DE1468324A1 - 11 beta,17 alpha,21-Trihydroxy-6,16alpha-dimethyl-20-oxo-3'-phenyl-4,6-pregnadieno-[3,2-d]-3'H-1',2',3'-triazol und Verfahren zur Herstellung diesor Verbindung - Google Patents

Description

11β,17«,21-Trihydroxy-6,l6a-dUiethyl-20-oxo-3'-phenyl 4,6-pregnadieno-,£,2-d7-3'H-l',2'-3'-trlasol und Vorfahren sur Herstellung dieser Verbindung

Oegenstand der Erfindung sind dlo neue Verbindung Hfl,l7a₍21-Trlhydroxy-6,l6a-dlnethyl-20~oxo-3'-phenyl- ^,o-pregnadieno-^^-dJO'H-l'^'^'-triaxol und ein Vorfahren su deren Herstellung« das dadurch gekennzeichnet ist, dass nan 17«»20,20,21-Bie-(*ethylendiojcy)-16a-methyl-5a-pregnan-3,6,ll-trion mit Morpholln unsetst« das erhalten· 17o,20_f20,21-Bie-(Btthyl«idioxy)-l6anothyl-3-aorphollno-5a«2-prognoii-6_#ll-dloii sdt Phenyl-

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azid umsetzt, die erhaltene Ml so hung au* 1'-Phenyl- und 3*-Phenyl-^a,20,20,21-bis-(nethylendloxyMoamethyl-6,11 »dloxo-Sa-pregnano-^^-dTO'H-l · ,2' ,y triazol in die beiden Xtomeren trennt, da· V-Phenyl 17«#20,20,21-bis-(nethylendloxy)-16a-methy1-6,11-dloxo-5a-pregnano-/?,2-d7-2'B-l ·, 2 · ,2'-trlasol alt Methylmagneeiiunjodid umaetst, daa erhalten· 17α,20,20,21-Bie-(eethylendiojqr)-6e-hydroxy-6«,l6a-di«ethyl-il-oxo-3^l-phenyl-5e-preenano-/5,2-d7-5^lH-l · «2O'-triaBol dehydratiiiert, das erhaltene 17a«20,20,21*Bie.(«ethxlendlojqr)

l^l,2^f,3^t-tria*ol «it eelendloxyd dehydriert, das erhaltene l7o,20,20,21-Bis-(methylendioxy)-4-hydroxy-6,l6e-di^thyl-

durch Umsetzung mit einen Alkalliietallborhydrld in dl· entsprechend· lie-Hydroxyverbindung Überführt und die letstere Verbindung alt einer verdünnten wMssrlgen, organisehen 8äure sur Entfernung der 17e*20,20,21-Bis-(eethylendloxy)-Oruppe unsetst.

Das erflndungsgeniCss· llfl,l7o,21-Trihydroxy-6,l6e-di»ethyl· 20-oxo-}¹-phenyl-*,o-pregnadieno-^^-^O'H-l' ,2' ,V-triasol beeItst hohe entsUndungshemnend· Aktlvittt und ist besonders für die Behandlung von Arthritis und daalt

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verwandten Krankheiten χirk«am, da ale sur Entfaltung ihrer eortlsonartigen Wirkung in geringen Dosen dargereloht werden kann* wodurch das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen vermindert wird.

Da» erflndungsgemässe 4,6-Pregnadleno-,/5,2-d70*H-l',2*«>'-trlasol wird naoh dem in den nachstehenden Beispielen erläuterten Verfahren aus beicannten Steroiden hergestellt, die durch die Verbindung 1 der nachstehenden Reaktionsfolge repräsentiert sind.

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Reaktionafolge

CH₂OH

Ca-O

CH

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Reaktionsfolge (Fortsetzung)

CH

HO CH.

₉A 9B

CE

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Reaktionsfolge (Portsetzung)

CH₂OH

7A und 7B 11A uhd 11B

ISA 18B

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Pc-oktlonr; folg β (Fortan X*.w\ λ J.

12A, 12B 16Λ, 16B 17A, 17B

wobei R, · H

19A 19B

2OA 2OB

In den obigen Formeln bedeutet B₁ ein Waeseratoffaton, eine 110-atändige Hydroxylgruppe, ein 110-etandigeβ Chloratoa oder eine Ketogruppe, ein Ohloraton Jedooh nur dann, wenn X ebenfalla ein Chloratoa iet, und ein Weeeeretoffaton nur dann, wenn Z ebenfalle ein Waeaeretoffaton ietι R₂ bedeutet ein WaoeeretoffatOB, ein a-etändigee Chlor- oder Pluoratai9k, eine «- oder B-etändlge Methylgruppcι Β« bedeutet ein Waeeeretoffatoo, ein a-otändigeθ Fluoratoa, olne «- oder 0-ständige Mothylgruppe oder einen Methylenroati R^ bedeutet ein Waeyeretoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Ohlor- oder Fluoratoat Rc bedeutet ein Waeeeretoffatoa, einen Alkyl-, Aralkyl-, Oyoloalkyl-, Arylreet, einen beterocyolieohen Kern oder ein eubetituiertee Derivat einee derartigen Beates, und I bedeutet ein Waeserstoff- oder Halogenatoa. In allen 8trukturfomeln, die den Vorblnduncen .7A

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und 7D folgen, bedeutet "T" don Triariolring, wobei die Struktur deo Triazolringes bei den "A^VerMn^ungon die gleiche wie diejenige in der Verbindung 7A und die Struktur dea Triazolringes bei den ^WB"-Yerbindvnßen die gleiche wie in der Verbindung 73 iet. Zu den Verbindungen 12 bis 20 gehören auch dia ^"⁶-Analoßen derselben. Bei den Verbindungen 2OA und 2OB bedeuten P und Q Wasoeretoffatoae, Alkyl- oder Arylreste, oder eie körnion mit dem Kohlenstoffatom, an das oio gebunden Rind, su einem Cyoloalkylrost zueaunoengesohloeeen sein.

Die Ausgangestoffe können duroh Einführung der verschiedenem Subetituenten, näolioh der 16a-Methyl-,' 16Q-Methy1-, lÄ-Methylen-, 6et-Methyl-_f 6a-Pluor- oder 9<x-Flunrgruppen in ein 17«»21-Dihydroxy-4-pregnon-3,20-dion nach an eich bekannten und allgemein angewandten Verfahren hergestellt werden»

Pie zur Umwandlung der Verbindung 6 in die Verbindungen 7A und 7B geeigneten Triaeokohlenwasserstcffe werden nach den für die Herstellung von Phenylaaid (Triazobenaol) aue Phonylhydraein In der Literatur beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden •onosubstituierten Hydraainon hergestellt. Zu den sur Herstellung der Trlaisokohlenwaeserstnffe verwendbaren monoßubstitulerten Hydrazinen gehören Alkj-lhydrazine, wie Methylhydrazln, Ithylhydraein, Propylhydraaine, Butylhydrazine, ß-Hydroxyäthyltiydrasln, Cycloalkylhydraeine, Arylhydrazine, die von beliebigen aromatischen Kernen abgoloitet so$.n können, einschliosslich PhenylhydruEin und der uubstituierton Phcnylhydraelno, wie ο-, β- und p-Halogenphenylhydraeine, beeondera p-Pluorphenyl-

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hydrazin, ο-, ω- und p-TJoluylhydrufcin, ο-, κ- νηά p-A phenylhyilvuBine, o-, ia- und p-Nitrophenylhydrar.ihe, I-Hydrazlnonuphüiulin, 2-Hydraainopyridin, 3-Hydräalnopyridin, 4-Hydraeinopyridinoxyd und 2-Hydrazinopyri.iDldin, 2-Hyclrasl.nothiophon, 3-Hydrucinotlhlophen, fetner AraJLkylhydraslne, wie Benp.ylhydracin und Phenyläthylonhydrazin. -■

Die 6,11-Dloxo-5«~pregnano-^3_r2-cl7-¹' *²' »3'-triaBole (Verbindungen 7A und 7B in der obigen Reaktionefolee) können in die 6-unoubstituierten, dio 6a-Mothyl-, 6ß-Mothyl-» 6a-Halo- ßtm-, 6fl-Halogen-^ -steroide, in dio 6-unoubatituierten oder die 6-Iialogen-^' -steroide, die 11-eauerotoffsubstituierten 9ft~.Pluorsteroide, die 9a, Hfl-Diohlorverbindungen oder die 11~2)eeoxyverbindungen übergeführt werden, indem man dae Verfahren des Beiepiole 2 durch in der Literatur beoohriebene, allgeeoin anwendbare Verfahren but Umwandlung in den 6- und "bz\i. oiler 11-Stellungen ereetst.

Die Verfahren dee Beispiele 3 (Verbindungen 11 bie 20) uind dann auf die obigen Zwischenprodukte zur Herstellung von Produktnn oit verschiedenen Koebinationen der oben angegobenen ßubetituenten anwendbar*

Pie in folgenden unter Verwendung von 17e,21>Dlhydroxy-16a-Bethyl-4~pregnen-3_f11»20-trion als Ausgangsstoff beschriebenen Verfahren sind allgenein auf säntliche in der Jbigen Reaktionsfolge definierten Ausgangsstoffe anwendbar.

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17α,21-Dihydroxy-16a-methyl-4-pragnen-3, 11,20-trlon wird auf an aich bokannto V/eieo unter Vßrwendung von konzontj^iertor Salzsäure und j57 ^lger Forcnldohydlckmng in 17«, 20,20, 21-Mb-(aethylendioxy)-16ft-roechyl-r4-pregnon-3» 11-dion übergeführt.

17,5 g 17α,20,20,21-Bie-(liiQthylendioxy)-16a-Bethyl~4-pregnen-3,11-dion worden in θ90 al Benzol gelöst. Dann worden 45 »1 Athylenglykol und 1,78 g p-ToluolBuifonütuire-iaonohy'lrat Ettgeeetat. Des Oemiaoh wird unter Rahren 17,5 Stunden auf RUok-Jfluee temperatur gehalten, wotoi dae eioh bildende Waeeer otäadig aufgefangen wird. Die Lösung wird auf 20° C gekühlt und nacheinander ewelnal mit je 200 al Wasser, dann ralt 200 öl gesättigter Natriuabloarbonatlüeung und vladerua mit 200 ml Waeeer gewaschen. Die Waachflüeeigkeiten werden alt Benzol rüclc-' extrahiert, und der BenzolextroJct wird eu dem Ansatz hinzugefügt. Die getrocknete Beneolluoung wird im Vakuum zur Trockne eingedaapft, wobei ein Oealech auβν Kristallen und öl entsteht. Dae 0eriech wird alt 100 al Äther 1/2 Stunaο auf RUckXluüοtemperatur orhltet, dann gekühlt, filtriert und der Rückstand mit kalten Äther gewaeohen. Man erhält 17a_t20,20,21-Bi8-^v(nothylen- <5ioxy)-3-ttthylendioxy-16«-aethyl-5-prtgaen~11-on.

Sine Löeung τοη 22,9 g 17«,20,20,?1-DIa-(Bethylecdioxy)-3-äthylendioxy-16a~niothyl-5-pregnen-n-on in 200 nl Bonaol wird in Verlaufe von 30 Minuten zu 460 ml 0,325-jäolarer PerboneoeetturelÖBung eugeaetet, wobei die Teaporatur auf 20 cJU ?S° C gehalten wird. Die PerbeneoeeUurelönung iec auvor Über Kagno-

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eiiuooulfat getrocknet worden. Nach 48 Stunden bei RauntGiapcrutur aeigt dor l'iucr an, claoe 1?0 # dor theor«tiochen Menge an Perbenzoesäure vorbraucht worden sind. Die Lörmns vrird avf 10⁰C gekühlt und unter ßuten Rühren mit einer auf unterhalb 20° C gekühlten 15 jtigon Natriwnbicrulfitlöeuiig versetzt, bio d;r KaliuaJodidteGt negativ iet. Die^wfteerige Phase wird abgetrennt und die BonzollFaung rait 5 ^iger Natriiunbicarbonatlöeung gewer· sehen, bis aie ^äurofroi iet, worauf οίο Kit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen wird die Beneollöeung im Vakuum einge- <1ßnpft, wobei e α Cemisch auo den a- und ß-IeorD8rr;n Ton 17^,20, 20,21-Bie-(aetliviendioxy)-5f 6-epoxy~3-äthylendioxy-16H-nn-; Lhyl-5a-pregnan-11 -on in einen Vorhäl\:iie von etwa 6-4 entsteht. Die laotneren werdon duroh Ohr ο α β ίο graph ie cn noch der USA-ratcntechrift 2 393 o^5 Jicrgestallteiu aktiviertem Manneeiumoilicat

voneinander getrerint. Das u Ieoa«r» wird duroh Eluier^n tait

Aooton in Hoxnn \ind UmKria t.;ll:?sieren aus einem Geraiech aue Beneol und Hexan gewonnen

Dae 17ο,20,20, .?1-BiB-(iaetLy';.enäiOÄjr)«5a,Ga-epoxy-3-äthylendioxy-16a-methyl~5a-pregnan-11-on wird bei Rauetemperatur in 300 ml 98- bis 1OC #iger Aneieeneäure gelöst und die Lösung 2,5 Stunden etehen gelassen« Dann wird die Lösung in Wacear gc-308een und Kit Chloroform extrahiert. Dio OhloroCorialtemß vlrd aiit geeüttigtur väoeriger Hatriuj3ibicarbonatlör3mig ßewe.nchon, über Hatri.iiaBulfat getrocknet und la Vakuum eingoangt. Die rohen gemischten AcieioenBäureeotor v/erden ir\ 1400 ml Hotbanol golöet, und di« loo-ins wird 1/2 Stunde unter Stickstoff mit einer

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I/Öaung von 27 g Keli'wbydroxyd in 135 »1 Wuui.it:j: auf RUck??aianteuiperetur erhitzt. Naoh dem Kühlen wird die Lösung mit 37 nil Beelgeäure neufcraliniert und im VakuuB bei 30° C eingeengt. Die oo erhaltene Lösung wird in Vaseer gegoesen und mit Ohlorofora extrahiert. J)Ie Chlcrofcreechicht wird alt wäeeriger Hatrluv-Maarbonatiöeung gewaechen, übor Natriumsulfat getrooknet und i» Takutus elngeehgt. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 17α,20,20,21
nan-3»6,11-trion.

Eine Lösung von 8,0 g 17a, 20_f 20, 21-Bie-(iEo thylendioxy)-16«-oethyl~5«-piⁱegnan-3i6,11-trion und β ml Morpholin in Θ0 bI Benzol wird 1 Stunde in Gegenwart eines Lindo-Kolekularaicbcu in einer Soxhlet-Extraktionovorrichtung unter etarkeia RUckfluaa Sim Sieden erhltBt. Dann wird die Lösung gekühlt und eingeengt. fivtroh Unlcristallieleren aua eines Oeeiaoh aua Xthylaoetat und !«her erhält »an i7a,20,20,21-Bie-(Bethylondioxy)~16a-n>ethyl-3-iK»rpholino-5a,2-pregnen-6,11-dion.

Eine Lösung von 2,1 g 17«»20,20,21-Bie-(mcthylendiory)-t6a-Bothyl-3-fflorphollno-5e»2-pregnen-6,11-dion ,und 1,5 ml Phenylaüld in 30 al Benr.ol wird Ubernacht auf RUckfluestemporatur erhitzt, wobei eioh ein Oeaiech aua 1'-Phenyl- und 3'-H^enyl-17o,20,20,21-bie-(Bethylendioxy)-16a-oethyl-6,11~dioxo-5«- pregnano-^J,2-d7-3^lH-1«,2'_t3^l-triaeol bildet. Die LÖeung wird ie VakuuB eingeengt und an 100 g mit Säure gewaschenen AlumiaiuiBoxyd chromatographiert. Durch Bluieren alt Chlorofora und Xthylacota.t und UBkrletallisieren aus Ohlorofora und Xthyl-

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acetat erhält nan dan 3·-Phanylderivatι JPp >35O° C; «25 β +5 (O - 1,0 CHOI,)» U.Y. /)^0H3^0H 22β σμί £ 10 800.

A» ^v max,

8©tet man nach don obigen Verfahren die auf Seite 8 und 9 beschriebenen Triaaokohltinwaeoerstoffe um, so erhält »an die entsprechenden 1·- und 3'-substituierten Triazole.

Beispiel 2

Sine Löeung von 3 al MethylJodid in 10 ml Xthor wird unter Rühren zu 300 ng Magnesium sugesetst, die alt 10 ml Äther überoohlohtet sind. Wenn doe Nagnesiuo verbraucht iat, werden weitere 20 al Äther zugesetet. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb 10 Hinuten nit einer Lösung von 2,91 g 17a,20,20,21-Bie-(Dethylendioxy)-16a-nethj.«6,11^dioxo->3^l-ph8nyl-5a-pregnano-/!T,2-d7-3'H-r,2',3^l-triaBol in 40 nl Beneol verse tit. Die Suspension wird noch 1/2 Stunde gerührt und dann ait 40 nl Wasser zersetzt. Nach ZueatB von 100 nl Benzol werden die Sohichten getrennt, und die wMesrige Bohicht wird eweieal nit Je 100 nl Chlorofora extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt! über Hatriunsulfat getrocknet und im Yakuua eingeengt. Durch Chronatographle an Kieselsäuregel und Eluieren alt Oealsohen aus Äther und Petrolatbtr sewie aus Ither und Chlorofora erhält nan 17«,20,20_l21-Bls-(eethylendioxy)-6e-hydroxy-6«, 1oa-dinethyl-11-oxo-3^l-phenyl-5e-prognano-_t/5,P d7-3'H-1' ,2·, 3^l-triaeolf fp « 350 bit 360° 0 (lere.)» <χψ - + 4 (Ohlorofcm).

Bine Lüeung von Thionylchlorid in Pyrldiu wird durch Zueata

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von 7,5 ml frieoh dootilliertoa Thionylchlorid ,;υ ΊΗ ml einhalten) waesorfreiea Pyridln hergestellt. Diose Lösung wird unter Rühren zu einer Lösung von 7,0 g 17a,20,20,21-310-(me thy]andioxy)-6ß-hydroxy-6ot, 16a-dlmethyl-11-oxo-3'-phenyl-!;a-preGnRno-/T,2-d7~3'H-1»,2·_f3'-triazol in 45 ml wasserfreiem Pyridin zugetropft. Pie Zusb^geschwindigkeit wird ao eingestellt, datfs das Reaktionegeajisch auf etwa 40° C bleibt. Nach beendeten Zueatz wird die Ltisung ncch 30 Minuten gerührt,, dann in Eis gokühlt und in 250 al Eiewaeser gegossen. I^!ae Oonieoh wird mit ChIorofore extrahiert und die Chlorofonosohioht rait wässriger Katriumbicarbonfttlöaung gewaeohen, Über Hatriuiaeulfat getrookntt und ia Vakuua eingeengt. Das Rohprodukt wird in Benzol gelöst und an Kieselsäuregel Chromatograph!ert. Durch Zluieren ■lt Oeaisohen aus Xther und Petroläther sowie aus Äther und Chloroforia erhält nan 17«,20,20,21-Bi8-(ßsethylendioxy)-o, 16adiaethyl-11-oxo-3^l-phenyl-5-pregnano-/T,2-d7-3'H-1^l,2.^l _l3'-trifp « 245 bie 254° C; aj"⁵ - +5 (Chlorofom)j 223 »μ» 6¹¹ 200.

oax.
Bine Lösung von 520 ng dea obigen Produktos und 500 ng

Selendloxyd in 35 »1 Butanon-diozolan wird 3 bis 5 Stunden auf Saokfluosteaperatur erhitzt. Die gekühlte Lösung wird filtriert, ölt wässriger Hatrluocarbonatl^eung gowaeohen, getrocknet und la Vakuua eingeengt» Duroh UDkxistalllflleren aus Ithylaoetat erhält oan 17«,20,20,2l-Bie-(Bethylendiory)-4] -hydroxy-6,16adiaethyl-11-0X0-3'-phenyl-S-pregneno-^Z-dJ-J H-1!,2^!, V ~tri-

° 0 (ζβΓβ)ι «|⁵

asol} vp ,. 2Θ0 bie 300° 0 (ζβΓβ.)ι «|⁵ « -25 (Chlorofora)j

U.V. Ti ^CH3^0U 22Θ ημ| £.10 600
^v aax.

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Eiio LÜBung von 500 mg dee cbigen Produktes in 35 öl frieoh Über Lithiuumluminiunhydrid destilliertem Totrahydrofuran und eino Lüsunß von 750 Dg Natriumborhydrid in 4 ml Wasaer worden acchsnial nit Stickstoff gespült und dann mitoinander vereinigt. Nach Ιθ-Btündigen» Kühren bei Raumtemperatur untor Stickstoff vird dio vereinigte Lösung auf 0 bie 5° 0 gekühlt und Im Verkaufe von 15 Minuten mit einer gesättigten Lö-Bung von 4,7 g Mononatriurophoephat veraatat. Dao Roaktionsgeniech wird woitera 15 Minuten gorUhrt. Dann wird die AufeohlänH-m\ing io Vakuiin unter Innehaltung einer Temporatur unter 25° C eingeengt, bie das Tetrahydrofuran la wesentlichen entfernt ist. Die Aufschlämmung wird gekühlt, filtriert und mit Waseer neutral gewaschen. Paa Produkt ist 17a,20,20,21-Bis~(aethyl*n-

4] ,11ß~difc,yuro3ry-6,16o-dioethyl-3'-phenyl-5-pregnsno- _% 2-d7-3' H- Γ , 2' , 3' , ?iaKOl,

Eine Suepenoion ve;. BQ s^ üiensa Produktes in 8 ml 60 7&iger wässriger Ameiseneäui'u wird in einer Daopfhaub· 40 Minuten erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird gekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformaehicht wird mit wässriger Hatriunsbioarbonatlöaung gewaaohen, Über Satriuneulfat getrooknöt und in Yakuuri eingeengt. Das rohe Konsentrat wird dar oh ftseotrope Destillation Bit Bensol getrocknet und dann 15 Minu- Un mit 0,07 Killiäquivalenten Hatriiucmethylat in 1,0 al Methanol in Wasser behandelt, mm etwa entstandene Ameisensäure- .· ester aufauspalten. Duroh Verteilungeohro»atographi· erhält «an 11S,17a,21-Trihydroxy-6,16a-diaethyl-20-oxo-3'-phenyl-4,6-preg-

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nadieno-^/3",2-ύ7-3·Η-1' »2» _t3'-triazol. Nach dem Neutralisieren
dieses Produktes wit Ensigaäure wird dio Löeung mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Mo Cbloroformaohicht wird Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Material wird alt Eeoigetiureanhydrid in Pyridin acetyliert und an Kieoeleäuregel chromatographlert. Sie Kolonne wird alt Geaiechen aus Äthar und Chloroform elulert, und man erhält 11ß,17a, 21 -Tr ihydroxy-6,16er~ditne thyl-20-oxo-3 · -phenyl-4,6-pr egnadieno-/3'_t2-d7-3«H-1^l,2^l,3!-triaBol-21-aoetat; Pp » 204 bie 207° C;

α^⁵ β +20 (Chloroform) 1 U.V. 7> ^CH3^0H 310 αμ; £ 22 500| 263 ηιμ ν ι/ max,

β 10 400.

Beioplel 3

Dae 11ß,17α121-Trihydroxy-6,i6«-dimethyl-20-oxo-3·-phenyl-4_t6-pregnadieno-2i5,2-d7-3^lH-1^l _t2^l,3¹-triaroi wird mit einen 0·- Biach aus 1,5 ml Pyridin und 1,5 ml Beeigeäureanhydrid versetzt und daß Ganze Übernacht .bei Raumtemperatur stehen gelaseon. Die LÖBungBBittel werden im Vakuue abgetrieben, und nach Zusatz von Wasser wird das 11Ü,17«,21-Trihydroxy-6,i6a-dinethyl-20-oxo-3'-phenyl-4,6-prognadiono-/5',2-d7-3^lH-1 · ,2·,3⁽-triazol-21-aoetat
abfiltriert. Nach des Trocknen wird die Verbindung in Methylen-Chlorid gelöst, und nach Zuoate einiger Tropfen 2,5n Salzsäure
wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene
Π 8,17α,21-Trihydroxy-6,16a-di«ethyl-20-oxo-3'-phenyl-4,6-pregnadieno-^5,2-d7-3'H-1' ,2· ^'-triazol-^i-aoetat-hydroohlorid let in Methylenohlorid lSslioh und lässt sich aus Aceton oakristalllsieren.

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Setzt man "bei den) obigen Verfahren anstelle dor Salzsäure eine äquivalente Menge Schwefelsäure, Chlorsäure, Perchlorsäure, Pikrinsäure oder TriohloreseigaUure zu, ao erhält man das entsprechende Sulfat, Chlorat, Forohiorat, Pikrat bzw. TrI-ohloraoetat.

100 ng 110,17«,21-Trihydroxy~6,16«-dimethyl-20-oxo-3'-phenyl-4,6-prcgnadieno~_</5,2-d7-3'H-1 · ,2· ,3'~triazol werden in 1,2 al Dimethylformamid gelöst. Sie Lösung wird auf 0° 0 gekühlt und alt 0,07 ml Methaneulfonylohlorid versetzt. Das Gemiach wird 1 Stunde auf 0° C gehalten, dann mit 3 ml Wasser versetzt und das Produkt mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewasoben, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 110,17a,21-Trihydroxy-6,16a-dimethyl-20-oxo-3*-phenyl-4,6-pregnadieno_i/T,2-d7-3^lH-1^l,2^l,3^l-triazol-2i-meaylat.

Eine Lösung von 62 ng 11fl,i7«»21-Trihydroxy-6,I6a-dl-••thyl-20-oxo-3^l-phenyl-4,6-pregnftdieno-^r,2-d7-3^lH-1',2·,3'-triRcol-21-Beeylat in 1 ml frieoh destillierten wasserfreiom Dimethylformamid wird mit wasserfreiem Kallumfluorid gesättigt. Das Oeaiaoh wird 20 Stunden auf 110° 0 erhitzt. Zu der gekühl-

Lösung wird Waoeer eugeaetat und da« Produkt mit ChIorofor· extrahiert, der Extrakt Über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Produkt lot ein Gemisch aus 17«,21-Epoxy-11fl-hydroxy-6,16«-dimethyl-20-oxo-3'-pheRyl-4,6-pregn»dieno-^y,2-d7-3'H-1^l _t2*,3^l-triaaol und 21-Pluor-1ie, 17«-d lhydroxy-6,16a~ dime thyl-20-oxo-3 · -ph#nyl-4»6-*pregnadi eno-

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t2-Λ/-3'K-I · ,2' _t3'-trinzol, und dioso VeLb.U:,Iai .;on vo/ d^n durch Verteilimgsohrooatographie oder durch Chrouatofiraphle an Kieselsäuregel voneinander getrennt.

Y.in Gemisch au3 0,75 g 118» 17a,21-Trihydroxy-6,16o£-dinethyl-20-oxo»3' -phenyl-4,6-pregnadieno-^, 2-dJ-')'H-1', 2 ·, V triazol-21-rne8ylat, 202 mg Lithiumchlorid und 30 ml Dimethylformamid wird 50 Hinuten auf Rückflusstemporatur erhitzt, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Waooer versetzt. Der feeto Sto.ff wird abfiltriert und u.nkv.i.e^alliüier+-. Man erhält 21-Ohlor-Mß, 17a,21-trihydroxy-6, i6a-di!ii2thyl-20-oxo-3'-phenyl-4,6-pregnadieno-/5,2-d7-3'H-1',2¹ ,3'-triazol.

Dag 11 β,17α,21-Trihydroxy-6,16a-aimethyl-20-oxo-3'-phenyl-4,6-pregnadieno-/T,2-d7-3'H-1' ,2· ,3'~triazol-21-r5esylat wird in 5|5 ml Aceton suspendiert und die Suepension ait 117 mc liatriumjodid veroetct. Dao Oeolecb wird 1 Stunde unter Stickstoff auf RUokflussteiuperatur erhitzt und dann in Bio gekühlt. Beim Zusatz von Wasser bildet sich ein weiseor Nledorochlas, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man trhMlt 118,17*-Dihydroxy-21-jod-6,16a-diaethyl-20-oxo-3'-phenyl-4,6-prcgnadieno-/5,2-d7-3¹H-1■,2·,3'-triazol.

Diooer Stoff wird in 5 ml Äthanol gelönt. Man setzt 500 mg ITatriumbioulfit in 5 ml Wasser zu und erhitzt das Gemlsoh 1 Stunde unter Stickstoff auf Ruokflueotenperatur. Nach Zusatz von 10 ml Wasser wird das Produkt mit 100 ml Chloroform extrahiert, der Extrakt nit Wasser gewaschen/ über Natrlurrouifat getrooknet und zur Trockne eingedampft. Der Rttckotand wird durch

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Chromatographie an Kiosoleäurcgoi geroinißt. J?aa ao erhaltene 11 β, 17a~Dlhydi oxy-6,16α-α1πθ thyl-20-oxo-3'-phony?v-4,6~pregnadienc«/5,2-d7-3'H-1^f ,2» ,^'-triaeol wird auo oi.noE Gemisch aus Aoeton und Äther unkrietalliaiort.

Monoeilberphoephat wird durch UiBBotaung von 32 g Tirioilberphosphat Elt 10 ml 100 J^iger Phoephoreäure iintor gründlichen frarchniDchen in einen 1 Liter-Dreibalerundkolben hergestellt. Paa Monouilberphoephat vird ev.einal mit Diäthylather gewaoohen, der jedoamal dekantiert wird, υπ eV/ras von der Phosphor näure BU entfernen. Dae Monosilberphoaphat wird mit 200 nl Acetonitril ttberaohichtet und dae Oenieoh auf Rückflueeteaperatur βrhitet. Hun werden 20 g 113,17a-Dihydroxy-21-jod-6,16adittethyl-20-oxo-3'-phenyl-4,e-pregnadieno-^J,2-d7-3·H-1',2·,3'-iriaool augeeetEi, und dae Geeieoh wird unter Stickstoff 75 Hinuten unter Rühren auf HUckflueetemperatur erhitct. Dae Reaktionegeaisch wird dann im Verlaufe einer Stunde auf Rauateicpo- ?atur gektthlt. Nach Zusate von 200 g Elewaeeer wird dae Acetonitril Ib Vakuum bei einer Temperatur unter 25° C abgetrieben. Durch Zueata von 23 öl gesättigter wtteeriger NatriunoarbonatlO-eung wird der pH-Wert der ao erhaltenen wässrigen Suspension auf 6,4 eingestellt. Ss bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert wird. Per Niederschlag wird «it Vaeeer gewaeohen, bis •ich in den Wasohwasser kein Ultraviolett absorbierendes Material mehr naobwoiuen lässt. Das Filtrat und dae Vaschwaeeer werden »iteinaudor vereinigt und der Gefriertrocknung unterworfen, um den festen Stoff von des Wasser au trennen. Der fest· Stoff vird in sieben Anteilen alt insgesamt 770 ncl Methanol ver-

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rührt. Dae In Methanol unlöaliohs Material wird abfiltriert.

Das Filtrat wird im Vakuum auf 200 ml eingeengt und durch eine nit 60 g eines Kationenauetauaohharzea (^NIR-120^H) in der Wase.eretoffioncnforn beschickte Kolonne gegoeson. Die Kolonne wird Bit Methanol gewaschen, bio die WaechflUssigkeiten kein Ultraviolett absorbierendes Material mehr enthalten. Das mit den Waschflliesigkeiten vereinigte Eluat wird auf 15 ml eingeengt und mit 150 ml Äther versetzt. Der eich bildende nieder- , pohlag wird abfiltriert, mit Xther gewaschen und 16 Stunden im Rxsiooatcr getrocknet. Man erhält 11ß,17a-Dihydroxy-6_t 16«- dimethyl-20-oxo-3·-phenyl-4,6-pregnadieno-/5,2-d7-3¹H-1 \ 2·»3·- triacol-21-dihydrof*3nphosphat.

Sie Mono- und Dialkalisalie des 21-Dihydrogenphosphats werden durch Heutralisieren desselben mit Alkalialkoholat gewonnen. .

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Claims (2)

1. P 14 68 3*. ο

   M 61 343 IVb/12 ο

   Merck Jk Co., Ine. 8792

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   Ie u e Patentansprüche

   4,6-pregnadleno-^, 2-d7-3¹H-1 ·, 2 ·, 3 · -trlasol.
2. 2. Verfahren sum Heretellen der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daee nan 17oC«20,20_t21-Ble-^:'(fiiethylendioxy)-16ot-methyl-5<*-pregnan-3»6»11-trion mit Morptao-Hn umsetst, dae erhaltene 17ot_>2O,2O_t21-Bl9-(methylendloxy)-16OL-BWthyl-3-morphollno-5cx,2-pregnen-6,11-dlon mit Phenylasld umeetat, die erhaltene Mischung aus 1«-Phenyl- und 3^t-Phenyl-17oC_l20_t20»21-bls-(methylendloxy)-16<xmethyl-6,11-dlojto-5ot-pregnano-/2r_t2-d7-.3'H-1 ',2' _f3'-tri" azol in die beiden Isomeren trennt, das 3'-Phenyl-17Qt,20-20,21-bls~(methylendloxy)-i6c*-methyl-6,11-dloxo-5c<.-preg~ nano-^r_v2-d7-3^lH-1^> ₍2',3'-tria8ol mit Methylmagnesluol·- Jodid umeetet, das erhaltene 17oC_v20t20_l21-Bis-(methylendioxy )-6 4-bydroxy-6«. ,160«.-dimethyl-11-0X0-3'-phenyl^5^ pregnano-^T,2-d7-3¹H-1',2·,3'-trlasol dehydratlsiert, dae erhalten· Π*»20,20,21-BlS"(metBylendloxy)-6,16ot-dlmethy 1-11-Qxo-3'-phenyl-5-pregneno-/J,2-d7-3¹H-I' ,2· ,3'-trlasol alt Selendioxyd dehydriert, das erhaltene 17&,20,-20,21-Bie-(methylendioxy)-4-hydroxy-6_t

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   Neue Untertags ^ ' * ORIGINAL

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   oxo-3^f-pnenyl~5-pregneno ^,2~dj7-3'H-1' ,2» _t3' -triazol durch Umsetzung mit einem Alkaliaetallborbydrid in die entsprechende 11 y£-Hydroxyverbindung überfuhrt und die letstere Verbindung mit einer verdünnten wässrigen, organischen Säure aur JSnxfernung der 17<X,20,20,21-3Ia-(methylendioxy)-Gruppe umsetst.

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