DE1545589A1 - Verfahren zur Herstellung von Tetracyclinderivaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Tetracyolinderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Tetracyclinderivate der folgenden allgemeinen lOrmel:

CH,

OH 0

CO-I

^CH
OH

COOX

In cieser ionael kann der tetracyolische Teil aus dem Tetra cyclin selbst (R = H, R' = H, R" = CH^) oder aus dessen Derivaten wie dera Oxytetrac,;clin (R = OH, R¹ = H, R" - CH₅) aemChlorotetracyclin (R = H, R¹ = Cl, R" = CH₅) oder dem deuvitlrvlierten Chlorotetracyclin (R = H, R» = Cl, R" = H) gebildet werden. ■

— 2 —

0 9 8 31/1516

FERNSCHRtIBtRl 01· 4087

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, d~ii man aas I)-(-)-o(-Afliinobenzy.lpenicillin auf eines der vorgenannten Produkte unter Anwesenheit von Formaldehyd einv/irken läßt, wobei das so erhaltene Derivat als Säure (X = H) oder als S_alz (X = organische Base, die piiarmakologiach aktiv aein kann oder nicht wie Prokain, Amin usw., Alkali- oaer liraalkalimetall, metallisches oder gemischtes Carbonat, in Ohelaten verv/endetes Metall) vorliegen kann, iTiiamt ms.n z.3. -üetracyclin, so kann das in Säureform erhaltene Derivat D-(-)-£<-(totrac cliu ir^l-methylamin)-A-(phenyl)acetai.-idj-5-peiaicilliaj .'.ure benannt werden.

Die nach der vorliegenden Erfindung erhaltenen Lerivate heben as Vorteil, daß sie gleichzeitig die aiitibictiiiclaen ^ig=;i"r-u-"-aL"t'iii des Tetracyclins, das zu iiirjr Ler.^teilun^ v„:r ^,;: s" -;:vr..ä, und die Eigenschaften der D-(-)-K-Aiiiinobe:':z./i_;.ei-icillirie besitzen.

Somit sind die tetracyclinresistenten Jtäiame von Sscherichia CoIi empfindlich gegen die Antibiotika nach der 3-~fi:iauri^ bei Konzentrationen, die zwischen 1 und 8y**-g/ml sclr::r.^i:e-n. umgekehrt sind dieselben Antibiotika auch wirke;?.:: .^ugan die Bakterien, die fähig sind, Penicillinase zu produzieren, wie gewisse Proteus und verschiedene 3taphylokokKe.j.ötäiaLie. schließlich kann die bakteriostatische "./irksamkeit aiii' uie ^'.eiüie, die

909831/1515 °

sowohl gegen die Tetracy-clingruppe als auch gegen die D-(-)-ei-Aminobenzyilpenicilline (z. B. die Hehrheit der Keime (germes grair.)) empfindlich sind, bei besonders schwachen Konzentrationen von einer Größenordnung von hg/ml eintreten. Diese verschiedenen Feststellungen wurden durch die günstige klinische ünt'-.icklung infektiöser Krankheiten, die mit Antibiotika nach der Erfindung behandelt ~. urden, bestätigt« Diese Produkte haben außerdem physiologisch-chemisch interessante Si eiiijchaften, so besonders die Löslichkeit in der Lösung der Salze (X = Base) und die Ueutralittlt der so gewonnenen Lösungen unter der Bedingung, da£ der basische Teil angemessen gewählt ist. (2.J_c irilthylamin).

Jas ."erfahren ~ur -erstellunj dfer derivate nach der Erfindung b3εteilt aarin, dall ..:an in Lösung auf das gewählte Tetracyclin Q.CB Formaldehyd, und das D-(-)-<ji-Aminooenzylpenicillin in gleichen molekularer. An-.eilen einwirken läßt, da einÜberschuß aa Formaldehyd nicht notwendig ist. Das Lösungsmittel soll die Aufl^v:3v.n_: der Reaktionsteilnehmer fördern und die Bildung einer praktisch homog-s.ien Phase gestatten. Methanol, tertiärer Lutyläkolicl, ..onc:'t".;ylather dea iLthyleiiglykols, ÜTormamid, Di:.^t;l:ylfcr:.:-?.nid und Dicyan sind als passende Lösungsmittel ai:zu£-ehen,- o~.a~.2 äaü. diese Aufzählung abschließend oder begren- ::„;■!α ^-^n:^_nt ist« Die äeihenfoige, in der die R_eaktionsteil- :--.:...·3?-' -zu;3catz-s -.V^rden, ist beliebig,. ~:iemi es auch vorzuziehen i j, dii „etracyclin zv.Ietzt beizufüven_o Die Hes-ktion verlLVuft :: ,".: 5r;a, u.:.". das erlialteni Produkt v.'ird durch die

909831/1515.

gewöhnlichen Verfahren abgetrennt, die darin bestehen können, daß - nach einer eventuellen Abtrennung eines Teiles des Lösungsmittels - ein zweites Lösungsmittel zugefügt wird, das sich zwar mit dem ersten Lösungsmittel mischt, in dem aber das Reaktionsprpdukt unlöslich ist» Methylathylather erfüllt diese Aufgabe gut, aber auch andere Lösungsmittel können dazu verwendet werden wie Isopropyläther, Aceton oder Hexan. Alle Stufen dieser Synthese können bei ITormaltemperatur durchgeführt werden.

Die nach diesem Verfahren gewonnenen Produkte behalten eine Säure-Punktion und können deshalb mittels der klassischen Methoden Salze bilden. Es ist jedoch auch möglich, diese Salze direkt zu erhalten, indem man das gelöste D-(-)-cx Aminobenzylpenicillin in Salz verwandelt, bevor"man die anderen Reaktionsteilnehmer zusetzt.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch zu begrenzen.

Beispiel I

D-(-)-<5>( -Aminobenzylpenicillin 3,50 g Methanol 210 ecm

Formaldehyd 38 fo 1 ecm

Unter Rühren* gegebenenfalls unter Stickstoffatmosphäre, ' werden zugesetzt:

Tetracyclin-Base · 4,45 _ga

* 909831/151.5 ⁴'⁴" ^g° bad ohigsnal

_ 5 —

Die ablaufende Reaktion ist schwach exotherm, lach der Auflösung wird das Ganze eine Stunde stehengelassen. Dann wird ein Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgetrennt, wobei die T_eniperatur der Reaktionsmischung auf 25 bis 30⁰O gehalten wird. Der Rückstand wird unter Rühren mit Äther verdünnte Das erhaltene pulverförmige Produkt wird mit Äther zentrifugiert und im Vakuum über PpOc S^e"^fcrocknet.

!.■lan erhält 7,9 g D (-)£/-(letracyclin-I'-methylamine-phenyl·- acetamidj-6-penicillin in Form der Säure, die folgende Merkmale aufweist: hellgelbes Pulver, schlecht wasserlöslich (0,4 g in 100 ml), wobei die lösung mehrere Tage klar bleibt, löslich in alkalischen, mindestens äquimolekularen Lösungen, in !Formamid (7 g in 1-00 ml), in Dimethylformamid (5 g in 100 ml), schlecht löslich in Methanol (0,7 g in 100 ml) und praktisch unlöslich in Äthyläther und Äthylenglykolmonoäthyläther; augenblicklicher Schmelzpunkt bei etwa 230 0 (unter Zersetzung); ■ .

spezifisches Drehvernögen (wässrige Lösung von 0,4 g in 100*ml)

W 5° = -57°,

TJ7-3pektrum (wässrige lösung von 20 /ig/ml) zeigt die beiden x-.üxiij.'ij die dem i'etracyclin entsprechen, bei 270 und 355 Elscientaranalyse: Summenformel C30H43^5^-]2^s

ber0ohnet: 5ö>2 gefunden: 57»8

9 0 9 8 31/1615 ^BAD ORIGINAL

	H	8	N	3	s ■
5	,35	9	,70	4	,97
5	,8	,0	,0

Äquivalent des Tetracyclincnlorohydrats nach den antibiotischen 7/irksamkeitstest gegen penicillinresistente Stämme: 590 Ag/mg; Äquivalent des D(-)-<*-Aminoberizylpenicillins auf tetracyclinresistente Stämme: 450 /4g/mg_e

Beispiel II

D(-J_-</-Aminobenzylpenicillin 1,14 g..

"Dimethylformamid 21 ml

Formaldehyd 38 fo 0,27 ml

lach der Auflösung wurde unter üühren und bei Stickstoffatmosphäre zugesetzt:

Tetracyclinbase 1,19 g

Die Temperatur der Mischung erhöht sich deutlich, und die Base löst sich vollständig auf (eine leichte unlösbare Trübung wird durch Filtration entfernt)» Die Mischung wird anschließend 70 ml Ä'thyläther verdünnt. Ss scheidet sich ein -umnii-

(A)
artiger Hiederschlag/ab, der nach Zerreiben mit dem gleichen Lösungsmittel pulverförmig wird. Dieser wird abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und getrocknet«, Versetzt man die i-utterlauge mit einer ausreichenden Menge Äther (A), so erLf.lt ins.η einen neuen niederschlag (B), der abzentrifugiert und wie der vorhergehende niederschlag behandelt wird»

Die beiden erhaltenen niederschlage (A = 0,97 g und B = 0,44 g) sind identisch und haben die bereits angegebenen Merkmale für D(-)f-o(-(Tetracyclin-n^t-methylamin)-o/-phenyl-acet:iriidj -6-penioillin in Form der Säure, 9 0 9831/1515 ^. .. _

Beispiel III

D (-)-^-Amino "benzylpenicillin 3»·5Ο- g

Methanol - 35 ml
Triäthylamin 1,40 ml

Nach erfolgter Auflösung fügt man "bei!

Formaldehyd 38 γ> ■ 1 ml

Tetracyclinbase 4,45 g.

Die Reaktion ist exotherm.

Man entfernt die flüssigen Bestandteile duroh Vakuumdestillation, wobei die Temperatur auf 25 "bis 30 0 gehalten wird«, Der HUckstana wird zunäoiast bei den angegebenen Bedingungen belassen, dann wird er mit 150 ml Äthyläther zerrieben, dann abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Lüan erhält 8,5 g Iriüthylaminsalz der D(-)£-o(-(Tetraeyclin-

i;'--methylamin)-o/-(phenyl)acetamidJ-6-penicillinsäure. Es hat

folgende lüerkmalei

hellgelbes lulver, wasserlöslich (8 g/100 ml), wobei die Lösung zwei !Dage. klar bleibt, 'löslich in !,!ethanol (10 g/100 ml), in

Formamid (7 g/100 ml) und in dimethylformamid (15 g/100 ml)

und in iithylenglykolmonoäthyläther (7 g/100 ml), unlöslich in .. ΐ Y-j χ L t .ie r;

augenblicklicher Schmelzpunkt: 238 bis 240°C (unter Zer-

riexaun^) ; ■■,-.: ί ■.■■. . . '

• &09831/15Λ5.: ^...*^i

spezifisches Drehvermögen (wässrige Lösung von 0,4 g/100 ml) Mf = -50°;

UV-Spektrum (wässrige Lösung von 20 yMg/ml) zeigt die beiden dem -Tetracyclin entsprechenden Maxima bei 270 und 355 Elementaranalyse: Summenformel ^,-HcgNgCLpS

	O	,7	6	H	9,	26	S
berechnet»	59		7	,4	9,	3	3,53
gefunden»	58	,1		3,35.

Wichtig ist, daß in jedem der. vorstehenden Beispiele die Tetracyclinbase durch Derivate, wie beispielsweise Oxytetracyclin, Ohlorotetracyclin oder auch demethyliertes öhlorotetracyclin ersetzt werden kann.

Beispiel IV

^(^-rt-Jfcminobenzylpeniciliin 3,50 g

Methanol . 50 ml

Prokainbase 2,36 g

Formaldehyd 38 ^ 1 ml

Man fügt unter iiühren und bei Stikstoffatmosphäre bei:

Tetracyclinbase ■ 4,44 g° ...... -,„■

Die Auflösung ist vollständig und schnell, und die _ie^E;.cticn ist exotherm. . - -

Llan engt die erhaltene Lösung unter verhindertem Druck -jin, wobei die Temperatur dea I-ts^tionsgemisches auf 2G^w0 (+ 5⁰O)

. _; ,9 0_;9 8 3 1 / t 5 1 5 — „

BAD -ORK3ITO»»,

1545583

gehalten und wobei die Stickstoffatmosphlire aufrechterhalten wird,, -

Der Rückstand wird mit 200 ml Xthyläther aufgenommen, abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum über Po^R getrocknet.

LIan erhält 10,09 g wasserfreies Prokainsalz der D(-1--^-(T etra cy clin-ϊΡ -Diethylamin-^-(phenyl)-acetamid} -6-penicillinsäure in ^oi-m eines goldgelben pulvers, das in Methanol löslich (1 /j) , in ,Yasser jedoch weni^ löslich (^0,3 /^) ist.

Schmelzpunkt: 215⁰O;

ö_::e2ifischea Urjliveracgen &jj\ - -4S°; ^tjT-,j..elctrum bei 2ö ^n%/nl in n/10 Hol: iait zwei Maxima bei 270 un^;.i 355 nUt ida.-.tiach mit dem des Tetracyclins; .üleiü-3-ut ar analyse: Summenf ormel Gj-oHg^H^O. ,S

-	ii	S	38 4	4,0	g
"bsr sehnet:	9,4	3,07		210	ml
O3i'anc.en!	9,65	3,15		1	ml
Beispiel V
D (-)-iX-Aruinob enzy Ip eiii cillin
Methanol
iiOrraaldehyd

- 10 -

9 0 9 8 31/15 15 ^BAD

Die Lösung wird durchgerührt, wobei die Auflösung rasch und vollständig-verläuft. Bei vermindertem DÄk und bei Stickstoff atmosphäre wird eingeengt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 2O⁰O (+ 5⁰C) gehalten wird.,

Der Rückstand wird mit 200 ml Äthyläther aufgenommen und zentrifugiert, der Biederschlag mit Äther gewaschen und im Vakuum über P0O5 getrocknet_o

Man erhält 8,85 g D^^^-Demethylchlorotetracyclin-iT'-methylamin)-p(-(phenyl)-acetamid] -6-penicillinsäure in ^orrn eines gelben Pulvers, das in'Wasser schwach löslich ist (desgleichen in Methanol und Äther), aber löslich in sauren una r-.lkaliochs^. Lösungen ist.

Das UV-Spektrum zeigt in n/10 EOl Maxima bei 250 u/i, 2:-'>C ^:.i;i 29O jy- und 350 rnjko

Elementaranalyse: Summenformel

ΪΓ Cl

berechnet: 8,45 4,28	3,88	5,	50
gefunden: 8,40 4,25	3,82	50	ml
Beispiel VI		1,40	eil
D(~)-0<-Aminobenzylpenicillin		1	nl
Methanol
Triäthylaminbase
Formaldehyd 38 $>

9 09831/1515 - „ _ΛΛ

Es wird hinzugefügt:

demethylierte Chlcrotetracyclinbase 4»65 g.

Die Auflösung verläuft rasch und vollständig, und die Reaktion ist exotherm.

Man engt die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck ein, wobei des Temperatur des Reaktionsgemisches auf 25°C (+ 5 C) gehalten wird.

..lan nimmt den Rückstand mit 200 ml Athyläther auf und zentrifugiert den erhaltenen Miederachlag ab und wäscht ihn mit Äther. Dann wird er im Vakuum über PpO₁- getrocknet.

Uan erhält 8,30 g wasserfreies Triäthylaminsalz der D(-)|jiii-(Dematliylchlorotetrac^clin-IC'-methylamin)-Λ-(phenyl)-acetamidJ 6-penicillinsäure·

Ss vird ein gelbes, leicht arüniiches Pulver erhalten, das in ■ V/asser (TC- ■£) und !!ethanol (2C fo) löslich, in Äther (<i/_0O) iedoch unlöslich ist.

Schmelzpunkt: 2C5 bis 206⁰C;
" = -126 in ,/asser bei einer

von 0,5 g/IOC :^1; ■ ■

j7-3_ ektrum bei 20 yt-g/ml in n/IC HCl ist mit Llaxima bei " _f" ".ytv uni 315 mA i^.3ntisch nit dem des Demethylchloro-

_: ?_;0 J?f 31/1515

Elementaranalyses Sumnienformel G*,H₁-cNgO.,->S Cl

	(*)	9	Ή	3	Gl	3	S
■berechnet»		8	,06 ·	3	,82	3	,45
gefunden:	,90	,75	,15

Beispiel VII

D(-)-%(-Aminobenzylpenioillin 4,00 g

Methanol 210 ml

Formaldehyd 38 $> .1 ml

Unter Erwärmen im Wasserbad auf 50 C wird gelöst, worauf der erhaltenen Lösung zugesetzt wird»

Chlorotetracyclinbase 4,48 g.

Die Lösung wird gerührt, und die Auflösung verläuft rasch und vollständig. Man engt unter vermindertem Druck und bei Stickstoffatomsphäre ein, wobei die Temperatur des Reakticnsgemisches auf 20⁰C (+ 5⁰C) gehalten wird.

Der niederschlag wird mit 200 ml Äthyläther aufgenommen, abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und im Vakuum über P0O5 getrocknet.

Man erhält 8,5 g D(-)C-i<-(Chlorotetracyclin-E^:'-methylamin)-oi-(phenyl)-acetamidj-6-penicillinsäure4n Form eines gelben Pulvers, das sehr schwach löslich in Wasser, Methanol und Äther, aber löslich in sauren und alkalischen Lösungen ist«,

909831/1515

8AD

Das UY-Spektrum in n/10 ECl-IÖsung zeigt Maxima bei 250 m/i, 280-290 m/- und

Elementaranalyse: oummenformel G₇. „EL* S ^K5°12

I Cl ö

berechnet: (;:) S,31 4,21 3,80 gefunden: {<£) 8,29 4,18 3,75

Beispiel VIII

D(-)-o<i-AminobenzylpeniGillin 3,50 g

Methanol 150 ml - .

xriäthylaminbase . 1,40 ml

Formaldehyd 38 fi 1,00 ml

Man fügt beii

Ohiorotetraoyclinbaae 4,T8 g_e

Man erhitzt im Wasserbad bib zur vollständigen Auflösung auf 45 bis 50⁰G (einige Hinuten).

Lann wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt» wobei die 'lemperatur des Healctionagemisohes auf 20 bis 25°2 gehalten wird.

Man nimmt den-Rückstand mit 200 ml üthyläther auf» aentrifurji-srt den erhaltenen ITieder^ohlag ab>- wasolat ihn mit Äth-er und troQlcnat ihn im Yakuum über BgOc* ' .

.■■-'. * ~~ i4 -90 8 831/1515 ^BAD ORtGiNAt ;

Man erhält 8,9 g wasserfreies TriäthylaBiinsalz der D(-)h-ui-(Glllorotetracyclin-]5I^f-πlethylamirL)-ώf-(-pl·leJαyl)-acetanidj -6-penicillinsäure in fform eines hellgelben Pulvers, das sich bei 230 Ms 24O⁰G zersetzt, löslich in Wasser (10 #) und !.Äthanol (20 7b) und unlöslich in iither ist.

Spezifisches "Drehvermögen in n/10 HGl-lösung: tyj^ = -57 J UV-Spektrum in n/10 HOl-Lösung:identisch nit dem des Aureomycins mit Maxima bei 265 m/t und 370 m/<$ Slementaranalyse; Summenformel C., cHc^NgO^pCl S

	Gl	ET	S
berechnet: (-/>]	) 3,77	8,92	3,4
gefunden: (c/!>)	) 3,5	9,10	3,2

Patentansprüche:

Sa - 16 942

903831/1515

Claims (1)

Patentansprüche ;

1. Terfahren sur Herstellung neuer Tetracyclinderivate der all -'smeinen J?ormel

R^f R" OH R

/^GH3 G-OH,

-GH
GOOZ,

OOIH-GH₂-IiH-OH-GO-IH-OH-OH

OH

OH

t ι

00-1-

in der der tstracyclische Teil aus Tetracyclin selbst (R = H), R^f = H, R" = CH,) oder aus dessen Derivaten wie Oxytetracyclin (R = OH, R» = H, R" = CH₅), Ghlorotetracyelin (R = H, S¹ = Cl, R" = GHj) oder denethyliertem Ghlorotetracyelin (R = H, R' = 01, R" = H) "best-Bhen kann, dadurch gekennzeichnet, :aun das D (-O-iX-Amino "benzylpenicillin auf eines der vorgenannter. Irodukte in Anwesenheit von Formaldehyd einwirken läßt, 7.0": 3i las erhaltene Produkt in Form von Säure (X = H) oder ν, ι: SlIi; (Χ = Baserest) vorliegen kann.

.909831 /1515

_ 2 — BAD ORfGlNAL

.Λ

2ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das D(-)-#-Aminobenzy!.penicillin, als solches oder in Form eines seiner Salze verwendet wird.

3ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,- daß das D (- )£■<*- (Te tracy clin-lT^f -me thy lamin) -οί- (phenyl) -ace tamidj -6-penicillin in Foria seiner Säure oder seines Triäthylamin-• salzes gewonnen wird.

4· Verfahren nach Anspruch 1 bia 3,· gekennzeichnet durch die in der vorangegangenen Beschreibung enthaltenen Merkmale.

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