DE1545724A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1,4-(3H)-benzodiazepin-2(1H)-onverbindungen - Google Patents

Description

- - - 8 MÜNCHEN 9

SCHWEIGERSTItASSE 2 I V T V / ti H TILEFOS SS Οβ 51

TE 1.H

PIiOTEOTPATEKT ΜΟΚΟΠΕΝ

- 1A-29 232

DR. ING. F. WUESTHOPF DIPPING. G. PtTLS DR.E.V.PECHMANN

Beschreibung

zu der Patentanmeldung

DELMR CHEMICALS LIMITED

9321 Airlie Street, LaSaIIe, Province of Quebec,

Canada

betreffend

"Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1,4--(3H)-benzodiazepin-2(1H)-onverbindungen".

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1,4-(3H)-benzodiazepin-2(iH) onverbindungen und substituierten 5-Phenyl-1,4-3H-benzodiazepin~2(iH)-onverbindungen und insbesondere die Herstellung von 5-Phenyl-1,4—3H-benzodiazepin-2(iH)-onverbindungen, die in einem oder beiden aromatischen Hingen substituiert sind. Sie betrifft ferner ein verbessertes Verfahren zur Herstellung solcher der erwähnten Verbindungen, die an dem Amido-N-atom und/oder in Stellung 3 substituiert sind.

Die erwähnten Diazepinonverbindungen haben die allgemeine Formel I

-*- 90984171714

worin R- ein Wasserstoff/atom , ein Methyl- oder Äthylrest und R₂ und R- jedes ein Wasserstoffatom, ein/ Methyl-, Halogenmethyl-, Methoxylrest oder ein Halogenatom sind und R. ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein Aryl- oder ein Aralkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest ist.

Diazepinonverbindungen der allgemeinen Formel I sind als Chemotherapeutika, insbesondere zur Behandlung gewisser nervöser Störungen, wertvoll»

Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung der erwähnten Verbindungen besteht in der Kondensation einer 2-Aminoben«ophenonv«rbindung mit Glycinäthylester oder Glycinhydfochlorid und der hierauffolgenden Cyclisierung des als Zwischenprodukt auftretenden Aminoacetylamids nach der kanadischen Patentschrift 660 724» Ea

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- 4* A

ist jedoch wohlbekannt, daß die Ammonolyee von Carbonsäureestern mit aromatischen Aminen schlechte Ausbeuten der gewünschten Amide ergibt. Die kanadische Patentschrift 647 703 beschreibt ein anderes Verfahren, wonach man 2-Halogenacetyla.midcbenzophenonverbindungen mit Lösungen von Ammoniak in Wasser oder organischen Lösungsmitteln behandelt. Wiederium sind die Ausbeuten schlecht, da die Alkylierung von Ammoniak zu einem Gemisch aus mono-, di- und trisubstituierten Aminen führt. Nach einem weiteren bekannten Verfahren werden 2-Halogenacetylamido— benzophenonverbindungen mit flüssigem Ammoniak bei der Temperatur des rückfließenden Siedens des Letzeren behandelt. Es wird angegeben, daß die Ausbeuten nach diesem Verfahren besser, als nach den zuerst erwähnten bekannten Verfahren seilen, jedoch ist dieses Verfahren zur Arbeit in größerem Maßstab unvorteilhaft.

Erfindungsgemäß werden Diazepi/rfnonverbindungen der allgemeinen Formel I in hohen Ausbeuten hergeetellt, indem man Phthalimidoacetamidverbindungen der allgemeinen Formel Il

CH

N;

909841/17U bad original

worin R₁, R₂, R₅ und fj die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Hydrazinhydrat behandelt*

Biese Behandlung wird durchgeführt, indem man ein Gemisch aus der Phthalimidoacetamidrerbindung und einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von zumindest etwa 2 MoläquiieLent und vorzugsweise von etwa 3 Moläquivalent Hydrassinhydrat, auf die verwendete Phthalimidoacetamidverbindung bezogen, erwärmt und zwar vorzugsweise zum rückfließenden Sieden. Dieses Verfahren ist überraschend, da bisher angenommen wurde, daß ein Moläquivalent Hydrazinhydrat zur Entfernung des Phthaloylrestes aus substituierten Phthalimiden ausreichend sei und Ausbeuten von 90 bis 95 $> primärer Amine ergebe (siehe H.R. Ing und R.H,Ϊ. Man·- ke - Journal of the Chemical Society 1926, Seite 2542). Versuchte man entsprechend dieser Lehre den Phthaloylreat aus 2-Phthallmidoacetajnido-benzophenonverbindungen abzuspalten, so erhielt man fast quantitativ, sogar nach mehreren Stunden rttokfließenden Siedens in Äthanol, unverändertes Ausgangematerial· Es wurde jedoch gefunden, daß bei einer Erhöhung der Menge Hydrazinhydrat auf zumindest 2 Moläquivalente oder mehr hohe Ausbeuten an Diazepinonverbindungen bereits nach einer Reaktionszeit von etwa 15 Minuten erhalten wurden. Es scheint daher, daß das 1. Moläquivalent Hydrazinhydrat zur Bildung eines kurzlebigen Hydrazone verbraucht wird und daher nioht zur Abspaltung des Phthaloylrestes dienen kann. Hur ein Überschuß

909841/1714 . ₅ _

an Hydrazinhydrat kann diese herbeiführen» Die so entstandene freie Amino£ ruppe ersetzt dann das Hydrazinhydrat unter Bildung eines stabileren cyclischen Ketimins, Die Reaktionsfolge kann» wie folgt, dargestellt werden*

Formeln

- 6 -■

90884 1/17 U ^{BAD 0RIGINAL}

R₂

R₁ O R₄

Il

c-o

R₁ O R -H-C-CB G - H-NH₂

Ii O

R 0 R₄

I¹ I! Γ

. H₂N i ^₂ ^R

C-N-HH₂

^Rl

- N - σ

CH-R.

909841/1 VH -' 7 -INSPECTED

Geeignete Lösungsmittel sind unter anderem die Üblichen organischen Lösungsmittel, worin sowohl das Phthalimidoacetamid, als auch das Hydrasinhydrat eumindest teilweise löslich sind und die gegen beide Komponenten inert sind. Bevorzugte Lösungsmittel sind die, niedrig siedenden, niederen aliphatischen Alkohole.

Nach dem erfindungsgenußea Verfahren werden Diaeepinonrerbindungen τοη hoher Reinheit in ausgezeichneten Ausbeuten und unter idealen Bedingungen (d. h. bei der Temperatur des ruckfließenden Siedens von Lösungsmitteln, wie Äthanol) erhalten. Die Überlegenheit des erfindungsgemäSen Verfahrens wird durch den nachstehenden Vergleich der Ausbeuten an 7-Chlor-i-methyl-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2(iH)~on bei seiner Herstellung nach bekannten Verfahren und nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gezeigt!

Verfahren Reaktions- Ausbeute, Fp. des

zelt auf die Rohproeingesetz- duktee te Menge bezogen

2-Methylamino-5~chlorbenzo-

phenon + Glycinäthylester 24 h 3,5 ^ 123-4 C * + Glycinester 4·

Piperidin 24 h 12 ί 122-4°g

« + Glyoinhydroohlorid 24 h 9 # 120-23

2-Chloracβtamido-5-chlor-

beneophenoa + HH, 5 Tag· 33 1· 114-15 C

ErfindungsgemäßtiVirfahren 2h 82 * 127-8^WC

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Ziel der Erfindung ist daher ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Diazepinonrerbindungen der obigen allgemeinen Formel I.

Die neuen Phthalimidoacetamidrerbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man eine 2-Aminobenzophenonyerbindung der allgemeinen Formel III

worin E₁, E₂ und E, die ftir die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Halogenid einer o( -Phthalimidocarbonsäure der allgemeinen Formel IV

worin B^ die für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen hat und X ein Halogenatom, roriugeweise ein

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Chlor- oder Bromatom ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Halogenwasserstoffakzeptors zur Baaktion bringt. Die Kondensationen werden in geeigneten, für die Reaktionspartner inerten Lösungsmitteln, worin zumindest eine der Komponenten löslich ist, z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Pyridin, bei Temperaturen von etwa Bäumtemperatur bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionsprodukte werden leicht aus den Reaktionsgemischeη nach bekannten Verfahren, z» B, durch Einengen und Abkühlen, wodurch sie leicht kristallisieren und anschließendes Filtrieren, gewonnen. Man kann jedoch auch das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch vollkommen entfernen und die Kristallisation des Rückstandes durch Behandlung mit einem anderen Lösungsmittel herbeiführen. Im allgemeinen ist nur ein einziges Umkristallieieren erforderlich, um Produkte von analytischer Reinheit zu gewinnen. . ,

Die neuen Phthalimidoaoetamidverbiridungen der allgemeinen Formel II können auch erhalten werden, indem man eine acylierte 2-Aminobenzophenonverbindung, worin der Acylreet in #-Stellung ein Halogenatom trägt, der aligemeinen Formel V ·

« 10 9 0 9 8 4 1 / 1 7 H

- ίο -

-N-O-G-X

worin R.., Rp, R-* und R. die für die allgemeine Formel I angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom iet, mit Phthalimid oder vorzugsweise einem Alkalisalz desselben» z.B. Phthalimidkalium, zur Reaktion bringt. Die Produkte werden z. B. nach den oben erwähnten Üblichen Verfahren gewonnen und sind in jeder Hinsicht mit den nach dem Verfahren gewonnenen identisch.

Das erfindungsgemäSe Verfahren wird anhand nachstehender Beispiele näher erläutert χ

Beispiel 1

Eine Lösung τοη 0,5 g 2"-(N-Methylphthalimidoaeetamido)-5-chlorbenzophenon in 25 ml 95 tigern Äthanol, die 0,174 g Hydrazinhydrat enthielt, wurde 2 Stunden zum rtickfließenden Sieden erwärmt. Anschließend wurden etwa 10 ml Äthanol abdesfcilliert;. Das trübe Heaktiona-

90984 I/17 H - _{bXd ÖR1Q1NÄ} „,,_

gemisch, wurd· auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde durch Zugabe τοη 5 $iger Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert, das Gemisch auf 70 bis 80° C erwärmt und sofort auf Raumtemperatur abgektihlt. Anschließend wurde es mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 0,27 g (82 i* d. Th.) 7-Chlor-1-methyl-5-pheny1-1,4-3H-benzodiazepin-2(1H)-on zurückblieben, die aus Äther umkristallisiert wurden. Das reine Produkt schmolz bei 130° C.

Beispiel 2

Eine Suspension von 3,02 g 2-Fhthallmodoacetamido-5-chlorbenzoohenon in 75 ml Äthanol, die 1,Θ8 g Hydrazinhydrat enthielten, wurde 90 Minuten unter Rühren zum rlickfließenden Sieden erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemiech mit verdünnter ChlorwasserstoffsäurelÖBung angesäuert, in einem Wasserbad 15 Minuten erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und ffiltriert. Das Plltrat wurde mit verdünnter Hatriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und erschöpfend alt Chloroform extrahiert« Haoh dem Abdampfen det LösungemittelB blieb 7-Chlor-5-plitnyl-1,4-3H-ben«odiaz·- pin-2(1H)-on in hoher Ausbeut· zurück. Nach dta Umkri-

■909841/17H ".¹²~

- 12 -stallisieren aus Aceton schmolz dieses bei 200 bis 201⁰C.

Beispiel 5

Bine Löeung ron 28 g 2-?hthalimidophenylacetamido-5-ohlorbensophenon in 300 si it hand, das 9,2 g Hydrasinhydrat enthielt, wurde 2 Standen sum rüokfließenden Sieden erwärmt. Haoh dem Abkühlen wurde das ausgefallene kristalline Material abfiltriert, in einer 15 #igen wässrigen Hatriumhydroxydlösung suspendiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur gertihrt, wodurch Phthalylhydrasid in Lösung ging. Es hinterblieben 13,4 g ungelöstes 7-0hlor-3_v5-diphenyl-1₉4-3H-bensodiasepin-2(1H)-on, die Bit Wasser gewaschen und durch Kristallisieren aus des unter dem Handelenamen "Cellosolre" bekannten ithylenglykolmonoäthyläther gereinigt wurden. Fp. 273⁰C

Beispiel 4

Sine Lösung von 13,1 β 2-(I-Methyl)-p*halimidophenylaoetaaido-5-chlorbeneophenon in 150 ml Ithanol, die 4,15 g Hydrasinhydrat enthielten, wurde 90 Minuten sum raokfliefienden Sieden erwärmt· Bas Reaktionsgemiech wurde ansohliefiend abgekühlt, der kristalline niederschlag abfiltriert, in einer verdünnten, wässrigen Vatriumhydroxydlusung suspendiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Da· uhgelöete Produkt wurde abfil-

- 13 -9098A1/17U

triert und mit Wasser gewaschen, wobei man 6,5 g erhielt» Nach, dem Umkristallisieren aus Methanol-Benzol schmolz das rein· 7-Chlor-1-methyl^»5-dipheny1-1,4-3H-benzodiazepin-2(iH)-on bei 223 bis 224° 0*

Beiepiel 5

Mae Lösung τοη 17,3 g 2-( oi-Phthalimidoprfcpiinamido}-5-ohlorbenzophenon in 200 ml Äthanol, die 6,85 g Hydrasinhydrat enthielten» wurde 2 Stunden zu» rückfließenden Sieden erwärmt. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Durch Verdünnen der vereinigten Filtrate und Waschwasser mit Wasser fielen 3»1 g Reaktionsprodukt, Pp. 216° C, aus. Weitere 3,5 g dieses Produktes wurden erhalten, indes man den 1. kristallinen liederschlag, der hauptsächlich Phthalylhydrazid enthielt, in einer verdünnten wässrigen Natriumhydroiydlöaung suspendierte und zur Entfernung des Hydrazide rührte» Die vereinigten Niederschlage von 7-01U.«x^5-*ethy,l*^ph*nylwl»4'-3H-benjsodia»epin-2(iH)-on wurden Auroh kristallisation aus Äthanol gereinigt und schmolzen hierauf bei 224 bis 225° C»

Beiepiel 6

Eint lösung von 7 g 2-(I~Methyl- (X-phthalioido-fi-(p-hydroxyphenyl)-propiona«ido)-5-chlorbenzopheno»

- 14 -90-9841/1714

in 100 ml Äthanol» das 2,1 g Hydrazinhydrat enthielt, wurde 2 Stunden zum rtlckfließenden Sieden erwärmt. Hach d em Abkühlen wurde der weiße Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die vereinigten filtrate und Waschwasser wurden mit einer 5 #igen Chlorwasseret off säur el ö sung angesäuert, die lösung auf 60° C erwärmt» auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Man erhielt 4,7 g kristallines 7-Chlor-1-methyl-5(p-hydroxybenzyl)-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepin-2(1H)-on₉ das durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt wurde, worauf es bei 217 bis 218° 0 schmolz.

In den nachstehenden Beispielen 7 bis 15 wird die Herstellung einiger der neuen Phthalimidoacetamidverbindungen der allgemeinen Formel II gezeigt. Alle in diesen Beispielen beschriebenen Endprodukte ergaben bei der Elementeranalys· die erwarteten Werte. Die Strukturformel derselben wurden rwsiter dureja JR- und ÜV-apektroekopische Untersuchungen bestätigt·

Beispiel 7

Einer Lösung von 4,2 ml Thionylchlorid in 250 ml trockenem Chloroform wurden unter Rühren 10 g Phthalimidoeisigeäure portionenweise bei Raumtemperatur zugegeben· Man ließ über Nacht rückfließend sieden und er-

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hielt so eine Lösung τοη PhthalimldoacetylChlorid» 100 ml dieser Lösung wurden 4,7 g 2-Methylamino-5-chlorbensophenon zugegeben und das öeaiioh 7 Stunden zum rlickfließenden Sieden erwärmt. Man ließ hierauf Über Kacht bei Raumtemperatur stehen und destillierte anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab· Der sirupartige Rückstand wurde/ aus Methanol umkristaliisiert und ergab 5,7g (68 $ d. Th.) 2-(H-Methyl)-phthalimidoacetamido-5-chlorbenzophenott» Fp· 190 bis 191° C. Manchmal erhielt man eine andere Kristallmodifikation mit dem Fp, 170 bis 172° 0,

Beispiel θ

125 ml der in Beispiel 1 beschriebenen Chloroformlösung τοη Phthalimidoacetylchlorid wurden 5 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon zugegeben. Man erwärmte 3 Stunden sum riickfließenden Sieden und ließ anschließend da« Reaktionsgemisch 4-β Stunden bei Raumtemperatur stehen« Hierauf destillierte man das Lösungsmittel im Vakuum ab, wobei 7,3 g (61 <f> d. Th.) 2-?hthalimidoacetamido-5-chlorbenzophenon, Fp. 20? bis 208° G, surttokblieben·

Beispiel 9

Einer Lösung τοη 1 g 2-(H-Methylchloraceta«ido)-5-chlorbenEophenon in 20 ml Dimethylformamid wurden 0_f5 g Fhthalimidkallum zugegeben und dl* Suspension

9098A1/17U

bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde von dem entstandenen Kaliumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dor Rückstand wurde in einem Gemisch aus Äther und ■iviethylenchlorid gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, wobei 0,9 g (67 tf d. 3?h.) 2-(N-Methyl)-piithalimidoacetamido-5-chlorbenaophenon als kristalliner Rückstand zurückblieben· -Dieses wurde aus einem Ä'thylacetat-Hexangemioch umkri3tallisiert, worauf es bei 190 bis 191° 0 schmolz.

Beispiel 10

Eine Lösung von 25 g d,J-2-Phenylglycin und 24*4 g Phthalsäureanhydrid in 125 ml Eisessig wurde 2 Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt.'Anschließend wurden etwa 60 ml der Säure unter vermindertem Druck abdestilliert und dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser hinzugefügt. Nach einigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die als Reaktionsprodukt entstandene Phthalimidophenyleasigaäure abfiltriert_f mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie Ausbeute betrug 34 g, der Pp. '172 bis 173° C.

19,8 g dieser Säure wurden in 200 ml Methylenchlorid suspendiert, 5,3 ml !thionylchlorid zugegeben und das Gemisch über Nacht zum rückfließenden Sieden er-

- 17 -909841/17H

BAu O

wärmb.- Der Lösung des Säurechlorids wurden 16,0 g 2-Ainino-5-chlorbenzophenon zugegeben und weitere 24 Stunden zum riickfließenden Sieden erwärmt. Anschliessend wurde das lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende rote Öl mit Methanol erwärmt. Man erhielfe so als Reaktionsprodukt 2-PhthalimIdophenylacetamido-S-ehlorbenzophenon der allgeminen formel II (R_f « H, H₃ m H, R₂ - Gl, R₄ » CgH₅) in Form von Uadsln, die nach dem Umkristallisieren aus Cellosolve bei 210° C schmolzen. Die Ausbeuta betrug 30,2 g.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 11,4 g Phthaloylphsnylglyoin_? 200 ml Methylenchlorid und 5»1 g l'hionylchlorid ward© über -^aeht zum riickfließenden Sieden erwärmt. Anschliai3end wurden 10 g 2-Methylamino-5-chlorbenzüphe·» non zugegeben und weitere 36 Stunden zum rliekfließen-' den Sieden erwärmt. Hierauf wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle erwärmt. Haoh dem Filtrieren wurde das Methanol unter vermindertem Bruok abdestilliert und der Bliok&fcand mit Äther behandelt und Kristallisieren gelaesen. Man erhielt so als gesuchtes Produkt 2-(H-Methyl)-ptthalimiaophenylaeötami<» do-5~ühlorbenzophen.on der allgemeinen Formol II (R₁ » OH₃, Eg * Gl, H^ * H, U^ * Ggll^), waluhea .uaeh

90 9 8ΑΊ / 1 71 A bad original

dam Umkristallisieren aus Methanol bei 156 bis 157⁰C schmolz. Die Ausbaute betrug 13,1 g.

Beispiel 12

Eine Lösung von 54»36 g J-(-)-Tyrosin und 44,43 g Phthalsäureanhydrid in 200 ml Eisessig wurde 20 Stunden zum rlickfließenden Sieden erwärmt. Die I>ösung wurde im Vakuum konzentriert und das kristalline Reaktionsprodukt abfiltriert. Durch Verdünnen der Mutterlaugen mit Wasser erhielt man eine 2. Kristallisation. Die vereinigten Kristallisationen betrugen 82 g und schmolzen nach dem Umkristallisieren aus wässriger Essigsäure bei 165° G,

Eine Suspension von 21 g dieses Produktes in 300 ml Chloroform, das 6,8 ml Thionylchlorid enthielt, wurde 32 Stunden zum rUckfließenden Sieden erwärmt. Hierauf wurden weitere 4 ml Thionylchlorid zugegeben und weitere 12 Stunden zum rückfließenden Sieden erwärmt ·

Der erhaltenen klaren Lösung wurden 20 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon zugegeben, und die Lösung 32 Stunden zum riiekfließenden Sieden erwärmt. Bs schied al ch ein kristallines Produkt aus, das ab filtriert; wurtlo. Ss wog 25j3 g. Das IPiItrat wurde im Vakuum zur

- 19 90984I/1714

Trockene e^rn^edampft und dor-Rückstand mit Methanol behandelt. Die 30 erhaltenen 12 g einer 2. Kristallisation wurden mit der 1. Kristallisation vereinigt und das Produkt durch Kristall !.nieren aun Eisessi ς gereinigt. Das f?o erhaltene 2-(lI~IJethyl- C(-phthalimidoß-(p-hydroxyphonylpropionamidc))-5-chlorbanzophenon der allgemeinen Formel II (H₁ * CH₅₁ K₂ = 01, E- « II, R₄ = CH₂-G₆H₄OH/achraolζ bei 229 bis 230° C.

Beispiel 15

Man verfuhr nach Beispiel 12, verwendete Jedoch 2-Amino-5-chlorbenzophenon anstelle von 2-Methylamino-5-chlorbenzoph(jnori und erhielt so 2-( (λ-Phthalimidoß-(p-hydroxyphenylpropionamido))-ij-chlorbenzophenon der allgemeinen Formel U(R₁ * H, IU » H, Rg * °1* E· , dar: nach dem Umkristallisieren aus Metha

nol bei 165 bis 167° C schmolz.

Beispiel 14

Eine Lösung von 35,6 g d,2-Alanin und 59*25 g Phthalsäureanhydrid in 250 ml Eisessig wurde 2 Stunden sum rückfließenden Sieden erwärmt. Anschließend wurden etwa 100 ml der Säure unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemische abdestilliert« Beim Abkühlen schied sieh eine 1· Kristallisation von 65 g Phthaloylalanin kristallin ab und wurde abfiltriert. Dae FiI-

909841/1714 ^BAD

trat wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit »,asser verdünnt. Auf diese V/eise erhielt man 11g einer 2. Kristallisation von Phthaloylalanin.

4415 g dieser Verbindung wurden in 400 ml Chloroform, das 25,3 g Thionylchlorid enthielt, suspendiert und das Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt, 280 ml der so erhaltenen, klaren Lösung wurden 33 g 2-Amino-5-chlorbenzoplienon zugegeben und weitere 32 Stunden unter Rückfluß erwärmt· Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methanol gelöst und die .Lösung in Gegenwart von Aktivkohle erwärmt. Nach dem Filtrieren und Abkühlen erhielt man · als gesuchtes Produkt 2-(# -PhthalimidopropionamidoJ-S-chlorbenzophenon der allgemeinen Formel II (R- * H, R₃ * H, R₂ = Gl, R₄ β CH-), das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan bei 122 bis 123° C schmolz.

Beispiel 15

Einer Lösung von Plithaloylalany !chlor id, hergestellt aue 10,1 g Phthaloylalanin und 4 ml Thionylchlorid in 100 ml Chloroform wurden 12 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon zugegeben. Man erwärmte 36 Stunden unter RUckfluß, destillierte anschließend daß Lösungsmittel im Vakuum ab und behandelte den Rückstand mit Äther. Durch Filtration erhielt man 18 g kristallines Material,

- 21 909841/17U

BAD ORIGINAt

■bxü durch Kristallisieren aus vüfch.mol goreinlü't wurde. Daij rdine Produkt war 2-(li-«JifchyL·- (X-phthalimldopropionamidu)-^r)-chlorbönzophöm> n der all^Jimsinon Formol II (R₁ * Cu., H₄ «■ CH,, R₂ * Cl, IU » H) mit dem Fp. 170 bis 171° C.

Patentanspruch·

- 22 BAD

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Claims (1)

1. - 22 - 1Ä-29 252

   Pat ent ansprUahe

   1. Verfahren zur Herstellung τοη 5-I^Jhenyl-1,4-3H-benzodlazepin-2(1H)-onverblndungen der allgemeinen Formel

   R. O Q N - R, 1
   » / \ 4 S - CH / O =

   worin R. ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder AthyIrest let, R₂ und R, jedes ein Wasserstoffatom, ein Methylrest, ein Halogenmethylrest, eine Methoxylgruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatora sind und El ein Wasserstoffatom, tin niederer Alkylreet, ein Arylrest oder ein Aralkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein S-Phthalimido-acylaaido-benaophenon der allgemeinen Formel

   23 -

   BAD

   fi

   O η

   JSi-O

   - OH R,,

   worin H₁, R₂, R, und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit zumindest etwa 2 Moläquivalenten Hydrazinhydrat behandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch l_t dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchführt.

   3. Verfahren nach inspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa ; Moliquivalente Hydrazlnliydrat verwendet. \ \

   4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungemittel
   Ithanol verwendet.

   - 24 -

   909841/17U

   BAD ORIGINAL

   5. Verfahren zur Herstellung von 7-öhlor-1-methyl-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepln-2(tH)-on der allgeaeinen Formel

   dadurch gekennzeichnet , dafl man ein Ge* alach au· 2-(V-Hethyl)~phthallnldo~aoetanldo-5-ohlor~ bensophenon der allgemeinen Porael

   - OEL -

   und xualndeit etwa 2 Moläquiralenten Hydrailnhydrat in Gegenwart einet geeigneten Lueungeioittele ervtfrat.

   - 25 -

   909841/1714

   6- Verfahren zur Herstellung τοη 7-Ohlor-5-paenylt,4-3H-bea*odiasepin-2(iH)".on der allgemeinen Fonael

   J)

   -■ο'

   'OH,

   dadurch gekennzeichnet » dad aan ein Geaisch aus 2-Bitli«ll«idQaoetaiildo-5^<>*Gnlor-beasophenon der allgeeeinen fornel

   0 -HH-O- 0Η_Λ -

   und xualadeet etwa 2 Moläqulralenten Hydraxlnhydrat Gegenwart »ines geeigneten LÖBUngsBittel« trwäret.

   BAD ORIGINAL

   909B41/1714

   7. Verfahren aur Herstellung τοη 7-Chlor-3»5-dlphenyl-t,4-3H-benzodiaaepin-2(iH)-on der allgemeinen Formel

   dadurch gekennzeichnet , dad nan ein Geaiech aus a-PhthallBldo-phenylacetaialdo-S-chlorbenliophenon der allgemeinen Poruel

   -HH-

   und fualndeat etna 2 Moläquiralenttn Hjdr»«iohydrat la Gegenwart eines geeigneten LSeungsalttels erwäret.

   - 27 -

   BAD ORIGINAL

   8. Verfahren nach Ansprich. 5 bis 7# dadurch gekennzeichnet, daß man ale Lösungsmittel Äthanol verwendet,

   9. Verfahren zur Herstellung von 7-0nlor-1-«ethyl-3_f5-diphenyl-!,4-3H-benzodiasepin-2 (1H)-on dtr allgemeinen Formel

   dadurch gekennzeichnet , daß man ein Ge· misch aus 2-(N-Methyl)-phthalimidophenylaeetamido-5-ohlorbenzophenon der allgemeinen Formel

   OH- 0

   - 28 -

   909841/17U

   und zumindest et-wa 2 Moläquivalenten Hydrazinhydrat in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels erwärmt.

   10. Verfahren zur Herstellung von 7-Ohlor-3-methyl-5-phenyl-1,4-3H-benzodlazepin-2(iH)-on der allgemeinen Formel

   - 0'

   OH - OH,

   dadurch gekennzeichnet , dafl man ein Gemisch aus 2-(σ(-EhthalimidopropionylamidoJ-S-chlerbenzophenon der allgemeinen Formel

   öl

   -SH-

   0 s 0

   ^3H3

   ,0

   - 29 -

   909841/17U

   und zumindest etwa 2 Moläquivalenten Hydrazlnhyclrafc in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels erw'irmfc»

   11. Verfahren zur Herstellung von 7-Cülor-1-methyl-3-(p-hydroxybenzyl)-5-phenyl-1,4-3H-benzodiazepln-2(1 H) on der allgemeinen Formel

   CIL. 0 t 5 // N-C

   - OH

   dadurch gekennzeichnet , daß man ein Gemiach aus 2^-Methyl-of-pntha!imido-ß-(p-hydroxyphenyl)" pripionamido)-5-chlorbenzophenon der allgemeinen Formel

   BAD ORIGINAL

   CH, 0

   t > N

   -N-C

   - 30 -

   009OA 1 /171A

   niib auniindeöb etwa 2 idolüiuivalenten Hydrazinhydrat In Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels erwärmt.

   12, Verfahren nach Anspruch 9 bis 11, dadurch g e kennzeichnet > daß man al3 Lösungsmittel Äthanol verwendet.

   I3» Verfahren zur Herstellung von 2-Phthalimido-aeylaniidobenzop4önonverbindun_t;en der allgemeinen Formel II

   η Il I ^Ri ° ^ra r

   ^ά ί^~ I H-O-C- N

   H »

   worin ti. ein V/aaaersfcoffatom, ein Methyl- oder Äthylrest, R„ und ^- jedes ein Wasserstoffatom, βία Methylrest, ein Hatogenmethylrest, eine Methoxylgruppe oder ein Halogenabom und R. ein Wasserstoffatom» ein niederer Alkylrest, vorzugsweise ein Methyl- oder Xthylrest» ein Arylrest, vorzugsweise ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest oder ein Aralkylrest mil; 1 bis 2 Kohlenetoff atomen im Alkylrest;ι dassen Arylgruppe ein Phenylrest oder ein sub-

   90984 i / i 7 1 4 " "³¹ ~

   BAD ORIGINAL

   stituierter Phenj^lrest ist, ist dadurch g e k e η η -· zeichnet , daß man eine 2-Awiinobenzophenonverbindung der allgemeinen Formel III

   worin R^, R^ und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem i'hthalimidoacylhalogenid der allgemeinen Formel IV

   N-CH-C-X

   worin R* die oben angegebenen Bedeutungen hat und X ein Halogenatom ißt, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Kaumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion bringt·

   14. Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß man ein gegen die Reaktionspartner

   inertes Lösungsmittel verwendet. §09841/1714

   BAD ORIGINAL . 32 „

   15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Chloroform verwendet.

   16. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.

   17« Verfahren zur Herstellung von 2-Phthalimidoacetamido-5-ohlorbenzophenon, dadurch gekennzeichnet, daß man 2~Amino-5-ehlorbenzophenon mit Phthalimidoacetylchlorid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ijei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion bringt.

   18, Verfahren zur Herstellung von 2-(N-Methyl)-phthalimidoacetamido-5-chlorbenzophenon, dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon mit Phthalimido-acetylchlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion bringt.

   19. Verfahren zur Herstellung τοη 2-Phthalimido-phenylacetamido-5-ohlorbenzop]ienon_t dadurch gekennzeichnet , daß man 2-Amino-5-chlorbenzophenon mit Phthalimidophenyl-aeetylchlorid in Gegenwart eines inerten

   909841/17U .53-

   organiöchen Lösungsmittel» bei Temperaturen bis aur Siedetemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion bringt»

   20. Verfahren zur Herstellung von 2~(H~£Iefch;yl)==phthalimidophenylacGtamido-5-ohlorbönzoplienon, dadurch g ύ kennzeichne t , daß man 2-Methylaiaino-5—chlor— benzophenon mit Phthaiimido-phenylacefcylchlorid in (rsgon«· wart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Temperaturen bio zur Siede temperatur des Lösungsmittels aur Reaktion bringt»

   21. Verfahren zur Herstellung von 2=-( C^-Phfchallmido=» G—(p-hyd roxy phenyl))—propionamldo-ij-ühlorbönaophenon-, dadurch g e k e η η a e I ο h η e b _f daß man 2-A.mino-5-ehlorben2ophenon mit cX«-Phthalimido-Ü~(p«hydroicyphen.yL)« proplonylchlorid in Gegenwart eines Inerten organischen LüaungsmitteLs bei Tempora türen blu aur vJiedötemperatur des Tiößungamlttela aur Köaktion bringt»

   22. Verfahren aar Hq va toi lung you 2- (N«lSe thyl« ^CX phthallmldo-ß—(p-hydrojcyph^ny !.prop Lonamido))-!) -ohlorbonzophenon, dadurch g ο k ο η η ζ => L ο h η ο t , daß man S-Methylumlno-'i-ehlorboiuoiih nion mL b ^-Phthallnildo -ß-™ {p-hyd ro icy ph*j η /1)» ρ ν ϋ ρ i ο η γ 1 ο h L ο ν L ύ 1 η G u g siiv; ir}; η 1,« ϊ a lii^rto» LöouiiijomLbfcölii b:>i T:*«ip-u¹ -tfcunn bl« aur iJLd.lj!; )«iporn but» dim Moungosinit'> 1.ί ;m; unktiloa bi'Liift⁵^

   BAD ORIGINAl -H-

   BOO«'» I / IV 1 A

   23. Verfahren aur Herstellung von 2~(Gf-Phthalimido-

   propion^:Jüiido)«-5=-c;hlorben30pheuon, dadurch g e k e η η ss e i c h η ο fc , daß nmn 2-<smino-5--chlorbenzophenon mit CX -PhbhaLiroidopropionylehlorid in Gegenwart eines inerten organischen Löiiun^amiobois boi Temperaturen bis zur ./iedebemperabur dos Lo"-mn ^u mitt eis zur Reaktion bringt»

   2\* Verfahren aur Iloru te Llung von 2~(li--M3tü,yl--£<'-

   ph bha i im Ld op ropiomun Ldo) -5-ch Lo r benssophenon, dadurch g β k e η η ζ e L c h net, di'ß man 2-Methylamino-5-ohiorbensoph-iinon αϊLti 0(-lhthulimidopropjilonylchlorid in (j-egerr.varfc einen inerten organiochen Lösungsmittels bei Temperaturen bL» -uii' ö Laie temperatur des LöBungamitbelfj :nir Ruaktion bringt,

   25» Vorfahron aur Her,-;teilung von 2-Phthalimido~

   acotamLdobaniäophononyiirbindungen der allgemeinen Foraiel Π

   tit O It₁ »

   t ' η »4 Λ>

   Q U - JI*^

   H
   C .«0 O

   ■ ■ ί- !l

   9 α') π /> ι / ι /1 />

   BAD ORIGINAL

   worin Ii₁ ein /.asserstoffatom, ein methyl- oder Athylrest, R₂ und Li~ jedes ein ,VaasQrstoi'fatom, ein Methylrest, ein HalO£enmethylrest_f eine niethoxylgruppe oder ein Halo&enatom und R. ein Wasnerstoffatom, ein niederer Al y!restt vorzugsweise ein Methyl- oder Äthylrest, ein Arylrest, vorzugsweise ein Phenyl- oder substituierter Plienylrfcst oder ein Aralkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, worin der Arylrest ein Phenylrest oder ein substituie.·. ter Phenylrest ist, ist dadurch gekennzeichnet , daß man eine 2-(p( -HalocfiiiacylamidoJ-benzopiienonverbinduiiß der allgemeinen iormel V

   Ji₁ O E₄
   ι ' ti i 4
   -M-G-C-X

   worin R._t Κ_?§ K-χ und Ha die oben angegebenen Bedeutun gen haben und X ein Halogenatom ist» mit einem Allcaliaalz von Phthalimid zur JReaktion bringt.

   BAD ORfGINAL

   909841/1714

   26« Verfahren nach Anapruch 2b, dadurch g e -

   1 G η η ζ c ί c h η ο t , daß man die Reaktion In einem geeigneten Lösungsmittel durchführt.

   21, Veifahren nach ^nepruch 25 oder 26, dadurch {- c· kenn l e i ο h η e t , daß man als Alkaliaalz dag Kai i lineal π verv'enö et *

   ?H_t Vei-fßliroi! nach Anspj'uch 26, dadurch β e 1 ί it η κ C¹ i c h η ο t , daß man als Lüsungsmittel x-inci hy 1 f oi iisardd νe.i ν= endet *

   "9. Verfahren f.;ur Herstellung von 2-Phthalimido- ; cyl fii.'d dobfriiEophouonvorbinduncen der allgoraelnen For-

   J₁. Ii - C -.C - N^

   V r; O O

   V(JiIn R₁ ein Vanccrotoffatom oder ein Methylrest, B« pin OLloratoit und H_n ein Waeaeretoffatom, «in Methyl-_t

   909841/1714 - 37 -

   BAD

   - '57 -

   Phenyl- odor ρ -Hy d ro icy b ensy L ro π fc Lob, dadurch g j Ic ο η η s a 1 ο h ti e t , daß man jLno 2 -Ami nob ,»na ο· phenonyorbindun.ji 1 ir alL^ϊωβLnjn ϋΌηυΙ

   1 ¹¹I

   J - ϊΙΗ

   O « O ι

   worLn H. unl U., »11.) oben ang.sgiibsnen Badenb wit oinoi.1 PhthallmldoaoylhaLo^enld der i

   J-

   Oil - fj - X

   ilil.) ^ nution ί »t , La uhiJH (ji}.oLgn;)i;-.!n f.U.jan.r' :-tU^ >l bs* rakui.' 4)?3 Lfiounfi^miiifeoLa aar UöakäLon -brin^-^

   50» Torrahr-m iiaoh Anoprnoii 129,, daduroh g ο Ic ο a a <> 7, 'ϊ 1 « Ii nob» duo man €»in gagon die Hoakfcloiiapartiiar Lnorfcau Iiöaungamittel varwendob»

   31. Varfahran nach Anspruch 30, dadurch g a k ο η η - ζ β 1 ο η η β \ r daß man alo Iiöaungsmifcbei Chloroform verwendeb.

   -.37 a -

   9 0 9 Ö h I /17 1 4 ^ßAD ORIGINAL

   ')},, favtiün m na«?h Auapruoh 30, Ίι lurch g β -k :i a Vi ι i i >) h η j f; , da!) nan al») Iio

   9008A 1/1714 BADORIGiNAL

   53. Verfahren zur Kernteilung von 2-Phtlialiraidpacylamido.bensophenonverbindungG-n der allgemeinen For« mel

   "I K₁ O R_t

   * · ti

   I i\ _ r· -. c*

   „ k Xx W ■*^li V/

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   C c 0 0

   'Ήΐ

   worin R₁. ein Ii -Bf?rrioffatom ouor ein '.«ethyl ix-f-i _f Il _rl tin (Jhlü.T^:atoi'i -"UiI i_t. ein Wanrtj; Iri/i^;1 α?ή_{ r.»n ϊ.'"'. thy]--<■ rhenyl- ml er j U.vd. η /^l.eusylri £ t if 1| dadurch ;· t- ■·--. l^r ο η λ £ e ! ·■ Ix π ί t , daP υ·ΐ) eine ΐ'(^'^:Η:ρ:ι>-

   ^ dor ^ΪΊβΟΓ^Ιικ-ί· Poinc

   c::l

   j 0 IL·

   I η 1 J

   u ο

   *■«»■·

   worin R^ _t iL_ty mid Li₁ die oben angfgebcnrii

   909841/17 U bad original

   - 50 -

   haben und X ein Halogenatom ist, mit einem Alkalisalz ▼on Phthalimid zur Reaktion bringt«

   34. Verfahren nach Anspruch 33» dadurch g e k e η η · zeichnet, daß man eine Verbindung verwendet, die als Halogenatom ein Chlor- oder Bromatom enthält.

   35· Verfahren nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchführt.

   36. Verfahren nach Anspruch 33 bis 35» dadurch ge. kennzeichnet , daß man Phthalimidkalium verwendet ·

   37. Verfahren nach Anspruch 33 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Raumtemperatur durchführt.

   38. Verfahren nach Anspruch 33 bis 37, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion in Dimethylformamid durchfuhrt.

   39. Verfahren zur Herstellung von 2-Phthalimidoacetamido-5-chlorbenzophenon, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Chlor*cetamido-5-ohlorbenzophtnon mit Phthalimidkalium in einem geeigneten Löeunge-

   909841/17U ~ ⁴° ~

   mittel zur Reaktion bringt·

   40. Verfahren zur Herstellung von 2-(N-Methyl)~ phthalimidoacetamido-5-chlorbenzophenon, dadurch g e kennzeichnet, daß man 2-(IT-Methyl )-chloracetaaido-5-ehlorbenzophenon mit Phthalimidkalium in einen geeigneten Lösungsmittel zur Reaktion bringt.

   ORIGINAL INSPECTED

   9529 9098A1/17U