DE1518042B2 - 1,4-Benzodioxanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1,4-Benzodioxanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
15
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-,
CH2OH- oder CHO-Gruppe, R2 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe
oder R2 und R4 zusammen eine Methylendioxygruppe bedeutet, sowie die Schwefelsäureester
solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen mindestens einer der Reste R1, R2 und R4 eine
Hydroxylgruppe oder der Rest R1 die -CH2OH-Gruppe
bedeutet und deren physiologisch verträgliche Metall- und Ammoniumsalze und ein Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Diese 1,4-Benzodioxanderivate besitzen sehr wertvolle
pharmakologische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung.
Die cholesterinspiegelsenkende Wirkung wurde an Ratten nach der Methodik von C ο u η s e 11 und
Mitarbeitern, J. med. pharm. Chem., Bd. 5, S. 724 ff. und 1224 ff. (1962), ermittelt. So ergab eine orale
Gabe von 25 mg/kg folgende Senkungen des Cholesterinspiegels im Serum:
3-Methyl-2-2-(4-methoxyphenyl-l,4-
benzodioxan 38,0%
6-Hydroxy-3-methyl-2-(4-methoxy-
phenyl)-l,4-benzodioxan 36,0%
6-Hydroxy-3-methyl-2-(4-methoxy-
phenyl)-1,4-benzodioxan-schwefel-
säureesternatriumsalz 34,4%
3-Isopropyl-2-(4-methoxyphenyl-1,4-
benzodioxan 31,0%
3-Methyl-2-(4-isoamyloxyphenyl)-1,4-
' benzodioxan 24,0%
3-Äthyl-2-(4-äthoxyphenyl)-1,4-
benzodioxan 22,0%
6-Formyl-3-methyl-2-(4-methoxy-
phenyl)-l,4-benzodioxan 20,0%
3-Methyl-2-(3,4-methylendioxy-
phenyl)-1,4-benzodioxan 7,9%
3-Äthyl-2-(4-methoxy phenyl)-1,4-
benzodioxan 6,0%
6-Hydroxymethyl-3-methyl-2-(4-meth- ,
oxyphenyl)-l,4-benzodioxan 6,0%
Demgegenüber zeigte die bekannte Verbindung Clofibrat P-p-Chlorphenoxy^-methyl-propionsäureäthylester)
in der höheren Dosierung von 50 mg/kg unter sonst gleichen Bedingungen nur eine Cholesterinspiegelsenkung
von 8%.
Die erfindungsgemäßen 1,4-Benzodioxanderivate der allgemeinen Formel I werden dadurch herge-
R4
(H)
(III)
X Y XR3
in der einer der Reste X und Y eine freie Hydroxylgruppe und der andere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom
oder eine gegebenenfalls geschützte OH-Gruppe bedeutet, und wobei in den Resten R1, R2 und/oder
R4 die OH-Gruppe auch in -geschützter Form vorliegen
kann, in an sich bekannter Weise mit cyclisierenden Mitteln behandelt, wobei man die Äther
der allgemeinen Formeln II oder III gegebenenfalls in situ durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV
■<X
(IV)
worin X die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise aber eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel V
(V)
worin Y die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise aber ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in
Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels herstellt und die gebildeten Äther II und/oder
III nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, und falls das erhaltene Produkt eine geschützte OH-Gruppe
enthält, man diese in üblicher Weise durch Behandlung mit hydrolysierenden und/oder hydrogenolysierenden
Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
I, in der R1 die Formylgruppe darstellt, diese in üblicher Weise zur CH2 OH-Gruppe reduziert oder
mit Wasserstoffperoxid bzw. einem Derivat desselben in eine Hydroxylgruppe überführt oder eine freie
Hydroxylgruppe in üblicher Weise mit einem Sulfatierungsmittel verestert und gegebenenfalls den Schwefelsäureester
in ein physiologisch verträgliches Metalloder Ammoniumsalz überführt oder daß man gegebenenfalls
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 und R4 eine Hydroxylgruppe darstellen,
diese in üblicher Weise mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel veräthert.
Der Rest R1 steht vorzugsweise in 6- oder 7-Stellung
des Benzodioxanrings; er kann aber auch in 5- oder 8-Stellung stehen. In manchen Fällen werden Produkte
erhalten, in denen die Stellung des Restes R1 noch nicht exakt festgelegt Werden konnte.
In den zu verwendenden Äthern der allgemeinen Formel II bzw. III können OH-Gruppen auch in
funktionell abgewandelter Form vorliegen, insbesondere in Form von Estern oder Äthern. Bevorzugte
funktionell abgewandelte OH-Gruppen sind folgende: niederes Alkanoyloxy wie Acetoxy, Propionyloxy,
Butyryloxy; Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy, Tetrahydropyranyl-(2)-oxy, tert.-Butoxy, ferner
Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonyloxy.
Bevorzugte Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und III sind solche der nachstehenden
allgemeinen Formeln
20
worin Ar den Rest
(II a)
(III a)
OH Hai R3
35
und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet
sowie
OR5 HO /Ar
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure; organische Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure oder
Camphersulfonsäure, Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinntetrachlorid; saure
Salze wie Kaliumhydrogensulfat.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Aceton, Butanon, Diäthylketon, Essigsäure, Tetralin, Benzol,
Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser
Lösungsmittel untereinander. Es ist auch möglich, einen Überschuß des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel
zu verwenden.
Die Cyclisierung erfolgt bereits bei Raumtemperatur und kann durch Erwärmen, gegebenenfalls
bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige
Minuten bis mehrere Tage.
Die zu verwendenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III können nach üblichen
Methoden erhalten werden, vorzugsweise durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin die Reste X auch voneinander verschieden sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel V
Ar
CH
CH
CH
40 R3
(Hb)
(III b)
in denen R5 ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet.
Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III kann vor allem durch Einwirkung
von basischen oder sauren Katalysatoren bewirkt werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren
Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende
Salze wie Natrium- oder Kaliumacetat, Natriumoder Kaliumcarbonat, organische Basen wie Tetramethylguanidin,
Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
worin die Reste Y auch voneinander verschieden sein oder zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten
können.
Es ist nicht notwendig, den als Ausgangsprodukt zu verwendenden Äther als solchen für die Umsetzung
zu verwenden, sondern man kann das in situ, beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden
Brenzcatechinderivats mit einem entsprechenden l-Aryl-l,2-dihalogenäthan-derivat gebildete Produkte
direkt mit dem Cyclisierungsmittel behandeln.
Als Brenzcatechinderivate sind besonders geeignet: Brenzcatechin, 3- oder 4-Methyl, 3- oder 4-Äthyl-,
3- oder 4-Hydroxymethyl-, 3- oder 4-(l-Hydroxyäthyl)-,
3- oder 4-Benzyloxy-, 3- oder 4-Methoxy-, 3- oder 4-Äthoxy-, 3- oder 4-Propoxy-, 3- oder 4-Isopropoxy-,
3- oder 4-n-Butoxy-, 3- oder 4-Isobutoxy-, 3- oder 4-n-Amyloxy-, 3- oder 4-Isoamyloxybrenzcatechin,
2,3- oder 3,4-Dihydroxybenzaldehyd.
Als l-Aryl-l,2-dihalogenäthan-derivate sind in erster Linie zu nennen: 1-Phenyl-, l-(p-Methoxyphenyl)-,
l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-, l-(3,4-Dimethoxyphenyl)-, l-(p-Äthoxyphenyl)-, l-(p-Isopropoxyphenyl)-l-(p-Isobutoxyphenyl)-,
l-(p-Isoamyloxyphenyl)-, 1-(m-Benzyloxyphenyl)-,
l-(p-Benzyloxyphenyl)-, l-(3-Methoxy - 4 - benzyloxyphenyl) - 1,2 - dibrom- bzw.
1,2-dichloräthan, -propan, -butan, -pentan, -3-methyl-
butan, -hexan, -3-methylpentan, -4-methylpentan,
-heptan, -3-methylhexan, -4-methylhexan oder -5-methylhexan.
Die Äther der allgemeinen Formel Hb sind erhältlich durch Umsetzung von Phenolen der allgemeinen
Formel IVa
OR5
OH
(IVa)
mit Halohydrinen der allgemeinen Formel Va
HO Ar
\ /
CH
CH
CH
Hal R3
oder Epoxiden der allgemeinen Formel VI-
CH-Ar
/
O
(Va)
(VI)
in denen die Reste R1, R3, R5 und Ar die oben angegebene
Bedeutung besitzen.
Die Äther der allgemeinen Formel III b werden hergestellt durch Reaktion der Phenole der allgemeinen
Formel IVa mit Halohydrinen der allgemeinen Formel Vb
Hal Ar
\ /
CH
CH
CH
HO R3
HO R3
(Vb)
40
45
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IV, IVa, V, Va, Vb und VI sind zum Teil bekannt
oder nach aus der Literatur bekannten Methoden erhältlich.
Die Ausgangsstoffe können Hydroxygruppen in geschützter Form enthalten, wobei man die Cyclisierung
unter solchen Bedingungen durchführen kann, daß die Schutzgruppe abgespalten wird. Beispielsweise
kann man solche Verbindungen, in denen Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther geschützt
vorliegen, in saurem oder alkalischem Medium cyclisieren; im Falle einer alkalischen Cyclisierung
kann die Hydroxygruppe durch nachfolgendes kurzes Kochen mit Säure in Freiheit gesetzt werden.
Verbindungen mit als Ester geschützter Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem
Medium kondensiert werden, wobei dann die Estergruppe verseift wird. Ferner sind Äthergruppen, wie
Benzyläther oder Methyläther, als Schutzgruppen geeignet. Die Spaltung solcher Äther kann beispielsweise
erfolgen, wenn man als Cyclisierungsmittel Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwendet.
Die gegebenenfalls durchzuführende Verätherung der betreffenden Verbindungen der allgemeinen Formel
I kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, -sulfat oder niederen
Alkylester in Gegenwart von Alkali wie Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat erfolgen, wobei
auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Geeignet sind hierfür z. B. Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Isoamylhalogenide, -p-toluolsulfonate oder -sulfate.
Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Die Verätherungen erfolgen beispielsweise
nach den Methoden der Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten
ausgeht. Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart
saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure umzusetzen.
Die gegebenenfalls herzustellenden Schwefelsäureester der betreffenden Verbindungen der allgemeinen
Formel I werden dadurch erhalten, daß man diese mit Schwefelsäure oder einem zur Veresterung geeigneten
Derivat dieser Säure umsetzt, wobei man nach an sich bekannten, z.B. in Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, Bd. VI/2, S. 452 bis 464 (1963), und Bd. VII/2, S. 143 bis 210 (1964), beschriebenen
Methoden arbeitet.
Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Schwefelsäurederivat, in welchem eine Hydroxygruppe
blockiert ist, durchzuführen und in den so erhaltenen Estern die vorhandenen Schutzgruppen anschließend
hydrolytisch oder hydrogenolytisch zu entfernen. Schließlich kann man die erhaltenen Schwefelsäureester
durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen.
Enthält das Verfahrensprodukt als SubstituentenR1
eine Formylgruppe, so kann diese in an sich bekannter Weise zu einer CH2OH-Gruppe reduziert werden,
z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, bzw. Natrium in Alkohol oder auch durch
katalytische Hydrierung unter milden Bedingungen.
Oxydativ kann die Formylgruppe z. B. mit Wasserstoffperoxid in alkalischer Lösung oder mit Persäuren
(Dakin-Reaktion) in die Hydroxygruppe übergeführt werden.
Die Schlangenlinie in der allgemeinen Formel I bedeutet, daß der Rest R3 sowohl in eis- als auch in
trans-Stellung zur substituierten Phenylgruppe stehen kann. Sofern R3 kein Wasserstoffatom bedeutet, sind
demnach 2 Isomere möglich. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in der Regel nur das eine
der beiden Isomeren isoliert, da es in weitaus überwiegender Menge entsteht. In den Fällen, in denen
beide Isomere erhalten werden, können sie nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise chromatographischen
Methoden getrennt werden.
Die neuen 1,4-Benzodioxane können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Humanoder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen
Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit
den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, PoIyäthylenglykole,
Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magne-
409 534/435
siumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen
Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie
Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder
Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen
Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen 1,4-Benzodioxanderivate
beträgt vorzugsweise 1 bis 500 mg.
Zu einer Suspension von 12 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 95 ml absolutem Aceton werden 6,5 g
Brenzcatechin und 22 g l-(4-Methoxyphenyl)-l,2-dibrompropan gegeben, und die Mischung wird 22 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, filtriert, das Filtrat eingeengt und
mit Äther verdünnt. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann über Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Benzol
das 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-l,4-benzodioxan eluiert wird. Nach der Umkristallisation aus Petroläther
(Kp. = 50 bis 700C) schmilzt die Verbindung bei 89 bis 90° C. Die Ausbeute beträgt 0,9 g.
In analoger Weise erhält man
aus 1 - (4 - Äthoxyphenyl) - 1,2 - dibrompropan (F. 50 bis 52° C) das 2-(4-Äthoxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzodioxan
vom F. 90 bis 92° C (Petroläther);
aus 1-(4-Äthoxyphenyl)-1,2-dibrombutan (F. 72
bis 73°C) das 2-(4-Äthoxyphenyl)-3-äthyl-l,4-benzodioxan
vom F. 91 bis 92° C (Petroläther/ Chloroform);
aus 1 -(4-Methoxyphenyl)-1,2-dibrombutan das
2 - (4 - Methoxyphenyl) - 3 - äthyl -1,4 - benzodioxan
vom F. 95 bis 960C (Petroläther);
aus l-(4-Methoxyphenyl)-l,2-dibrom-3-methylbutan (F. 93 bis 95° C) das 2 - (4 - Methoxyphenyl) - 3 - isopropyl - 1,4 - benzodioxan vom F. 109 bis 110°C (Petroläther);
aus 1 -(4-Isoamyloxyphenyl)-1,2-dibrompropan (F. 50 bis 5 Γ C) das 2 - (4 - Isoamyloxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzodioxan vom F. 85 bis 86°C (Petroläther);
aus l-(4-Methoxyphenyl)-l,2-dibrom-3-methylbutan (F. 93 bis 95° C) das 2 - (4 - Methoxyphenyl) - 3 - isopropyl - 1,4 - benzodioxan vom F. 109 bis 110°C (Petroläther);
aus 1 -(4-Isoamyloxyphenyl)-1,2-dibrompropan (F. 50 bis 5 Γ C) das 2 - (4 - Isoamyloxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzodioxan vom F. 85 bis 86°C (Petroläther);
aus 3,4-Dihydroxybenzaldehyd und 1-(4-Methoxyphenyl)-1,2-dibrompropan
das 2-(4-Methoxyphenyl) - 3 - methyl - 6 - formyl -1,4- benzodioxan
vom F. 105 bis 107° C (Äther).
a) Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 12,4 g 4-Benzyloxy-brenzcatechin (F. 10
< bis 110° C) mit 22 g l-(p-Methoxy phenyl)-1,2-dibrompropan
das 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6-benzyloxy-l,4-benzodioxan vom F. 120 bis 121°C
(aus einem Petroläther-Äther-Gemisch 10: 1) in einer Ausbeute von 1,4 g erhalten.
b) 0,36 g der nach a) erhaltenen Benzyloxyverbindung werden mit 0,15 g 5%iger Palladiumkohle
in 140 ml Methanol bei Raumtemperatur und Normaldruck mit Wasserstoff hydriert, wobei
das 2 - (4- Methoxyphenyl) - 3 - methyl - 6 - hydroxy-1,4-benzodioxan
vom F. 110 bis 111° C (aus einem
Petroläther-Äther-Gemisch 10:1) erhalten wird.
Ausbeute 0,15 g.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyloxybrenzcatechin
ist aus 1,2,4-Trihydroxybenzol über dessen 1,2-Carbonat oder 1,2-Acetonid oder auch
durch partielle Benzylierung von 2,4-Dihydroxybenzaldehyd zu 2-Hydroxy-4-benzyloxybenzaldehyd und
nachfolgende Umsetzung mit Wasserstoffperoxid hergestellt worden.
15
Ein Gemisch von 1 g l-(4-Methoxyphenyl-2-(o-hydroxy-phenoxy)-propanol-(l)
und 1 g p-Toluolsulfonsäure wird 4 Stunden auf 120 bis 140° C erhitzt.
Dann wird das Gemisch abgekühlt, in Wasser eingerührt, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit
verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen
des Äthers wird das 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzodioxan vom F. 89 bis 90° C erhalten. Die
Verbindung ist mit der des Beispiels 1 identisch. Ausbeute 0,17g.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete l-(4-Methoxyphenyl)-2
- (2- hydroxyphenoxy)- propanol-( 1) ist durch Umsetzung von l-(4-Methoxyphenyl)-propen-(l)
mit Quecksilber(II)oxid/Jod in feuchtem Äther zu l-(4-Methoxyphenyl)-2-jodpropanol-(l) und
nachfolgende Reaktion desselben mit 1 Mol Brenzcatechin in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat
in absolutem Aceton erhalten worden.
Eine Lösung von 2 g gemäß Beispiel 1 erhaltenem 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6-formyl-l,4-benzodioxan
in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 0,29 g Lithiumaluminiumhydrid
in 80 ml absolutem Äther in 15 Minuten zugetropft und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann "wird das
Gemisch abgekühlt, der Lithiumaluminiumhydrid-Uberschuß mit Äthylacetat zersetzt und Wasser und
verdünnte Salzsäure zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Äthers wird das rohe 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6-hydroxymethyl-l,4-benzodioxan
aus Petroläther umkristallisiert, F. 105 bis 106° C. Die Ausbeute beträgt 1,2 g.
Zu einer Lösung von 2,8 g gemäß Beispiel 1 erhaltenem 2 - (4 - Methoxyphenyl) - 3 - methyl - 6- formyl-1,4-benzodioxan
in 10 ml Dimethylformamid werden 30 ml in Natronlauge und 17,6 ml 3%iges Wasserstoffperoxid
gegeben. Nach kurzem Stehen wird die Mischung mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert,
mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und mit Wasser verdünnt. Die Reaktionsmischung wird
dann ausgeäthert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6-hydroxy-l,4-benzodioxanvomF.
HObis 111°C. Die Ausbeute beträgt 0,8 g.
1 ΟΙΟ
In 15 ml auf 900C erwärmtes trockenes Pyridin
werden 3,5 g gemäß Beispiel 5 erhaltenes 2~(4-Methoxyphenyl) - 3 - methyl - 6 - hydroxy -1,4 - benzodioxan
und 4 g Amidosulfonsäure unter Rühren eingetragen, und das Gemisch wird 3 Stunden bei 900C gehalten.
Nach dem Abkühlen werden 50 ml absoluter Äther zugegeben. Die Ätherschicht wird abdekantiert und
der zurückgebliebene Niederschlag mit einem Ge-
misch von 45 ml 12%iger Natronlauge und 30 ml trockenem Pyridin versetzt, wobei sich 2 Schichten
bilden. Die Pyridinphase wird abgetrennt, zweimal mit wenig Äther gewaschen, in Methanol aufgenommen,
im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äthanol behandelt. Unlösliche Anteile werden abgesaugt
und die Lösung über basisches Aluminiumoxid filtriert. Aus dem eingeengten Filtrat kristallisiert
das Natriumsalz des 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6 - hydroxy -1,4 - benzodioxan - 6 - Schwefelsäureesters,
F. 230 bis 232° C. Die Ausbeute beträgt 1,75 g.
Claims (6)
1. 1,4 - Benzodioxanderivate der allgemeinen Formel I
(I) ίο
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, CH2OH- oder CHO-Gruppe, R2 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom
atomen und R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe oder R2 und R4 zusammen
eine Methylendioxygruppe bedeutet, sowie die Schwefelsäurereste solcher Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in denen mindestens einer der Reste R1, R* und R4 eine Hydroxylgruppe
oder der Rest R1 die — CH2 OH-Gruppe bedeutet
und deren physiologisch verträgliche Metall- und Ammoniumsalze.
2.3- Methyl - 2 - (4 - methoxyphenyl) -1,4 - benzodioxan.
3. 6-Hydroxy-3-methyl-2-(4-methoxyphenyl)-1,4-benzodioxan.
4. 6 - Hydroxy - 3 - methyl - 2 - (4 - methoxyphenyl)-1,4 - benzodioxanschwefelsäureesternatriumsalz.
5. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodioxanderivaten
der allgemeinen Formel I
(I)
45
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, CH2OH- oder CHO-Gruppe, R2 ein Wasserstoffatom,
eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-
oder Methoxygruppe oder R2 und R4 zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten,
sowie gegebenenfalls der Schwefelsäureester solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
denen mindestens einer der Reste R1, R2 und R4 eine Hydroxygruppe oder der Rest R1 die
— CH2 OH-Gruppe bedeutet, und deren physiologisch
verträglichen Metall- und Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Äther der allgemeinen Formel II oder III
(H)
(III)
in der einer der Reste X und Y eine freie Hydroxylgruppe und der andere ein Chlor-, Brom- oder
Jodatom oder eine gegebenenfalls geschützte OH-Gruppe bedeutet, und wobei in den Resten R1, R2
und/oder R4 die OH-Gruppe auch in geschützter Form vorliegen kann, in an sich bekannter Weise
mit cyclisierenden Mitteln behandelt, wobei man die Äther der allgemeinen Formeln II oder III
gegebenenfalls in situ durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin X die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel V
CH
CH
CH
(V)
worin Y die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise aber ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,
in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels herstellt und die gebildeten Äther
II und/oder III nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, und falls das erhaltene Produkt eine
geschützte OH-Gruppe enthält, man diese in üblicher Weise durch Behandlung mit hydrolysierenden
und/oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls in
einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Formylgruppe darstellt, diese
in üblicher Weise zur CH2 OH-Gruppe reduziert oder mit Wasserstoffperoxid bzw. einem Derivat
desselben in eine Hydroxylgruppe überführt oder eine freie Hydroxylgruppe in üblicher Weise mit
einem Sulfatierungsmittel verestert und gegebenenfalls den Schwefelsäureester in ein physiologisch
verträgliches Metall- oder Ammoniumsalz überführt oder daß man gegebenenfalls eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, in der R2 und R4 eine Hydroxylgruppe darstellen, diese in üblicher Weise
mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel veräthert.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I
oder eines entsprechenden Schwefelsäureesters bzw. pharmakologisch verträglichen Metall- oder Am-
moniumsalzes neben üblichen inerten Träger- und stellt, daß man einen Äther der allgemeinen Formel II
Zusatzstoffen. oder III
Die Erfindung betrifft 1,4-Benzodioxanderivate der allgemeinen Formel I
IO
(I)
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|---|---|---|---|
| DEM0067235 | 1965-11-11 |
Publications (3)
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|---|---|
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| DE1518042C3 DE1518042C3 (de) | 1975-04-10 |
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