DE1443367C3 - Dibenzocyclohepten-5-carboxamide und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Dibenzocyclohepten-5-carboxamide und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

worin Z -CH2-CH2- oder -CH=CH- und R1 und ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet.
2. 5 H-3*-Chlordibenzo[a,d]-cyclohepten-5-carboxamid.
3. Verfahren zur Herstellung von 5 H-Dibenzo[a,d] - cyclohepten - 5 - carboxamiden und 10,11 - Dihydro - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten-5-carboxamiden der allgemeinen Formel I
(I)
20
dadurch gekennzeichnet, daß' man
A. ein Dibenzocycloheptenderivat der allgemeinen Formel II
(H)
35
worin X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, Z -CH2-CH2- oder -CH=CH und R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel HI
(III)
45
H W
in an sich bekannter Weise überführt, worin W eine Nitril- oder Carboxylgruppe ist und Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, 55' worin X ein Halogenatom ist und Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Schwermetallcyanid in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel in das Nitril der allgemeinen Formel III überführt, worin W die Nitrilgruppe (-CN) ist und Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder indem man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1 ein Wasserstoffatom und X ein Halogenatom ist und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Lithium in Tetrahydrofuran und anschließend mit CO2 in eine Verbindung' der allgemeinen Formel IH überführt, worin W = —COOH und R1 ein Wasserstoffatom ist und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder indem man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X und R1 Wasserstoffatome sind und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Kaliumamid in flüssigem Ammoniak oder mit dem Natrium-Naphthalinkomplex in Tetrahydrofuran und anschließend mit CO2 in eine Verbindung der allgemeinen Formel III überführt, worin W = —COOH und R1 ein Wasserstoffatom ist und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder indem man
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X ein Wasserstoffatom, Z die Gruppe —CH=CH— und R1 ein Wasserstoffatom sind, mit Butyllithium und anschließend mit CO2 in eine Verbindung der allgemeinen Formel III überführt, worin W = —COOH, R1 ein Wasserstoffatom und Z die Gruppe —CH=CH— bedeutet,
B. worauf man
a) wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel III Z = -CH2-CH2- ist, R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und W eine Nitrilgruppe ist, diese Verbindung in wäßrigessigsaurer Suspension mit Bortrifluorid sättigt und so in eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise überführt, worin Z = —CH2—CH2— ist und R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin W = —COOH ist und Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise in das entsprechende Carbonsäurechlorid und hierauf dieses mit Ammoniak oder einem Amin in das entsprechende Carbonsäureamid der allgemeinen Formel I, worin Z und R1 die oben für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, überfuhrt, oder daß man
c) wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel III W eine Nitrilgruppe und Z die Gruppe -CH2-CH2- oder -CH=CH- ist und R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom ist, diese Verbindung mit einer 50- bis 60%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung oder mit Schwefelsäure in wäßriger Essigsäure bei erhöhter Temperatur in eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin W eine Carboxylgruppe ist und Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bzw. in ein Gemisch dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise überfuhrt und dieses Gemisch in an sich bekannter Weise trennt und die jeweils erhaltene Verbindung III mit W = —COOH gemäß B, b) in die Verbindung I überfuhrt.
Die Erfindung betrifft neue alicyclische Carboxamide der allgemeinen Formel
in welcher Z die Bedeutung —CH2—CH2- oder
-CH=CH— hat und R1 Wasserstoff- oder ein Halogenatom bedeutet, sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Diese neuen 5H-Dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-carboxamide bzw. 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-carboxamide sind Verbindungen, die bereits in geringer Dosierung eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen das Auftreten von Krämpfen zeigen, die nach der Verabreichung von Pentylentetrazol oder durch Elektroschockbehandlung hervorgerufen werden. Diese Wirksamkeit gepaart mit einer sehr niedrigen Toxizität macht die erfindungsgemäßen Verbindungen zu wirksamen krampflösenden Mitteln, die als Antiepileptica therapeutische Bedeutung besitzen. In gelöster Form können sie injiziert oder auch oral in Form von geeigneten Dosierungen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verfahren bestehen darin, daß man
A. ein Dibenzocycloheptenderivat der allgemeinen Formel II
H X
worin X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, Z -CH2-CH2- oder -CH=CH- und R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel III
(III)
H W
in an sich bekannter Weise überführt, worin W eine Nitril- oder Carboxylgruppe ist und Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X ein Halogenatom ist und Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Schwermetallcyanid in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel in das Nitril der allgemeinen Formel III überführt, worin W die Nitrilgruppe (—CN) ist und Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder indem man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R1 ein Wasserstoffatom und X ein Halogenatom ist und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Lithium in Tetrahydrofuran und anschließend mit CO2 in eine Verbindung der allgemeinen Formel III überführt, worin W = —COOH und R1 ein Wasserstoffatom ist und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder indem man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X und R1 Wasserstoffatome sind und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Kaliumamid in flüssigem Ammoniak oder mit dem Natrium-Naphthalinkomplex in Tetrahydrofuran und anschließend mit CO2 in eine Verbindung der allgemeinen Formel III überführt, worin W = —COOH und R1 ein Wasserstoffatom, ist und Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder indem man
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin X ein Wasserstoffatom, Z die Gruppe —CH=CH— und R1 ein Wasserstoffatom sind, mit Butyllithium und anschließend mit CO2 in eine Verbindung der allgemeinen Formel III überführt, worin W = —COOH, R1 ein Wasserstoffatom und Z die Gruppe -CH=CH- bedeutet,
B. worauf man
a) wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel III Z = -CH2-CH2- ist, R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und W eine Nitrilgruppe ist, diese Verbindung in wäßrigessigsaurer Suspension mit Bortrifluorid sättigt und so in eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise überführt, worin Z = -CH2-CH2- ist und R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin W = —COOH ist und Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise in das entsprechende Carbonsäurechlorid und hierauf dieses mit Ammoniak oder einem Amin in das entsprechende Carbonsäureamid der allgemeinen
Formel I, worin Z und R1 die oben für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, überführt, oder daß man
c) wenn in der Verbindung der allgemeinen Formel III W eine Nitrilgruppe und Z die Gruppe -CH2-CH2- oder -CH=CH- ist und R1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom ist, diese Verbindung mit einer 50- bis 60%igen wäßrigen Schwefelsäurelösung oder mit Schwefelsäure in wäßriger Essigsäure bei erhöhter Temperatur in eine Verbindung der allgemeinen Formel III, worin W eine Carboxylgruppe ist und Z und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bzw. in ein Gemisch dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise überführt und dieses Gemisch in an sich bekannter Weise trennt ' und die jeweils erhaltene Verbindung III mit W = —COOH gemäß B, b) in die Verbindung I überführt.
Beispiel 1
a) 10,11 - Dihydro - 5 H - 5 - chlordibenzo[a,d] - cyclohepten kann durch Einwirkung von Thionylchlorid auf 10,11 - Dihydro - 5 H - 5 - hydroxydibenzo[a,d] - cyclohepten in Benzol gemäß den Angaben von Mychajlyszyn und Protiva in Coll. Czech. Chem. Commun, 24, 2955 (1959), oder in noch geeigneter Weise durch Sättigung einer Benzollösung des Carbinols mit gasförmigen Chlorwasserstoff gemaß dem Verfahren nach Van der Stelt, Harms und N au ta in J. Med. Pharm, Chem., 4, 335 (1961), hergestellt werden.
70,0 g oder 0,31 Mol der obigen 5-Chlorverbindung wurden unter Rühren einer Suspension von 56,5 g oder 0,42 Mol Silbercyanid in 350 ml wasserfreiem Acetonitril zugesetzt und das Gemisch während 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde die unlösliche Substanz durch Filtration aus dem warmen Gemisch abgetrennt und mit frischem Acetonitril gewaschen. Die Abtrennung des Lösungsmittels aus den vereinigten Filtraten geschah im Vakuum. Der dabei erhaltene Rückstand wurde aus Äther—Hexan oder einem Tetrachlorkohlenstoff-
Hexan - Gemisch umkristallisiert, wobei 55,7 g 10,11 - Dihydro - 5 H - 5 - cyandibenzo[a,d] - cyclohepten mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 930C erhalten wurden. Die Formel C16H13N konnte durch Analyse bestätigt werden.
b) 26,2 g des so erhaltenen 10,11 - Dihydro-5 H - 5 - cyandibenzo[a,d] - cyclohepten wird unter Rückfluß und starkem Rühren mit 160 ml 57%iger wäßriger Schwefelsäure 5V2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abgetrennt und mit 6n-Natriumhydroxydlösung verrührt und gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 4,0 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-carboxamid mit Fp. 193 bis 194° C. Die Analyse bestätigte die Formel C16Hi5NO,
Beispiel 2
0,9 g 10,11 -Dihydro-5H-5-cyandibenzo[a,d]-cyclohepten, das, wie im Beispiel 1 a) beschrieben, durch Umsetzung der 5-Chlorverbindung mit Silbercyanid erhalten worden war, wurde in einem Gemisch aus je 1 ml Schwefelsäure, Essigsäure und Wasser suspendiert und während 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurd abgekühlt, mit Wasser verdünnt und der dabei gebildete Niederschlag abgetrennt, mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung und danach mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Durch Umkristallisation wurden 4,0 g des gewünschten 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-carboxamid erhalten.
Beispiel 3
11,0g oder 0,05 Mol des nach Beispiel la) erhaltenen 10,11 - Dihydro - 5 H - 5 - cyandibenzo[a,d] - cyclohepten wurden in einer Mischung aus 60 ml Essigsäure und 11 ml Wasser suspendiert und dann ein Strom von Bortrifluorid unter Rühren über die Oberfläche der Suspension bis zur vollständigen Sättigung derselben geleitet. Die Temperatur im Innern der Suspension stieg unmittelbar auf 1350C an. Das Gemisch wurde abgekühlt, durch allmähliche Zugabe einer 6n-Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und der gebildete Niederschlag abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser Niederschlag wurde anschließend mit heißem Acetonitril und mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen dann eingeengt. Aus dem Rückstand wurden 10,1 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-carboxamid erhalten.
Beispiel 4
a) Gemäß der Vorschrift im Beispiel 1 a) würden 39,8 g 10,ll-Dihydro-5H-3,5-dichlor-dibenzo[a,d]-cycloheptadien mit 40,8 g Silbercyanid in Gegenwart von 1100 ml Benzol umgesetzt. Nach Umkristallisieren aus einem Tetrachlorkohlenstoff-Hexan-Gemisch wurden 15,4 g 10,11 - Dihydro - 5 H - 5 - cyan-3-chlor-dibenzo[a,d]-cyclohepten mit Fp. 133 bis 134° C in 40%iger Ausbeute isoliert.
b) 12,7 g der so erhaltenen S-Cyan-S-chlorverbindung wurde analog, wie im Beispiel 3 beschrieben, mit Bortrifluorid und der Essigsäure-Wasser-Mischung behandelt, worauf die in der Natronlauge unlösliche Substanz in Acetonitril-Essigester-Gemisch (1:1) gelöst wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Essigester-Hexan-Gemisch umkristallisiert. In 59%iger Ausbeute wurde so das lO^
clohepten-5-carboxamid mit Fp. 175 bis 177° C erhalten.
Beispiel 5
a) In 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 32,4 g oder 1,86 Atomgramm Lithium in Form einer 40%igen Dispersion in öl suspendiert und das erhaltene Gemisch unter Stickstoff gerührt. Es wurden etwa 30 ml einer Lösung von 100 g oder 0,41 Mol 10,11 - Dihydro - 5 H - 5 - chlordibenzo[a,d] - cyclohepten in 250 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das erhaltene Gemisch unter Rühren während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei eine dunkelrote Färbung auftrat. Das Erhitzen wurde fortgesetzt und der Rest der genannten Lösung anschließend im Verlauf von 4 Stunden tropfenweise zugesetzt. Nach weiterem Erhitzen während 2 Stunden war die Reaktion vollständig, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde in überschüssigen Kohlensäureschnee gegossen. Nachdem es sich anschließend wieder auf Zimmertemperatur aufgewärmt hatte, wurde das nicht umgesetzte Lithium durch Zugabe von Äthanol zerstört. Das Gemisch wurde anschließend in verdünnte Salzsäure gegossen, die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt wiederum mit einer 10%igen Natriumhydroxylösung extrahiert. Die alkalische Schicht wurde mit Hexan gewaschen und ergab nach Ansäuern 76,2 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-carbonsäure.
b) Eine Lösung von 31,0 g oder 0,26 Mol Thionylchlorid in 30 ml trocknem Benzol wurde tropfenweise und unter Rühren zu der Suspension von 31,0 g 10,11 -Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-carbonsäure in 100 ml trockenem Benzol hinzugefügt. Das Gemisch wurde während 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit etwas kaltem Pentan verrieben, getrocknet und unter Bildung von 10,11 - Dihydro - 5 H - dibenzo [a,d] - cyclohepten - 5 -carbonsäurechlorid mit einem Schmelzpunkt von 71 bis 72° C aus Hexan umkristallisiert. Die Analyse bestätigte die Formel C16H13ClO.
c) 6,7 g der so erhaltenen Säurechloridverbindung wurden in einem Druckgefäß mit 75 ml flüssigem Ammoniak versetzt und über Nacht geschüttelt. Nach Verdampfen des Ammoniaks wurde der Rückstand mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril wurde in 72%iger Ausbeute das 10,11-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-carboxamid erhalten.
Beispiel 6
a) Kaliumamid, das aus 1,2 g oder 3,1 Atomgramm Kalium in 2000 ml flüssigem Ammoniak hergestellt worden war, wurde eine Lösung von 5,3 g oder 0,28MoI 5H-Dibenzo[a,d]-cyclohepten in 2000 ml trockenem Äther zugefügt. Nach Verdampfenlassen des Ammoniaks wurde das Gemisch mit zerriebenem Kohlensäureschnee behandelt und dann mit Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit Benzol ausgeschüttelt, mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag aus Essigsäure umkristallisiert. Es wurden 1,2 g 5 H - Dibenzo[a,d] - cyclohepten - 5 -carbonsäure erhalten.
b) Zu einer Suspension von 6,6 g der 5H-Dibenzo[a,d] - cyclohepten - 5 - carbonsäure in 70 ml
trockenem Benzol wurden 6,7 g Thionylchlorid, das mit 70 ml Benzol vermischt war, langsam hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt, worauf unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Das erhaltene 5 H - Dibenzo [a,d] - cyclohepten - 5 - carbonsäurechlorid mit Fp. 129 bis 1300C wurde mit 75 ml flüssigem Ammoniak in ein Druckgefäß versetzt und über Nacht geschüttelt. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks, Waschen des Rückstands mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung und Trocknen wurde aus Äthanol-Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei 3,7 g 5 H - Dibenzo[a,d] - cyclohepten - 5 - carboxamid mit Fp. 217 bis 2190C erhalten wurde.
B e i s ρ i e 1 7
a) Zu einer entsprechend den Angaben von P. Tardieuin Ann. Chim. (Paris), 6, 1445 (1961), hergestellten Lösung von 5,3 g oder 0,028 Mol 5 H-Dibenzo[a,d]-cyclohepten in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoff tropfenweise eine 0,030 Mol n-Butyllithium enthaltende 15,ll%ige Lösung desselben in Hexan zugefügt. Das Gemisch wurde während 3V2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, auf zerriebenen Kohlensäureschnee gegossen und entsprechend den Angaben in dem obigen Beispiel 6 unter (a) weiter verarbeitet. Die Umkristallisation der so erhaltenen festen Substanz aus einem Gemisch aus absolutem Äthanol und Hexan ergab 2,0 g 5H- Dibenzo[a,d] - cyclohepten - 5 - carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 2410C. b) Hieraus kann dann entsprechend den Angaben des Abschnitts b) des Beispiels 6 das Carbonsäureamid erhalten werden.
Beispiel 8
a) In der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 26,1 g (0,1 Mol) 5H-3,5-Dichlordibenzo[a,d]-cyclohepten und 16,8 g (0,2 Mol) Silbercyanid in 900 ml Benzol miteinander umgesetzt. Nach Isolieren des Reaktionsprodukts und Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff-Hexan-Gemisch wurden in 76%iger Ausbeute 19,2 g des 5H-5-Cyan-3-chlor-dibenzo[a,d]-cyclohepten mit Fp. 137 bis 138°C erhalten.
b) 12,7 g dieser Verbindung wurden dann entsprechend der Verfahrensvorschrift des Beispiels 3 in 60 ml Essigsäure und 11 ml Wasser mit Bortrifluorid behandelt. Nach dem Alkalischmachen des Reaktionsgemisches mit 6n-Natronlauge wurde der Niederschlag filtriert, gewaschen und mit einem Acetonitril-Essigester-Gemisch extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstands aus Essigester-Hexan-Gemisch wurde in
. 59%iger Ausbeute das 5H-3-Chlor-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-carboxamid mit Fp. 175 bis 177° C erhalten.
409 682/6

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 5 H - Dibenzo[a,d] - cyclohepten - 5 - carboxamide und 10,ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-carboxamide der allgemeinen Formel
(D
IO
DE1443367A 1962-03-01 1963-03-01 Dibenzocyclohepten-5-carboxamide und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1443367C3 (de)

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US23227362A 1962-10-22 1962-10-22

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