DE1543435B1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 11-Oxo-17-halogen-5beta-androst-16-enen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen ll-Oxo-lT-halogen-S/S-androst-lo-enen der allgemeinen Formel

RO''

10

in der R Wasserstoff oder den Acylrest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet,. .

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen besitzen nützliche pharmakodynamische Eigenschaften; sie zeigen insbesondere eine neurotrope und depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem.

Steroidverbindungen mit einer neurotropen und depressiven Wirkung auf das zentrale Nervensystem sind bereits bekannt. So sind z. B. das Natriumsuccinat des 21-Hydroxy-3,20-dioxo-pregnans, bei dem es sich um ein anästhetisierendes Steroid handelt, und das 3a-Hydroxy-ll-oxo-5/?-androsten (französische Patentschrift 1173 938) bekannt, das eine wertvolle neurosedative Wirkung besitzt. In der Folgezeit wurde ge- funden, daß das in der belgischen Patentschrift 663 949 beschriebene Soc-Hydroxy-ll-oxo-Sß-androst-lo-en, das sich in der chemischen Struktur durch das Vorhandensein einer Doppelbindung in 16,17-Stellung unterscheidet, eine wesentlich stärkere neuro-sedative Aktivität besitzt.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Aktivität der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren ll-Oxo-17-halogen-5/?-androst-16-ene viel intensiver ist. Dieser Befund ist sehr bemerkenswert und war durchaus nicht vorhersehbar.

Unter den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen besitzen das 3«-Hydroxyll-oxo-17-chlor-5/?-androst-16-en und dessen Ester, und von diesen wiederum insbesondere das 3a-Acetoxyll-oxo-17-chlor-5/?-androst-16-en, ein besonderes Interesse wegen ihrer bemerkenswerten Tranquilizer-Wirkung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen ll~Oxo-17-halogen-5/?-androst-16-ene ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3a-Hydroxy-ll,17-dioxo-5/3-androstan mit einem Hydrazinderivät umsetzt, das erhaltene 17-Hydrazon mit einem Halogensuccinimid in Gegenwart einer tertiären Stickstoff base umsetzt und das erhaltene 3a-Hydroxy-ll-oxo-17-halogen-5j8-androst-16-en in an sich bekannter Weise mit einem fünktionellen Derivat einer niedermolekularen organischen Carbonsäure verestert.

In seinen Ausführungsformen kann das erfindungsgemäße Verfahren noch durch die folgende Merkmale charakterisiert werden:

Als Hydrazinderivät, das man auf das 3«-Hydroxyll,17-dioxo-5/9-androstan einwirken läßt, kann man das Hydrat oder ein Salz, wie das Hydrochlorid des Hydrazins verwenden; als Halogenierungsmittel, dessen Einwirkung man das Sa-Hydroxy-ll-oxo-iU-hydrazono-5jS-androstan unterwirft, verwendet man ein N-Halogensuccinimid, wobei als Halogen Chlor, Brom und Jod in Frage kommen, und man arbeitet insbesondere in Pyridin; die Veresterung des 3«-Hydroxyll-oxo-17-halogen-5/^androstä-16-ens bewirkt man mit Hilfe eines fünktionellen Derivats einer niedermolekularen organischen Carbonsäure, wie dem Chlorid oder Anhydrid.

Wie oben bereits ausgeführt, sind die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet. Insbesondere besitzen sie eine neurotrope depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem.

Sie können verwendet werden zur Behandlung von neurotischen Zuständen und von Schlaflosigkeit, von nervösen Depressionen, von Überanstrengung, Spasmen und ganz allgemein bei allen Erregungs-, Angstund nervösen Zuständen.

Sie besitzen außerdem depressive Eigenschaften auf die Markzentren, rufen Muskelrelaxation bei Kontraktionszuständen hervor, verringern die Krämpfe, Myalgien und Gliedersteifheit.

Sie können bei Petit mal als Antikonvulsiva verwendet werden.

Die Sa-Hydroxy-ll-oxo^-halogen-S/S-androsta-loene und deren Ester werden buccal, transcutan oder rectal angewandt.

Sie können vorliegen in Form von Lösungen oder injizierbaren Suspensionen, konditioniert in Ampullen, in Fläschchen vielfachen Fassungsvermögens; als Tabletten, überzogene Tabletten, und Suppositoren.

Die geeignete Dosis bewegt sich zwischen 100 mg und 2 g pro Tag beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

1. Herstellung des 3« - Hydroxy -11 - oxo -17 - chlor-5/?-androsta-16-ens

Stufe A:
3«-Hydroxy-ll-oxo-17-hydrazono-5/J-androstan

Man gibt 5,2 g 3«-Hydroxy-ll,17-dioxo-5/3-androstan, das von M. Huang M i η 1 ο η und Mitarbeiter, Journal Am. Chem.^Soc, 76, S. 2396 (1954), beschrieben ist, zu 30 ml Äthanol und 15 ml Triäthylamin und fügt dann 22,5 ml einer 60%igen Lösung von Hydrazinhydrat in Wasser zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 1 Stunde und 15 Minuten unter Rühren zum Rückfluß.

Dann schüttet man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid.

Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, verdampft im Vakuum zur Trockne und erhält 5,4 g (entsprechend einer Ausbeute von 99 %) 3«-Hydroxy-Il-oxo-i7-hydrazono-5ß-androstan, F. = 210⁰C, das man so, wie es ist, für den nächsten Verfahrensschritt verwendet.

Das Produkt ist farblos, unlöslich in Wasser, und löslich in Chloroform.

Analyse: C₁₉H₃₀N₂O₂ = 318,45.
Berechnet ... N 8,79%;
gefunden ... N 8,8%.

Soweit bekannt ist, ist diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Stufe B
Sa-Hydroxy-ll-oxo-n-chlor-S/S-androsta-lo-en

Man löst 3 g Sa-Hydroxy-ll-oxo-lT-hydrazono-5/?-androstan in 60 ml wasserfreiem Pyridin und fügt dann tropfenweise im Dunkeln eine Lösung von 4,5 g N-Chlorsuccinimid in 60 ml wasserfreiem Pyridin zu.

Einige Minuten nach der Zugabe des N-Chlorsuccinimids schüttet man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, fügt einige ml einer Natriumbisulfitlösung zu, säuert durch Zugabe von Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid.

Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet, verdampft unter Vakuum zur Trockene und löst den Rückstand in Methylenchlorid auf.

Man chromatographiert an Magnesiumsilikat; durch Elution mit Methylenchlorid, das 0,5% Aceton enthält, erhält man das gewünschte Produkt.

Nach Umkristallisation aus Cyclohexan erhält man 1,37 g 3« - Hydroxy - 11 - oxo -17 - chlor - 5ß - androsta-16-en, F. = 140⁰C und dann 150⁰C, [<x]i° = +76,5 ± 2° (c = 0,5 % Chloroform).

Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Nadeln, die unlöslich sind in Wasser, wenig löslich in Cyclohexan und löslich in Chloroform und Äthanol.

Analyse: C₁₉H₂₇O₂Cl = 322,87.
Berechnet ... C 70,67, H 8,43, Cl 10,98 °/₀;
gefunden ... C71,0 H8,5, Cl 11,2%.

IR-Spektrum: Außer durch die Cyclohexanon- und Hydroxylbande durch die Anwesenheit einer Bande bei 1595 cm"¹ charakterisiert.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Nach dem obigen Verfahren wird das 3a-Hydroxyll-oxo-17-jod-5/3-androsta-16-en, F. = 182⁰C, [oc]i° = +51 ± 1,5° (c = 1 % Aceton), hergestellt. Die Verbindung ist unlöslich in Wasser, löslich in Aceton, Benzol und Chloroform.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

30 Man trocknet, verdampft unter Vakuum zur Trockene, kristallisiert dann den Rückstand aus Äthanol und erhält 130 mg 3«-Acetoxy~ll-oxo-17-chlor-5/?-androsta-16-en, F. = 137⁰C. Das Produkt ergibt sich in Form von farblosen Nadeln, die löslich sind in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln.

Analyse: C₂₁H₂₉O₃Cl = 364,9.
Berechnet ... C 69,12, H 8,01, Cl 9,72 %;
gefunden ... C 69,0, H 8,0, Cl 9,6%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

In analoger Weise und gemäß dem oben beschriebenen Verfahren werden die folgenden Ester hergestellt:

Das Propionat des Soc-Hydroxy-ll-oxo-^-chlor-5y5-androsta-16-ens; F. = 130⁰C;

das Benzoat des Sa-Hydroxy-ll-oxo-n-chlor-5/3-androsta-16-ens; F. = 161°C;

das Butyrat des Sa-Hydroxy-ll-oxo-^-chlor-5|S-androsta-16-ens; F. = 146° C.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen 11-Oxo-17-halogen-5/?-androst-16-enen der allgemeinen Formel

35

40

2. Herstellung von Sa-Acetoxy-ll-oxo-n-chlor-

5/?-androsta-16-en

Man gibt 165 mg Sa-Hydroxy-ll-oxo-n-chlor-5/?-androsta-16-en zu 2 ml wasserfreiem Pyridin, fügt 1 ml Essigsäureanhydrid zu und rührt 16 Stunden bei Zimmertemperatur.

Dann schüttet man das Reaktionsgemisch in Eiswasser, säuert durch Zugabe von η-Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid.

Man wäscht die Extrakte mit Wasser, mit einer Lösung von η-Salzsäure und danach mit einer gesättigten Natrium-Bicarbonat-Lösung und schließlich mit Wasser.

in der R Wasserstoff oder den Acylrest einer niedermolekularen organischen Carbonsäure und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3<x-Hydroxy-ll,17-dioxo-5/S-androstan mit einem Hydrazinderivat umsetzt, das erhaltene 17-Hydrazon mit einem Halogensuccinimid in Gegenwart einer tertiären Stickstoffbase umsetzt und das erhaltene 3«-Hydroxy-ll-oxo-17-halogen-5/?-androst-16-en gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit einem funktionellen Derivat einer niedermolekularen organischen Carbonsäure verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäre Stickstoffbase Pyridin verwendet.