DE1493171C3 - Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel I
A—Z
A-Z'
in der C1, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, X ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Äthylgruppe oder Propylgruppe sowie Y einen gesättigten oder ungesättigten offenkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Heteroatome unterbrochen sein kann. A jeweils eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen Cu und Z bzw. Z' oder jeweils eine Methylenaruppe sowie Z und Z' die Gruppen
— COOAlkyl und -COOH oder -CH2OH und -CHO oder—CH2OH und-T-CH2OCOCH3 oder
— CH2OAcyl und — CH2OH oder — (C = R2 — Ri) und —COR1 oder, falls X ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe oder eine Propylgruppe bedeutet, auch
— COR1 und —CHOHR1 (worin R1 jeweils eine niedere Alkylgruppe oder beide R[ gemeinsam eine Äthylengruppe, Propylengruppe und R2 eine Oximgruppe, Hydrazongruppe oder Semicarbazongruppe bedeuten) darstellen, welches dadurch gekennzeichnet
(Π)
A—Z
in der C,- ein optisch inaktives Kohlenstoffatom ist und X, Y, Z und A die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, mit Bakterien-, Hefe- oder Pilzkulturen oder mit den daraus isolierten Enzymen fermentiert.
Es ist bekannt, daß es möglich ist, aus optisch inaktiven Verbindungen mit Hilfe mikrobiologischer Verfahren optisch aktive Verbindungen mit einem asymmetrischen sekundären Kohlenstoffatom herzustellen. So kann man beispielsweise optisch aktive Aminosäuren herstellen, indem man die entsprechenden Ketosäuren mit Transaminasen bzw. mit Mikroorganismen, die dieses Enzym enthalten, umsetzt.
Ferner ist es möglich, aus optisch inaktiven PoIyalkoholen mittels der Enzyme des natürlichen Kohlenhydratstoffwechsels optisch aktive Ketosen oder Aldosen herzustellen (H ο u b e η — W e y 1 4/2, S. 538).
Da diese Reaktionen durch Enzyme des natürlichen Stoffwechsels bewirkt werden, sind sie auf Substrate, die im natürlichen Stoffwechsel nicht vorkommen, nicht übertragbar.
Methoden, mit deren Hilfe man aus optisch inaktiven Verbindungen durch Einwirkung von Enzymen optisch aktive Verbindungen mit einem asymmetrischen tertiären oder quartären Kohlenstoffatom herstellen kann, sind nicht bekannt.
Bei der Herstellung von optisch aktiven Arzneimitteln ist es häufig notwendig, Verbindungen mit einem asymmetrischen tertiären oder quartären Kohlenstoffatom herzustellen. Nach dem bekannten Stand der Technik muß man, von wenigen ganz speziellen Ausnahmefällen abgesehen, bei der Herstellung dieser Verbindungen erst die Racemate der gewünschten Substanzen synthetisieren und diese dann mit Hilfe chemischer oder mikrobiologischer Methoden spalten. Diese Methode ist sehr aufwendig und hat darüber hinaus den Nachteil, daß mindestens 50% Ausbeuteverluste eintreten, da die unerwünschte Komponente abgetrennt werden muß.
Von besonderer Bedeutung ist die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen mit einem asymmetrischen quartären Kohlenstoffatom bei der Steroidtotalsynthese. Nach den bekannten Verfahren werden bei der Steroidtotalsynthese optisch aktiver Steroide erst racemische Steroide hergestellt und dann die Racemate entweder chemisch oder mittels mikrobiologischer Umsetzungen (deutsche Auslegeschriften 1030 828 bzw. 1036 254) getrennt. Nach erfolgter Trennung wird die gewünschte optische Antipode weiterverarbeitet, während der unerwünschte Antipode verworfen wird.
Bei der Totalsynthese von optisch aktiven Arzneimitteln, insbesondere bei der Totalsynthese von Steroiden, treten als Zwischenprodukte häufig inaktive Verbindungen der allgemeinen Formel II auf.
Bei der Steroidtotalsynthese sind dies beispielsweise Verbindungen der nachstehenden Formeln A und C. Der Cyclopentanring dieser Verbindungen besitzt eine freie Drehbarkeit und zwei chemisch völlig gleichartige Carbonylgruppen. Folglich entstehen bei der Cyclisierung dieser Substanzen zwangsläufig Racemate (B' und B" bzw. D' und D").
CH1OOC
CH,00C
B"
CH3O
CH,O
D"
Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, die Verbindungen der allgemeinen Formel II in optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I überzuführen, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Bakterien, Hefe- oder Pilzkulturen. oder mit den daraus isolierten Enzymen fermentiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es somit, aus optisch inaktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem tertiären oder quartären Kohlenstoffatom C1 optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem tertiären oder quartären asymmetrischen Kohlenstoffatom C0 herzustellen. Die chemische Gleichartigkeit der beiden Substituenten Z wird damit aufgehoben.
Auf Grund des bekannten Standes der Technik konnte der Fachmann nicht vorhersehen, daß bei der mikrobiologischen Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II nur eine der beiden gleichwertigen, enzymatisch abwandelbaren Liganden Z umgewandelt werden würde und daß optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I gebildet würden.
Die erfindungsgemäß erhältliche entsprechende optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel I kann dann mit Hilfe bekannter Methoden unter Vermeldung von Racematbildung zu optisch aktiven Endprodukten weiterverarbeitet werden.
Als Liganden Y kommen beispielsweise gesättigte oder ungesättigte offenkettige oder cyclische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome unterbrochen sein können, in Betracht. Diese Reste können zusätzlich substituiert sein, z. B. durch freie oder funktionell abgewandelte Keto-, Hydroxy- oder Carboxylgruppen. Als Liganden Y sind insbesondere auch solche Kohlenwasserstoffreste geeignet, die durch cyclische Kohlenwasserstoffreste substituiert sind, oder Reste, die zu Ringschlußreaktionen unter Ausbildung kondensierter Ringsysteme befähigt sind.
Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung setzt man zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel
X V
(III)
worin C0, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, Q eine Äthylengruppe oder Propylengruppe sowie V eine > CHOH-Gruppierung, falls V für eine > C = O-Gruppierung steht oder V eine > C = O-Gruppierung, falls V für die > C = R2-Gruppierung steht, (mit R2 in der Bedeutung einer Oxim-, Hydrazonoder Semicarbazongruppe) darstellen, als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II eine Verbindung der allgemeinen Formel
C,
(IV)
ein, in der C1-, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Q die vorstehend angegebene Bedeutung hat, während beide Substituenten V eine > C = O- oder > C = R2-Gruppe (mit R2 in der obengenannten Bedeutung) darstellen.
Die enzymatische Umwandlung von —COR1-Gruppen wird vorzugsweise mittels Pilzen, wie Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Curvularia lunata, Rhizopus nigricans oder Penicillium notatum oder den daraus herstellbaren Enzymen, oder mittels Hefen, wie Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces carlsbergensis, Saccharomyces pastorianus, Saccharomyces ellipsoides oder den daraus herstellbaren Enzymen oder mittels Bakterien, wie Bacillus esterificans,
Bacillus laterosporus, Brevibacterium vitarum, Propionibacterium arabinosum, Protaminobacter alboflavus, Mesentericus spec, Mycoplana dimorpha, Bacillus thuringiensis oder den daraus herstellbaren Enzymen bewirkt.
Die Wahl des geeigneten Mikroorganismus und geeigneter Fermentationsbedingungen für das erfindungsgemäße, enzymatische Verfahren ist einmal abhängig davon, ob das letztlich gewünschte Verfahrensprodukt in der d- oder 1-Form vorliegen soll und zum anderen abhängig von der Art des verfahrensgemäß abzuwandelnden Liganden Z des Ausgangsproduktes bzw. seiner Variante V. Mikroorganismus und Fermentationsbedingungen werden mittels eines Vorversuches, wie er dem mit enzymatischen Reaktionen vertrauten Fachmann geläufig ist, ermittelt.
Eine spezielle Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist somit ein Verfahren zur Herzu C„
stellung optisch aktiver Antipoden, vorzugsweise von Secosteroiden, der allgemeinen Formel
Il
c
Q (V)
OH
in der C0 die oben angegebene Bedeutung hat und Q für eine Äthylengruppe oder Propylengruppe steht, X' eine Äthylgruppe oder eine Propylgruppe und Y die Gruppierungen
zu C„
zu Cn
Alkyl
WO
(mit W in der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe) darstellen, welches in seinem Wesen darin besteht, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel II eine Verbindung der allgemeinen Formel
X' C
Y C
Il
in der X', Y, Q und C,- die obengenannte Bedeutung besitzen, einsetzt.
Je nach Wahl des Fermentsystems und der Fermentationsbedingungen erhält man sowohl den Substituenten X' als auch beispielsweise die 17ständige Hy-
oder
WO
droxylgruppe in der α- oder ^-Konfiguration. Im Hinblick auf die Totalsynthese von hormonwirksamen Steroidverbindungen ist von besonderem Interesse, wenn diese Substituenten in der /^-Konfiguration vorliegen. Zur Herstellung dieser Verbindungen sind insbesondere Hefen der Klasse Saccharomyces, vorzugsweise Saccharomyces uvarum (CBS 1508), oder die daraus isolierbaren Enzyme geeignet.
Die chemische Umwandlung der optisch aktiven Secoverbindungen zu den letztlich gewünschten optisch aktiven Steroiden kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie die Umwandlung der entsprechenden inaktiven Secoverbindungen zu racemischen Steroiden.
So kann beispielsweise das optisch aktive 3-Methh
17/9-ol-14-on zur Synthese von optisch aktivem 18-Methyl-östradiol verwendet werden, wie das nachfolgende Schema zeigt.
OH
WO
OAc
509 622/14
OH
WO
Verseifune
OAc
s S,
Ό U
WO
OH
WO
Das erfindungsgemäße Verfahren ist jedoch nicht allein auf die totalsynthetische Herstellung von wirksamen Steroidsubstanzen bzw. ihren wertvollen Zwischenprodukten beschränkt.
Es ist selbstverständlich auch, bei der Synthese anderer optisch aktiver Verbindungen anwendbar, wenn im Verlauf des Syntheseweges dieser Verbindungen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II auftreten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht, es weiterhin, zahlreiche, bisher unbekannte optisch aktive Carbonylverbindungen und Carbonsäuren herzustellen, welche nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Substanzen dienen können, sondern welche außerdem auch dazu verwendet werden können, um racernische Hydroxyverbindungen, Aminoverbindungen, N-Heterocycleh oder Carbonsäuren in ihre optischen. Antipoden zu spalten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
B e i s ρ i e 1 1
Ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 50-1-Fassungsvermögen wird mit 30-1-Nährlösung aus 5% Stärkezucker und 2% Corn-steep liquor beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 120° C sterilisiert und mit 1 1 einer einen Tag alten Schüttelkultur von Saccharomyces uvarum (CBS 1508 oder NCYC 91) beimpft.
Nach eintägiger Vermehrung bei 29° C unter Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) und Belüftung (1,65 m3/h) werden 1,8 1 der Kultur unter sterilen Bedingungen in einen ebensogroßen Fermenter mit 28 1 der gleichen Nährlösung überführt. Nach 6stündiger Anzucht unter Rühren und Belüften wie oben, setzt man Siliconöl SH + 5% Lardöl als Antischaummittel und eine Lösung von 15,0 g 3-Methoxy-18-methyl-8,14-seco-l,3,5(10),9(ll)-östratetraen-14,17-dion zu und fermentiert weitere 18 Stunden. Danach
extrahiert man die Fermentersuspension zweimal mit je 15 1 Methyl-iso-butylketon, engt den Extrakt bei 45° C Badtemperatur im Vakuum zum Sirup ein, kristallisiert das erhaltene Rohprodukt aus Diisopropylätherum und erhält 8,7 g 3-Methoxy-18-methyl-8,14-seco-l,3,5(10),9(ll)-östratetraen-17/*-ol-14-on vom Schmelzpunkt 85 bis 86,5° C.
[„]!<> = +15,2° (Dioxan; c = 1%).
Beispiel 2
a) 10,0 g /f-(3,4-MethylendioxyphenyI)-glutarsäure werden in 50 ml Thionylchlorid 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man das Thionylchlorid im Vakuum ab, versetzt das erhaltene Säurechlorid mit 100 ml absolutem Äthanol, rührt die Mischung bis zur klaren Lösung, läßt sie 16 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und engt sie auf dem Dampfbad im Vakuum ein. Das erhaltene öl wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit gesättigter wäßriger Bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum fraktioniert. Man erhält 9,7 g /^-(3,4-Methylen-dioxyphenyl)-glutarsäurediäthylester vom Siedepunkt 222 bis 224° C bei 14 Torr.
b) Ein Fermenter aus rostfreiem Stahl mit 50-1-Fassungsvermögen wird mit 30 1 Nährlösung aus
3% Glukose
1% Corn-steep liquor
0,2% NaNO3
0,2% K2HPO4
0,1% K H, PO4
0,05% MgSO4
0,05% KCl
0,002% FeSO4
beschickt, durch halbstündiges Erhitzen auf 120" C sterilisiert und mit 1 1 einer 2 Tage alten Schüttelkultur von Curvularia lunata (NRRL 2434) beimpft und man . rührt die Kultur 2 Tage lang mit 220 Umdrehungen pro Minute bei 29° C.
Anschließend filtriert man die Kultur über Gaze, wäscht das Mycel zweimal mit destilliertem Wasser und resuspendiert es in 15 1 destilliertem Wasser.
Man füllt in acht 2-1-Erlenmeyerkolben je 500 ml der Pilzsuspension, verschließt diese mit einem Wattebausch und schüttelt sie mit einer Schwingungszahl von 145 Umdrehungen pro Minute bei 300C. Nach einer Stunde setzt man je Kolben 125 mg /3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-glutarsäurediäthylester in 5 ecm Äthanol zu und nach weiteren 3 Stunden nochmals je 125 mg Substanz in 1 ml Äthanol.
Nach 24stündigem Schütteln bei 300C ist die Fermentation beendet. Man vereinigt die Kultursuspensionen und extrahiert sie zweimal mit je 2 1 Methylisobutylketon. Der Extrakt wird im Vakuum bei 45° C Badtemperatur eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mittels Chloroform-Methanol-Gradienten aufgetrennt. Man erhält den d-/3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-glutarsäure-monöäthylester als Sirup. :
IaYo0 - +9,6° (Dioxan; c = 2%).
B e i s pi e1 3
a) 10,0 g ß-(3,4-Methylendioxyphenyl)-glutarsäure > werden in 100 ecm trockenem Tetrahydrofuran gelöst, auf 00C gekühlt, die Lösung mit 200 ecm eiskalter Diazomethanlösung—dargestellt aus 60 ecm 40%iger wäßriger Kalilauge, 20,0 g Nitrosorhethylharnstoff und 200 ecm Äther — 30 Minuten bei O0C und 30 Minuten bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann versetzt man mit 10 ecm Eisessig und fraktioniert nach Zersetzung des Diazomethane. Man erhält 8,9 g β - (3,4 - Methyiendioxyphenyl) - glutarsäuredimethylester vom Siedepunkt bei 15 Torr: 215 bis 219°C und Schmelzpunkt 40 bis 42° C.
b) 2,0 g des Dimethylesters werden, unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 2 b beschrieben, mit Curvularia lunata fermentiert und aufbereitet. Man erhält den d-/?-(3,4-Methylendioxyphenyl)-glutarsäuremonomethylester.
[„]g> = + 7,2° (Dioxan; c = 2%).
. B e i s pi e 1 4 ..·.·.
Ein 2-1-Erlenmeyerkolben mit 500 ecm Nährlösung
Beispiel 5
aus
3% Glukose
1 % Corn-steep liquor
0,2% NaNO3
0,2% K2HPO4
0,1% KH-, PO4
0,05% MgSO4
0,05% KCl
0,002% FeSO4
beschickt, wird durch halbstündiges Erhitzen auf 12O0C sterilisiert und nach dem Erkalten mit einer Suspension von Penicillium albidum (CMI 40 290) beimpft, die durch Abschwemmen einer Schrägagarkultur mit physiologischer Kochsalzlösung erhalten wird.
Man schüttelt die Vorkultur 2 Tage lang bei 300C mit einer Schwingungszahl von 145 Umdrehungen pro Minute, überimpft dann je 50 ecm der Kultur in 16 2-1-Fermentationskolben mit jeweils 450 ecm der gleichen Nährlösung, schüttelt sie 16 Stunden bei 300C, setzt jedem Kolben, unter sterilen Bedingungen 5 ecm einer 2%igen äthanolischen /i-(3,4-Methylendioxyphenyl)-glutarsäure-diäthylester-Lösung zu und fermentiert weitere 48 Stunden lang.
Dann arbeitet man die Fermentationssuspension auf, wie in Beispiel 2 b beschrieben und erhält den sirupösen l-/i-(3,4-Methylendioxyphenyl)-glutarsäuremonoäthylester.
[„]» = -8,9° (Dioxan; c = 2%).
a) Man tropft eine Lösung von 20 g /3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-glutarsäure-diäthylester in 200 ml trokkenem Äther unter Rühren in eine Suspension von 4,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther. Anschließend rührt man weitere 16 Stunden, zersetzt das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester und Wasser, filtriert, wäscht die Äther-
ia phase mit verdünnter Salzsäure, wäßriger Bicarbonatlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum zum Sirup ein.
Man reinigt das Rohprodukt über eine Kieselgelsäule mittels Methylenchlorid-Essigester-Gradienten, kristallisiert das erhaltene Produkt aus Isopropyläther um und erhält 7,8 g 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-pentan-l,5-diol vom Schmelzpunkt 69/70 bis 71° C.
b) Ein 2-1-Erlenmeyerkolben mit 500 ecm Nährlösung aus
0,5% Glukose
0,5% Hefeextrakt
0,2% Corn-steep liquor ·
0,1% Pepton (Merck) ',·■..,.
wird sterilisiert und dann mit einer Suspension von Achromobacter parvulüs (ATCC 4335), die durch Abschwemmen einer Schrägagarkultür mit physiologischer Kochsalzlösung erhalten wird, beimpft. Man schüttelt die Vorkultur einen Tag lang bei 30° C und einer Schwingungszahl von 145 Umdrehungen pro Minute, überführt je 50 ml der Kultur in 16 2-1-Fermentationskolben, die mit je 450 ml der gleichen Nährlösung beschickt sind, schüttelt diese bei 30° C 4 Stunden lang und setzt jedem Kolben 5 ml einer 2%igen äthaholischen Lösung von 3-(3,4-Methylen-
dioxyphenyl)-pentan-l,'5-diol zu. ■ '
Nach 48 Stunden Fermentationszeit vereinigt man
die Fermentationssuspensionen, schüttelt sie zweimal mit je 2-1-Methylisobutylketon aus, engt den Extrakt
im Vakuum bei 45° C Badtemperatur ein und trennt den Rückstand über eine Kieselgelsäure mittels Methylenchlorid-Essigester-Gradienten. '■'.■'■' Man kristallisiert das Produkt aus Äthanol und erhält das d-3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-pentan-5-ol-l-al vom Schmelzpunkt 139/140 bis 141°C. [„]*< = +9,8° (Äthanol; c = 2%). Nach NMR- und IR-Spektren liegt die Verbindung in ihrer Pyranoseform vor.
Beispiel 6
1,6 g 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-pentan-l,5-diol werden unter den gleichen Bedingungen, wie unter Beispiel 5 b beschrieben, mittels Acetobacter aerogenes (BBA — Berlin) fermentiert und aufbereitet. Man erhält das l-3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-pentan-5-ol-l-al vom Schmelzpunkt 136/139 bis 140°C. [a]0 = -12,0° (Äthanol; c = 2%).
Beispiel 7
a) 20 g 3,4-Methylendioxyphenyl-malonsäurediäthylester werden unter den im Beispiel 5 a angewandten Bedingungen mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und man erhält 9,2 g 2-(3,4-Methylendioxybenzyl)-propan-l,3-diol vom Schmelzpunkt 83/84 bis 860C.
b) 1,6 g 2-(3,4-Methylendioxybenzyl)-propan-1,3-diol werden unter den gleichen Bedingungen, wie im Beispiel 5 b beschrieben, mittels Myxococcus rubescans
(BBA — Berlin) —jedoch mit einer Fermentationszeit von 120 Stunden — fermentiert, aufbereitet, und man erhält das d-2-(3,4-Methylendioxybenzyl)-propan-1,3-diol-l-acetat als Sirup.
[α]0 = +8,5° (Äthanol; c = 2%).
Beispiel 8
Unter den Bedingungen, die im Beispiel 1 beschrieben sind, werden 3,0 g 18-Äthyl-3-methoxy-8(14) - seco - l,3,5(10),9(ll) - östratetraen -14,17 - dion mit Saccharomyces uvarum (CBS 1508) fermentiert und aufbereitet. Das erhaltene ölige Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mittels Tetrachlorkohlenstoff- Methylenchlorid- Gradienten gereinigt, und man erhält das 18-Äthyl-3-methoxy-8(14)-seco-18-nor-l,3,5(10),9(l l)-östratetraen-17/S-ol-14-on als Sirup.
IaYo0 = +12,0° (Dioxan; c = 1%).
Beispiel 9
1,6 g 3,4 - Methylendioxyphenyl - malonsäure - diäthylester werden unter den im Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen mit Penicillium albidum (CMI 40 290) fermentiert, aufbereitet, und man erhält den 1 - (3,4 - Methylendioxyphenyl) - malonsäure - monoäthylester als Sirup.
[α]? = -1,9° (Dioxan; c = 2%).
Beispiel 10
a) 2,0 g 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propandiol werden in 6 ml trockenem Pyridin gelöst, die Lösung mit 3 ml Acetanhydrid versetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann gießt man die Mischung in 40 ml eiskalte 8%ige wäßrige Schwefelsäure, rührt 1 Stunde lang, extrahiert die Mischung mit 3 · je 50 ecm Essigester, wäscht die Essigesterphase mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, engt sie im Vakuum zur Trockne ein und erhält 2,8 g 2-(3,4-Methylendioxybenzyl)-propandioldiacetat als Sirup.
b) 800 mg des Diacetats — gelöst in 40 ml Dimethylformamid — werden in acht Fermentationskolben unter den im Beispiel 5 b angegebenen Bedingungen mit Achromobacter parvulus (ATCC 4335) fermentiert und zum Rohprodukt aufbereitet. Dieses wird wie im Beispiel 7 b beschrieben gereinigt,und man erhält das l-2-(3,4-Methylendioxybenzyl)-propan-1,3-diol-l-acetat als Sirup.
[a]D =-3,6° (Dioxan; c = 2%).
Beispiel 11
a) 5,0 g 3-Methoxy-8,14-seco-l,3,5(10),9(ll)-östratetraen-14,17-dion werden in 130 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 7,5 g Semicarbazid-hydrochlorid und 11,2g Natriumacetat versetzt und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann setzt man etwa 150 ml Wasser zu, saugt das abgeschiedene Produkt nach dreistündigem Stehen bei 00C ab, kristallisiert es aus Äthanol um und erhält 4,4 g 3-Methoxy-8(14) - seco - l,3,5(10),9(l 1) - östratetraen -14,17 - diondisemicarbazon vom Schmelzpunkt 211/212 bis 213° C.
b) 6,0 g des Disemicarbazons — gelöst in 300 ml Dimethylformamid — werden mit Streptococcus cremoris 3030 (Bundesforschungsanstalt für Milchwirtschaft; Kiel) unter den im Beispiel 5b beschriebenen Bedingungen fermentiert und zum Rohprodukt aufbereitet. Dieses wird über eine Kieselgelsäule mittels Methylenchlorid-Chloroform-Gradienten aufgereinigt, undman erhält das(—)-3-Methoxy-8(14)-secol,3,5(10),9(l 1) - östratetraen -14,17 - dion - monosemicarbazon vom Schmelzpunkt 204 bis 205,5° C.
Ia]It4 = -25,5°.
Beispiel 12
Unter den im Beispiel 5 b beschriebenen Bedingungen werden 6,0 g 3 - Methoxy - 8(14) - secol,3,5(10),9(l 1) - östratetraen -14,17 - dion - disemicarbazon mit Streptococcus lactis 3021 (Bundesforschungsanstalt für Milchwirtschaft; Kiel) fermentiert, aufbereitet, und man erhält das (-^3-MeUiOXy-S(M)-SeCol,3,5(10),9(ll) - östratetraen -14,17 - dion - monosemicarbazon vom Schmelzpunkt 203 bis 205° C.
[Ä = -23°.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel I
X A—Z
Y A-Z'
(D
in der Cn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, X ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Äthylgruppe oder Propylgruppe sowie Y einen gesättigten oder ungesättigten offenkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Heteroatome unterbrochen sein kann, A jeweils eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen Ca und Z bzw. Z' oder jeweils eine Methylengruppe sowie Z und Z' die Gruppen — COOAlkyl und — COOH oder -CH2OH und -CHO oder -CH2OH und -CH2OCOCH3 oder — CH20Acyl und -CH2OH oder -(C = R2-R1) und -COR1 oder, falls X ein Wasserstoffatom, eine Äthylgruppe oder eine Propylgruppe bedeutet, auch —COR1 und —CHOHR1 (worin R1 jeweils eine niedere Alkylgruppe oder beide R1 gemeinsam eine Äthylengruppe, Propylengruppe und R2 eine Oximgruppe, Hydrazongruppe oder Semicarbazongruppe bedeuten) darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
A-Z
A-Z
(II)
35
40
in der C, ein optisch inaktives Kohlenstoffatom ist und X, Y, Z und A die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen, mit Bakterien-, Hefe- oder Pilzkulturen oder mit den daraus isolierten Enzymen fermentiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel
X V
C,
(III)
worin C0, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, Q eine Äthylengruppe oder Propylengruppe sowie V eine ^ CHOH-Gruppierung, falls V für eine ;C = O-Gruppierung steht, oder V eine > C = O-Gruppierung, falls V für die " C = R2-Gruppierung steht, (mit R2 in der Bedeutung einer Oxim-, Hydrazon- oder Semicarbazongruppe) darstellen, als Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II eine Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
Y V
in der C1-, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Q die vorstehend angegebene Bedeutung hat, während beide Substituenten V eine C = O- oder C = R2-Gruppe (mit R2 in der obengenannten Bedeutung) darstellen, einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der allgemeinen Formel
(V)
OH
in der C„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung und Q die im Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, X eine Äthylgruppe oder eine Propylgruppe und Y die Gruppierungen
zu Cn
WO
Alkyl
zu C„
oder zu C,
zuC„
zu C,
O WO
(mit^W in der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe) darstellen, als Verbindung der allgemeinen
Formel II eine Verbindung der allgemeinen Formel
ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
C,
(VI)
in der X, Y, Q und C1- die obengenannte Bedeutung besitzen, einsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die enzymatische Umwandlung von — C OR1-Gruppen mittels Pilzen, wie Aspergillus ochraceus, Aspergillus niger, Curvularia lunata, Rhizopus nigricans oder Penicillium notatum oder den daraus herstellbaren Enzymen, oder mittels Hefen, wie Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces carlsbergensis, Saccharomyces pastorianus, Saccharomyces ellipsoides oder den daraus herstellbaren Enzymen, oder mittels Bakterien, wie Bacillus esterificans, Bacillus laterosporus, Brevibacterium vitarum, Propionibacterium arabinosum, Protaminobacter alboflavus, Mesentericus spec, Mycoplana dimorpha, Bacillus thuringiensis oder den daraus herstellbaren Enzymen bewirkt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur selektiven enzymatischen Reduktion der —CORt-Gruppe Saccharomyces uvarum (CBS 1508) oder Bacillus thuringiensis (BBA — Darmstadt) verwendet.
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