcher unsubstituierten Benaimidazolinone, zweckaSssig unter RUckflusabedingungen, mit einem entsprechen-
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den Acyliorungsnittel, wie dem Anhydrid einer niederen alipha tischen Säure, beispielsweise EasigsELu^eanhydrid, Propionsäureanhydrid, n-Bnttersäureanhydrid, Isobutternäureanhydrid, VaIeriansäureanhydrid, Capronsäureanhydrid oder dergleichen durchgeführt werden. Es können auch vorteilhafterweise niedere Carbonsäurehalogenide als Acylierungsmittcl verwendet werden, beispielsweise Acetylchlorid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Valerylchlorid oder dergleichen. Die Acylierungsreaktion wird in einer Anzahl wasserfreier, nicht hydroxylar Lösungsmittel, wie Benaol, Toluol, Chloroform, Methylenohlorid, Tetrahydrofuran, Difithylather usw. durchgeführt.
Die Einführung einer niederen Alkylgruppe in der 3-Stellung des Benzimidassolinylteils wird durchgeführt durch Behandlung des entsprechenden 3-unaubstitaierten Benzimidasolinons mit dem entsprechenden Alkylierungsmittel, wie einem niederen Alkylhalo» genid, oder, wenn eine Methylgruppe gewünscht wird, einem PhenyltrimethylaMraoniuahalogenid, wie dem Broiaid, Jodid oder Chlorid, in Gegenwart einer starken Base, beispie!si;eise llatriumaraid, unter RUckflussbedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie den aromatischen Kohlem/assex'stoffeni beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichenο
Ein Ersatz der Hydroxylfunktion in den 3-(hydroxyinethyl)~ substituierten Benzimidaaolinylteil durch ein Halogen wird ge» eigneterweise durch Behandlung mit einem Schwefel - oder Phosphor-= oxyhalogenid, z.B. Phosphoroxychlorid oder zweckmässig Thionylchlorid, bei Temperaturen im allgemeinen bei oder unterhalb Raumtemperatur bewirkt und führt zu den entsprechenden 3-(halogenmethyl)-substituierten Benzimidazolinylpiperidinen nach der Erfindung. Weiterhin verursacht die Behandlung des erhaltenen halogenieren Derivats mit dem entsprechenden Erdalkalimetall» oder Alkalimetallsalz eines niederen Alkanols in Gegenwart eines für ein solches Alkoxyd geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise einem niederen Alkanol, unter Rückfluasbedingungen die Bildung der entsprechenden Ätherfunktion, dth. einer niederen
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Alkoxymethylgruppe, die sich dann in dor 3-Stellung dea Benz» imidaaolinylteils befindet·
Die Cyan-Z-Gruppen, in denen -Z- ein -CH(Rr)CH (R2) -Radikal darstellt, in dem jedes R? für Wasserstoff odor Methyl steht, kunnen in die 3-Steilung des Benaimidasolinonteils durch Behandlung des entsprechenden 5-unsub3tituierton Benzimidazole nons mit dem entsprechenden Oc-ß· ungesättigten Nitril eingeführt worden, d.h. mit Acrylnitril, <χ-Kothylacrylnitril, Crotonnitril oder 2-Mathyl~2-butennitril in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsT/eise wanserfreiem Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan usw«, in Gegenwart einor starken Base, wie Natriümalkoxyd oder einem quaternären Aßur.onluiahy*- droxyd, beispielsweise Triraethylbenaylammoniumhydroxyd oder Triäthylbenzylammoniumhydroxyd. Die 3-ίcyanmethyl)"Substituierten Benaimidaiiolinylpiperidlne gemäss der Erfindung können hergestellt werden durch Behandlung von 3-(halogenmethyl)-substituiertem Benzimidazolinylpiperidin mit einem Alkalicyanid, beispielsweise Kaliumcyanid, wobei ein Ersatz der Halogengruppe durch eine Cyangruppe bewirkt wird.
Die Einführung des niederen Alkoxycarbonyl-Z- in der 3-Steilung des Benaimidaaolinonteils, in welchem -Z- die vorbeschriebene Bedeutung besitst, wird durch Behandlung des entsprechenden 3-unsubstituierten Benzimidazolinons mit einem niederen Alkyloster, «weckmässig den Methyl- oder Äthylester der entsprechenden oü-ß-ungesättigten Carbonsäure, d.h. einem niederen Alkylester der Acrylsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure oder 2-Methyl -2-buttersäure in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise wasserfreiem Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan usw., in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumalkoxyd oder einem quaternSren Ammoniumhydroxyd durchgeführt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, aber nicht den Schutzbereich der Erfindung beschränken.
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BAD ORSGiNAL
Beispiele
1.) Eine Mischung von 4,8 Teilen l-Chlor-3-phenoxypropan, 5 Teilen 4-(2-Oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin, 7,3 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumiodid in 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird gerührt und 72 Stunden unter RUck·· fluss gehalten. Nach dem Kühlen werden 100 Teile V/asaer zugesetzt· Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal rait 75 Teilen Chloroform extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft„ Dar feste Rückstand wird in 40 Teilen Hexon gerührt, abfiltriort, getrocknet und führt bu l«(3"Phenoxypropyl) -4"{2-oxo-l-benzimidaaolinyl)-piperidin, Snip. 169,4 bis 170,8° C, als weisses amorphes Pulver.
2. bis 15·) Wenn man dea Verfahren nach Beispiel 1 folgt und l-Chlor-3-phenoxypropan durch äquimolare Äquivalente des entsprechenden l-Chlor-(aryloxy)-alkane oder des l-Ghlor-iarylthio)-alkans ersetzt, werden die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten:
Verbindungen der Formel
Ar -X -
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Beispiel
2
3
4 5 6
7 β
10
11
12
13
14
15
Ar
C6H5
4-CH3O
C6H5
4-CH3-C6H4
4 PI P H
C6H5
36
4-F-C6H4
4-F-C6H4
S
O
O
O
O
O
S
O
S
S
S
S
O
O
2 4 4 3 4 4 3 3 3 3 4 2
Baseoder
Base (COOH)2 (COOH)2
Base Base (COOH)2
Base Base Base Base (COOH)2 (COOH)2 (cook;2 (COOH)2
Snip. (0C)
f ι. 1— -it-i Tr* -■ 1 T- 1'-
13O-..L31
166-178 (Zors.l 208,4 -2O9 164-166
1% -19? i.6/,t5 -16«-, 5 161-163 I/.3-I44 165,5 166 166,5-171 iZors·} 202-203 (Zers.] 200-207 205-206 (Zers.i
16.) Einer im Rühren befindlichen Mischung von 5 Teilen 4-(2-Qxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin, 7»3 Teilen Natriumcarbonat und wenigen Kristallen Kaliumjodid in I36 Teilen 4-MethyI-2-pentanon wird tropfenweise eine Lösung von 5»6 Teilen l«Brom=- 2« phenoxyäthan in 24 Teilen 4-Hethyl-2· pentanon zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und 48 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem KUhlen v/erden 100 Teile Wasser zugesetst. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und noch einmal mit Hexon extrahiert· Die vereinigten organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampftβ Der ölige Rückstand wird in 40 Teilen Diäthyläther zerrieben und man erhält rohes 1°{2-Phenoxyäthyl)-4-(2~oxo-l-benzimidazolinyl)-piperidin. Diese Menge wird aus 32 Teilen Toluol umkristallieiert. Nach dem Kühlen über Nacht auf Raumtemperatur wird l-{2-PhenoxySthyl)-4»(2-oxo-l-benzimidazolinyl}-piperidin erhalten j Smp, I69 bis 170,6° Cj blass-baiges gekörntes Pulver.
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6AD ORIGINAL
β -
17* bis 19·} Wenn man dem Verfahren nach Beispiel 16 folgt und 1-Brom~2-phenoxyäthan durch öquiinolave Mengen des entsprechenden i-Brom-Caryloxy)-alkane ersetzt, werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten:
Verbindungen der Formel Beispiel
17 18 19
Ar
——
C6H5
2,5-!.C3H7(CH3)C6H3 4-F-C6H4
η
' Dai.»
5 HCl
2 (COOH)2
2 (COOH)2
Smp. (°C)
177-178
211-212 (Zers.) 129,5-155,5 (Zers.)
20.) Eine Mischung von 11,1 Teilen 1-^3-(4-Fluorphenoxy)-propyl7-4-(2-oxo-l-benzimidaBolinyl)-piperidin, 40 Teilen Formaldehyd und 200 Teilen 2-Propanol wird gerührt und 15 Stunden unter Rückfluss gehalten« Die Reaktionsmischung wird heiee filtriert und nachdem man das Filtrat 2 Tage auf Raumtemperatur gehalten hat, wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen, im Vakuum getrocknet und führt su 1-25- (4-Fluorphenoxy) -propylj^-^- (hydroxymethyl) -2-oxo-l-benzinidaaolinylj-piperidin; Smp. 120 bis 122° C.
21.) Es werden 51,5 Teile Thionylchlorid tropfenweise zu 7,5 Teilen l-^-(4-Fluorphenoxy)-propyl7-4-/Mhydroxy«ethyl)-2-oxo-l-beneimidazolinyl7-piperidin bei einer Temperatur unterhalb 16° C (Kühlung im Eiebad) zugesetzt. Mach Beendigung des
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Zusatzes wird das Qanzo 6 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das KÜhlbad wird entfernt und dann worden 00 Teile Diisopropyläther zugesetzt» Nachdem diese Mischung wenige Tage auf Raumtemperatur gehalten worden ist, hat sich eine feste Masse niedergeschlagen. Diese wird abfiltriert und in der Kälte in 60 Teilen Aceton zerrieben. Die feste Mas3e wird wieder abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt zu 1-^-(4-FIuOr" phenoxy) -propyl/-/».«^- (chlormethyl) -2-0X0-1- benzimidasolinyl7~ piporidinhydrochloridf Snip. 236 bis 237° C (Zers.).
22.) Es wird eine Hatriumaothoxydlösung, in üblicher Weise aus 2,76 Teilen Natrium und 40 Teilen Methanol hergestellt, tropfonwoiao einer Lösung von 7»3 Teilen 1 ■£$-(4"Fluorphenoxy)·* propyl7~4"^j-{chlormethyl^«oxo-l-benzimidazolinylT-piporidinhydrochlorid in 92 Teilen Methanol zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatssoa wird das Ganze gerührt und 6 Stunden unter Rück» fluae gehalten. Der verbleibende Niederschlag wird abfiltriert, verworfen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird nacheinander mit Chloroform und Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Dor feste Rückstand wird aus 160 Teilen kochendem Methanol uakristallisierb· Die Lösung wird filtriert und nachdem man das Filtrat auf Raumtemperatur gehalten hat wird die niedergeschlagene foste Masse abfiltriert, im Vakuum getrocknet und führt au 1-J5- (4-Fluorphenoxy) -propyl7~^".^3'* (methoxymethyl) -2-oxo-~l-ben3imidazolinyl7~piperidint Smp. 133 bis 135,5° C.
23.) Eine Mischungen 3*7 Teilen 1-/J-(4-Fluor phenoxy)-propy2.7-4-(2-oxo=l-benaimidaaolinyl)-piperidin, 7,5 Teilen Propionsftureanhydrid und ÖO Teilen wasserfreiem Bensol wird gerührt und 10 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmischung zweimal Bit 50 Teilen Wasser gewaschen· Die wässrige Lösung wird mit Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gemacht, alt Wasser gewaschen und die organische Schicht
BAD
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wird abgetrennt. Letztere wird über Kalinaiiar-bonafc go.troykne.fc, filtriert und eingedampft. Der öligß Rückstand wird in /-,-Methyl· 2-pentanon gelöst und wieder eingedampft. Bor foato Rückstand wird in Diisopropyläther zerrieben. Nach einstündigem Kühlen auf -20° C wird l-jfiM^-Fluorphenoxyi-propy.7-V-i2-oxo-3 propionyl-1-benzimidazolinyl)«piperidin abfiltriartj Smp. 117 bia 117,5° C
24·) Eine Mischung von 3,05 Teilen l-Jß-ih-Fluorphenyl thio)--propyl.7-4- (2«oxo-l-benzinidazolinyl)--piperidin, 0,75 Teilen Natriumaraid und 120 Toileri Toluol wird gerührt und 6 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen werden portionsvQlsh 4,3 Teile NjiljN-Trimethylanilinbropiid zugaootst und nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze gerührt und ueitera 1,0 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nach dein Kühlen der Reaktion^· mischung werden 20 Teile Wasser zugesetzt. Die organinche Schicht wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen, mit 50 ^igor Chlorwaaseratoffaäure extrahiert, mit Hatriiunhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Xther extrahiert· Die organische Schicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und es wird gasförmiger Chlordanaorstoff in das Filtrat eingeleitet; es wird ein Öligo3 Hydrochlorid erhalten. Der Äther uird de» kantiert und der Ölige Rückstand in 12 Teilen kochendem Aceton zerrieben. Nachdem man 2 Tage auf Raumteaperatur gehalten hat, wird die feste Masse abfiltriert, getrocknet und führt zu 1-^f- (4-Fluorthiophenoxy) -propy]L7-/|.- (3-aietliyl-2 «oxo-1-benaimidaaolinyD-piporidinhydrochlorid; Smp· 205 bis 207° ß (hygroskopisch) ·
25·) Einer auf 45° C erhitaten Mischung von 3,05 Teilen 1-./5- {4-Fluorphenylthio) -propy!7-4'· (2-oxo-l-benziinidazolinyl) -piperidin und 0,4 Teilen Trimethylbenzylaneioniumhydroxyd in 20 Teilen Tetrahydrofuran wird tropfenweise eine Losung von 2,06 Teilen Acrylnitril in 20 Teilen Tetrahydrofuran «ugeeetat.
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Nach Beendigung des Zusatzes wird dao Gansso bei 45° C 3» 5 Stunden gerührt. Dio Hoaktionsmioohung wird Gingcdainpft. Dar Ölige Rückstand wild In 00 Tollen kochendem 2-Propanol gelöst· Nach dem Filtrieren wild das Filtrat 2 Tago auf Raumtemperatur gekühlt, worauf eine feste Masse erhalten wird. Diese wird ebfiltriert und aus 40 Teilen 2~Propanol umkriatallisiorfc. Nachdom man Über Nacht, auf RauBtezaperatur gehalten hat, wird 1-^3 •^'FluorthiophenoxylpropylT-fc-iir· (2~cyanäthy3.) -2-oxo- l-benßiiiil dazolinyl7«piperldin erhalteni Sap. Ü0,2 bi» 82,2° C (Zero.).
26.) Eine Mischung von 3,7 Teilen l~^3«(/r'Fluorphenoxy)« propyl7-4-(2-oxO"l'-bonsiMida!5olinyl)~piporidin(. Of4 Teilen Trimethylbensylonunonlumhydroxyd und 50 Teilen Tetrahydrofuran wird auf 45° C erhitat. Dann werden portionsweise 2,06 Teile Acrylnitril Eugeoetzt. Nach Beendigung des Zusataes wird das Ganze 5p5 Stunden auf 45° C erhitzt. Die Reaktlonsmiechung wird eingedampft· Der ölige Rückstand wird in 60 Teilen kochendem 2-Propanol gelöst· Nachdem man 4 Tage auf Raumtemperatur gehalten hat, wird die gebildete feste Masse abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen, getrocknet und führt zu rohera l-^»»(4^Fluorphenoxy)" propy^-^-j^- (2-cyanäthyl) •2»oxo-l<-benzimidasollnyl:7~piperidin· Nach der ttakristalliaation dieser Menge aus 4Ö Teilen kochendem 2-Propanol und Kühlen auf Raumtemperatur werden ewel--Fraktionen erhalten, nSmlich unreines l-<^5-(4~Fluorphenoxy)-propyl7-4-^~ (2-cyanathyl)«2=oxo-l-bensimidaeolinyl.7~piperidini Smp. 133 bis 134° C (Zere.) und reines l-^-(4-Fluorphenoxy)-propyl7™4-J5-(2« cyan&thyl)-2<-oxo<-l>benslmidazolinyl7-piperidin{ Smp. 134» 5 bis 136,5° C.
27.) Einer auf 50° C erwärmten Mischung von 3,85 Teilen l-/5-(4-Fluorphenylthio) -.propylT-4- (2-oxo-l-bentimidft8olinyl) -piperidin, 0,6 Teilen Trimethylbeniylammoniumhydroxyd und 80 Teilen Tetrahydrofuran werden ß Teile Äthylacrylat portionsweise sugesetst· Nach Beendigung des Zusatzes wird das Ganze 7 Stun-
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den bei einer Temperatur von etwa 50 bin 55° C gerührt· Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Heaktionsmischung filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von Äther und Aceton gelöst. Diese Lösung wird filtriert und dann wird gasförmiger Chlorwasserstoff in das FiI-trat eingeleitet. Es wird kein Niederschlag gebildet. Das Ganze wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 24 Teilen Aceton gekocht und filtriert. Nachdem man das Filtrat 2 Tage auf Raumtemperatur gehalten hat, wird die gebildete feste Haoao abfiltriert, in Aceton zerrieben, wieder abfiltriert, im Vakuum gekocht und führt zn l'^-(4"Fluorthiophenoxy) -propjrlJ-^-i?-^·- (äthoxycarbonyläthy!7«2~oxo'l~benzimidaaolinylJ»-pipo**iiUnhydro·- chlorid; Smp. 123 bin 213° C (Zern.).
2ß.) Die Reaktion von 1-/5- (4-Fluorphenoxy) -propyl7"'»?/3 (chlormethyl) -2-oxo-l«benzinida2oliny<l7-piperidin mit Kaliumcyanid in wässrigem Äthanol führt au 1-/5- (4"Fluorphonoxy)«· -^-J^- cyanniethyl) »2-oxo-l-benzimidazolinyl7'-piperidin·
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Claims (2)

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von Benziraidazoliny-lpiperidinen der allgemeinen Formel
Ar-X- (GH2) n-/"~Vli N-R
sowie ihrer Säureadditionsaalze, in der Ar Phenyl, Halogen phenyl, niederes Alkylphenyl, niederes Dialkylphenyl oder niederes Alkoxyphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel, η 2, 3» 4 oder 5 und R Wasserstoff, niederee Alkyl, niederes Alkyl" carbonyl, Hydroxymethyl, Halogenmethyl, niederes Alkoxyme- thyl, Cyanraethyl, Cyan-Z- oder niederes Alkoxycarbonyl-Z- mit -Z- als -CH(R2)CH(R2)-Radikal und R2 als Wasserstoff oder Methyl darstellt, dadurch gekennaeichnet. dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
AR-X- (CH2Jn - Halogen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
N-R»
in der R* und R mit Ausnahme des niederen Alkylcarbonylradi kals die oben genannte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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-H-
wenn R' Wasserstoff ist, weiter zur Reaktion bringt
a) mit Formaldehyd und gegebenenfalls das erhaltene 3-Hy» droxymethylderivat mit einem Phosphor- oder Schwefeloxyhalogenid tür Bildung der 3-HalogenmethylTerbindung in Berührung bringt, die dann in die niedere 3-Alkoxymethylverbindung durch Reaktion mit einem Metallalkoholat oder in die 3-Cyanmethylverbindung durch Reaktion mit einem Alkalimetallcyanid umgewandeü t werden kann, oder
b) mit einem Acyllerungsmittel zur Bildung der entsprechenden 3-(niederes Alkyl)-carbonylverbindung oder
c) mit eintr Alkyliarungsmittel aur Bildung der entsprechenden 3-niederen AlkylTerbindung odex; k
d) nit eines* «,{i-ungesÄttigten Nitril zur Einführung eines M CH-CH(R2 JCH(R2)-Radikals, mit R2 als Wasserstoff oder Me- ^ thy 1, in die 3-Stellung oder
e) nit einen Allylester einer ocß-ungasittlgten Carbonsäure sur Einführung eines niederen Alkoxycarbonyl-CHjiR^CHU^)-Badikale,alt R wie Yorbeschritbtn, in dia 3-3teilung
UDd geg«b«n«nfall8 dl· Verbindungen in di· entsprechenden pharaasautisch wertvollen Säureadditionesalse umwandelt· —- ~—, ·.,
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch jcekennieichngt. das· man 4-(2-Oxo-l-ben*imidaiolinyl)-piperidin mit l-Chlor-3-(4-fluorphanoxy)«propan sur Bildung ron l-^3-(4-Fluorphenoxy)-propyl7-4-(2-oxo·l-benzimldaiolinyl)-piperidin sur Reaktion bringt.
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DE19651545998 1964-05-06 1965-05-04 Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolinylpiperidinen Pending DE1545998A1 (de)

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