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Implantationsmaterial und Verfahren zu seiner Herstellung Für den
Ersatz erkrankter oder funktionsuntüchtiger Arterien rrit Hilfe eines chirurgischen
Eingriffes werden Prothesen aus Kunststoff verwendet. Dio beim Menschen oder Versuchstier
eingepflanzten Kunststoffprothesen müssen völlig oder so weitgehend undurchlässig
für Körperflüssigkeiten sein, da# ein Durchtritt von Blut odor Körpersäften naoh
dor Überpflanzung (Transplantation) nioht stattfindet oder in geringen Grenzen bleibt.
Die mangelnde Porosität dieser Kunststoffprothesen vorhindert Jedoch eine duroh
UM- und Durchwachsung erfolgende Engliederung in den Empfängerorganismus, so daX
die tUr längere Zeit angestrebte Funktionstüchtigkeit der Kunststoffprothese
nicht
erreicht wird. Prothesen Mit höherer Porosität, die das Endergehnis verbessern,
müssen wegen der akuten Gefahr gro#er Blut- bzw. Flüssigkeitsverluste durch Imprägnierung
mit einem geeigneten Material abgedichtet werden. Von dem zur Imprägnation verwendeten
Material ist zu fordern, daß es für den Empfängerorganismus unschädlich ist, Mechanische
Festigkeit besitzt, primär unlö@@ich in Blut- und Körpersäften ist, Jedoch vom Empfängerorganismus
innerhalb eines bestimmten Zeitraumes aufgelöst (resorbiert) und dureh ein neugbildetes
Gewebe ersetzt wird.
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Es sind bereits Verfahren zur Imprägnierung poröser Kunststoffarterien
bekannt. bei denen das benutzte Imprägnationsmaterial die beschriebenen Forderungen
nur un vollkommen erfülit. So verwendet ein Varfahren wasserldsliche Gelatine, die
in einer erwärmten Lösung aur die Kunststoirprothese durch Eintauchen aufgebracht,
getrocknet und durch vierstündiges Erhitzen (auf 140°C) denaturiert und damit unlöslich
gemacht wird, Bei eine. anderen Verfahren wird wasserlösliche Gelatine mit einer
thiolgruppenhaltigen chemischen Verbindung zur Reaktion gebracht, nachfolgend durch
Oxydation der Thiolgruppen zu Disulfidbrücken vernetzt und dadurch in eine wasserunlösliche
Form Uberttihrt. Auch die Verwendung von Kollagen - einem tierischen Eiwei#körper
- als Imprägnations-Material wurde beschrieben. Bei diesem Verfahren wird
entweder
gewöhnliches, unlösliches Kollagen tierischer Herkunft oder ein durch Gerben mit
verschiedenen Chemikalien in seinen natürlichen Eigenschaften stark verändertes
Kollagen verwendet.
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Alle bisherigen zur Imprägnierung benützten Materialien und Verfahren
weisen Mängel auf, die sich z.B. auoh bei der Überpflanzung der imprägnierten Kunststoffarterien
auf einen Empfängerorganismus nachteilig auswirken. So wird die Gelatine durch die
Hitzeeinwirkung oder durch die chemische VerknUpfung Mit einer schwefelhaltigen
körperfremden Verbindung so verändert, da# schädliche Rückwirkungen auf den Empfängerorganismus
eintreten. Die Verwendung von gewöhnlichem Kollagen hat den Nachteil, daß es wegen
seiner völligen Unlöslichkeit nioht in einem für das Imprägnationsverfahren erforderlichen
Reinheitsgrad erhalten werden kann und nach der Überpflanzung unkontrollierbare
entzündliche oder andere schädliche Abwehrreaktionen im Empfängerorganismus auslöst.
Zusätze liche Behanilung mit gerbenden Chemikalien, die mit dem Kol@agen ging chemische
Bindung eingehen, macht das Koliagan zu einem unnatürlichen Fremdeiwei#, dessen
netwendiger Abbau unphysiologische Stoffwechselreaktionen erfordsrt und dessen Existenz
die erwünschte Gewebeneubildung behindert.
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Nachteilig wir@t sich bsi den bisher bekannten imprägnierten
Kunststoffprothesen
zudem die mangelnde Elastizität des Imprägnationsmaterials aus. Die starre Fixierung
des Imprägnationsmaterials bringt die Gefahr einer Ablösung bei mechanischer Beanspruchung
oder Formänderung mit sich, weshalb vor der Blapflansung zur Erzielung aus reichender
Flexibilität ein Einlegen in wässrige Lösungen notwendig wurde. Die Behebung dieses
Nachteils dureh Zusate von Weichmachern der bisherigen Art, wie z.B. Manni@ tol,
führt zwangsläufig zur Einbringung weiterer körper fremder Substanzen in den Empfängerorganismus
Der Erfinder hat sich die Aufgabe gestellt, die geschilderten nachteiligen Nebenwirkungen
durch ein neuartiges Verfahren zur Imprägnierung der Prothesen zu vermeiden.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Implantationsmaterial, insbesondere
eine Prothese, mit einem porösem Körper aus Kunststoff, der mit einem eiwei#artigem
Material imprägniert ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Imprägnierungsmittel
aus säurelöslichem Prokollagen besteht.
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Prokollagen ist Bestandteil vieler menschlicher und tiorischer Gewebe,
u.a. der Lederhaut und der Arterien, und stellt somit ein physiologisches Ersatzmaterial
dar. Pro kollagen ist ein Eiweißkörper, der aus dem Frischgewebe durch organische
Säuren enthaltende Puffer einer Wasserstoffionenkonzentration
von
pE 3.5 und einer fonenstärike von @/2 2 in in löslicher Form extrahiert werden kann
und bei Neutralisation der Lösung oder bei Entfernung der Säure in einen quasikristallinen
faserrormigen, wasserunlöslichen Zustand übergeht. Der Vorgang ist reversikl. Das
Molekulargewicht des gelösten Prokollagens beträgt 360 ooo, die stäbchenförmigen
Moleküle weisen eine Länge von 2 800 t und einen Durchmesser von 15 t auf.
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Die chemische Zusammensetzung ist bekannt. Unterschiede in der Zusammensetzung
des Kollagens bestehen bei den Sängetieren nicht.
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
des Implantationsmaterials. Zur Durchfuhrung des Verfahrens wird von gereinigtem
Prokollagen eine 0.1 - 5.0, vorzugsweise zwischen 1.0 und 1.5, gewichtsprozentige
wässrige, schwach saure Lösung, deren pH-Wert durch einen Puffer oder eine schwache
Säure h. z.B.
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Zitratpuffer oder Essigsäure) eingestellt wlrd, hergestellt und dieser
Lösung gegebenenfalls ein körperverträglicher Weichmacher, o.B. Glycerin, zugesetzt,
Je nachdem, ob zur Lösung des Prokollagens eim flüchtige oder nicht. flüchtige substanz
verwendet wurde. Wird die Lösung nicht unmittelbar zur Imprägnation verwendet, so
kann zur Verhinderung von Keimwachstum eine geringe Menge eines solchen Konservierungsmittels
zugesetzt werden, das keine aiwei#denaturierande Eigenschaften besitzt und sich
beim
Trocknen verflüchtigt. FUr diesen Zweck ist s,B. Thymol geeignet.
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Die viskose Lösung von dickflüssiger Konsistenz wird in geeigneter
Porm auf den porösen Kunststoff, beispielsweise einen porösen Kunststoffschlauch,
aufgebracht, so daß Innen- und Außenseite des Kunststoffschlauches von einem durch
die Poren des Gewebes kommunizierenden Flüssigkeitsfilm bedsckt sind. Das Trocknen
erfolgt unter Bedingungon, bei denen eine gleichmä#ige Verteilung des Imprägnationsfilmes
gewährleistet bleibt. Dabei sollte eine Maximaltemperatur von 30 - 40 ° nicht überschritten
werden, da die in diesem Temparaturbersich erfolgende thermisohi rjmwandlung des
Prokollagens in die Faserform anderenfalls durch Denaturierungsprozesse überlagert
wird. Je naoh Konzentration des gelösten Prokollagens oder nach dem erwünschten
Imprägnationsgrad kann der Vorgang des Auf tragens und Trocknens ein oder mehrere
Mals vorgenommen werden.
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Zur Überführung des Prokollagens aus der gelösten in die unlö@liche
Form muß die der Imprägnationslösung zugesetz te Säure entfernt werden Dabei findet
- ühnlich wie unter natürlichen Bedingungen im lebenden Gewebe - eine gerichtete
Zusammenlagerung der ungeordnet in Lösung sich be findlichen Einzelmoleküle zu einem
wasserunlöslichen ma@ kromolekularen faserförmigen Aggregat statt. Bei Verwendung
von flüchtigen sauren Substanzen reduziert
sich beim Trocknen der
Imprägnationslösung der Säuregehalt mit zunehmender Verdunstung, während gleichzeitig
das duroh die Säure in löslicher Form gehalten. Kollagen in die unlösliche Faserform
umgewandelt wird. Der der Lösung bereits vor dem Aufbringen zugesetzte Weichmacher,
verbleibt in gleichmä#ig verteilter Form im Imprägnationsmaterial und hält es geschmeidig.
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Bei Verwendung nichtflüchtiger Säuren (wie z.B. Citronensäure) müssen
diese zur Umwandlung des Prokollagens ia die unlösliche Faserform nach dem Trocknen
aus dem Imprägnationzmaterial herau@gelöst werden. Dies erfolgt durch Einbringen
des mit Imprägnationamaterial beschichteten Kunststoffkörpers in eine am Neutralpunkt
gepufferte wässrige Lösung $(z.B. 0.005 - 0.1 m Na2HPO4). Zur Vermeidung etwaiger
Quellungsvorgänge kann der wässrigen Lösung ein. geringe Menge eines anionisohen
Polysaccharids, z.B. Kalium-Chondroitin-4-Sulfat oder Kaliumpolymannurat, oder andere,
die Faserbildung begünstigende Substanzen, z.B. Xthanol oder Natriumchlorid, zugesetzt
werden. Anschliessend werden die Salze durch Behandlung mit destilliertem Wasser
entfernt. Nach ausreichender Einwirkung einer den Weichmacher in geeigneter Konzentration
enthaltenden wässrigen Lösung schließt sich eine Trocknung an.
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Das erfindungsgemä#e Verfahren soll durch einige im folgenden wiedergegebene
Beispiele erläutert werden:
Deispiel 1: 1.25 g reine Prokollagen-Trockenzubstanz
und 1.0 ml bidestilliertes Glycerin werden in 100 ml 0.1 n Essig@äure unter Zuhilfenahme
eines Homogenisators gelöst. Die entstehende viskose, leicht opale Lösung wird zur
Entfernung von Luftblasen 5 Min. bei 3000 U/Min. zentrifugiert und unmittelbar danach
in folgender Weise mir Imprägnation einer porösen Kunststoffprothese verwendet:
AuP der Innenwand einer 20 cl langen gestrickten schlauchförmigen und mit Faltenbalg
versehenen Prothese aus Polytetrafluoräthylen Mit einem Innendurchmesser von lo
zm werden 5 ml der Imprägnationslösung zunächst gleichmä#ig verteilt.
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Dann werden die beiden Enden der Prothese je 1 cm über ein Kunststoffrohr
glethen Durchmessers geschoben und so fixlert, das sich die Prothese in waagerechter
Position und in geradgestrecktem Zustand befindet. Durch eine Antriebsvorrichtung
lä#t man das System um die gedachte innere Längsachse der Prothese alt einer Geschwindigkeit
von 120 U/Min. rotieren und bringt so viel von der Imprägnationslösung mit einem
Haarpinsel gleichmä#ig auf da# diese von einem Flüssigkeitsfilm bedeckt wird. Unter
ständiger Drehung, die tUr gleichmä#ige Verteilung der Imprägnationslösung an der
Innen- und Außenseite sorgt, wird bei 20°C getrocknet. Die Au#enimprägnierung wird
noch viermal in gleicher Weise wiederholt, wobei insgesamt ca. 25 ml Imprägnationslösung
verbraucht werden. Nach
Abschlu# des letzten Trocknungsvorg@nges
wird die Prothese aus der Fixationsstellung gelöst. Die Behandlung ergibt einen
porenlosen, fest an der Kunststoffprotehese haftenden wasserunlöslichen Imprägnationsfilm,
der die primär poröse Kunststoffprothese absolut flüssigkeitsdicht versiegelt. Die
durch Faltenbalgprägrung erzielte längselastizität des Kunststoffrohres bleibt auch
nach der I-pränation weitgehend erha@ten. Die Prothese kann zum Zwecke der Sterilisation
ohne Verlust der genannten Eigen schaften kurzzeitig auf oa. 110°C erhitzt werden.
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Beispiel 2.
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1.25 g reine Prokollagen-Trockensubstanz werden unter Zuhilfenahme
eines Homogenizators in 100 ml Citratpuffer folgender Zusammensetzung gelöst: 1.05
g Citronenzäuremonohydrat, 5 com n HCl und 10 com n NaOH werden mit destilliertem
Wasser auf 100 com aufgefüllt. Vor dem Homogenisieren wird der Lösung 0.1 g Thymol
entsprechend einer Konzentration von 0.1 « zugesetzt. Die Imprägnationslösung ist
bei Aufbewahrung in der Kälte bei 9 40C mehrem Wochen haltbar. Aufbringen der Imprägnationslösung
erfolgt wie in Beispiel l beschrieben, Jedoch mit dem Unterschied, da# di Schlauchinnenwandung
nicht duroh Einbringen von Imprägnationslösung benetzt wird, die Imprägnierung also
nur von der Außenseite her erfolgt und die Trooknung bei 30°C im gefiltertn Luftstrom
durchgeführt wird.
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Nach fünfmaliger Applikation und Troeknung der Imprägnationilösung
wird die imprägnierte Kunststoffprothese sur vollständigen Umwandlung des Prokollagens
in die unlösliche Faserform b 4°C tor 48 Studen in ein. 0.01 Mol Na2HPO4-Lösung,
die 5 % NaCl enthält, und anschliessend zur Entfernung der Salze und zur Autarbw
des Weichmachers für Je 24 Stunden in destilliertes Wasser und eine lo %ige wässrige
Lösung von Glycerin gebracht. Trockmang bei 20°C.
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Der entstehende, zusammenhängende, die Prothese mantelfömig umschliessende,
gut haftende Imprägnationsfilm verschliesst die Prothese luft- und flüssigkeitsdicht.
Die Längselastizität der Prothese ist nicht merklich verändert.
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Die Prothese kann - wie in Beispiel 1 d zum Zwecke der Sterilisation
ohne Verlust der genannten Eigenschaften auf ca. 110°C erhitzt werden.
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Beispiel 3: Herstellung, mehrmaliges Auftragen und Trocknen der IM
prägnationslösung wie in Beispiel 2. Die Unwandlung des Imprägnationsmaterials in
die wasserunlösliche Faserform erfolgt jedoch in einer Lösung, die o.l5 % des Kalium-Salzes
von Chondroitin-4-Sulfat in 0.01 mol wäszriger Na2HPO4-Lösung enthielt. Weiterbehandlung
und Eigenschaften der Prothese wie in Beispiel 2.
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Beispiel 4: 1.5 g feste Prokollagen-Trockensubstans und 1 ml bidestilliertes
Glycerin werden in 100 ml 0.25 n Kesig@äure homogenisiert und zur Imprägnation eines
porösen Kunststoffes in folgender Weise verwendet: 20 cm2 eines 5 mm starken, porösen
Kunststoffes worden in der Imprägnationslösung 15 tun, bei 3000 U/Min. zentrifugiert.
wobei die in den Poren des Kunststoffes befindliche Luft vollständig ntfernt und
durch die Imprägnationslösung eraetzt wird. Der nach dem Zentrifugieren aus der
Imprägnationslösung entnommene Kunststoff enthält eine dem Porenvolwn entsprechende
Menge an Imprägnationslösung, die infolge der Viskosität der Imprägnationslösung
haften bleibt. Nach Trooknung bei 20°C unter ge@gentlichem Umwenden enthält der
poröse Kunststoff das Imprägnationsmittel in gleichmä#ig verteilter Form. Kompressibilität
und Dehnbarkeit des Kunststoffes bleiben weitgehend erhalten.
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Die vorliegende Erfindung bietet gegenüber den bisherigen Verfahren
folgende Vorteile: Zur Imprägnation werden ausschlie#lich physiologische Stoffe
verwendet, die naoh schonender Aufarbeitung unter voller Krhaltung ihrer natürlichen
Eigenschaften hochgereinigt zur Verfügung stehen und in gelöster Form auf die Kunststoffprothese
aufgebraoht werden können.
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Bei Überpflanzung auf einen anderen Organismus zeichnet sich Prokollagen
durch besondere Körper- und Gewebeverträglichkeit aus, wird vom Empfänger reaktionslos
vertragen und innerhalb eines bestimmten Zeitraumes ohne Gewebereisung oder andere
schädliche Abwehrreaktionen zu ver uraschen, aufgelöst.
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Das Prokollqen weist nach Umwandlung in di wasserunlösliche Form
hohe Elastizität und gute Haftfestigekit em Kunststoff auf. Wegen der mechanischen
Dehnbarkeit des Imprägnationsmaterials bleiben die elastischen Eigensch ten des
Kunststoffes auch nach der Imprägnation weitgeh erhalten.
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Das verfahrensgemä# imprägnierte Implantationsmaterial eignet sich
an entsprechender Forn nioht nur ru Ersatz von Arterien, sondern auch zum Ersatz
von anderen Körpersäfte enthaltenden Behnen und Hohlorganen, wie z.B. Speiserönre,
Gallengang, Harnblase und Harnleiter.