DE1292644B - Neue Modifikation der Bernsteinsaeure - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein neue Modifikation der Beispiel 1

Bernsteinsäure und ein Verfahren zu deren Herstel-

lung, wobei Malein- oder Fumarsäure unter speziellen 14 g (0,12 Mol) Maleinsäure wurden in 200 ecm

Bedingungen entweder reduziert bzw. hydriert wird wasserfreiem Methanol gelöst, 300 mg Platinoxydoder das pH einer wäßrigen Lösung von »normaler« 5 katalysator zugegeben, und dann wurde bei Normal-Bernsteinsäure auf einen bestimmten Wert eingestellt temperatur und Normaldruck im Dunkeln Wasserstoff wird. unter Rühren oder Schütteln eingeleitet. Nach un-

»Normale« Bernsteinsäure läßt sich durch Hydrie- gefähr einer Stunde waren 31 Wasserstoff aufgenomrung von Malein- oder Fumarsäure nach verschiedenen men. Dies ist etwas mehr als die berechnete Menge. Verfahren herstellen. Die bisher auf diese Weise ge- ίο Danach wurde vom Platinoxyd abfiltriert, aus dem wonnene Bernsteinsäure hatte die gleichen Eigen- Filtrat das Methanol unter vermindertem Druck schäften wie die nach anderen gebräuchlichen Ver- bei 35 bis 38° C abdestilliert und der Rückstand gefahren hergestellte Bernsteinsäure. trocknet. Die Ausbeute an Rohkristallen betrug 14 g. Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß 8 g dieses Rohprodukts wurden in 1,51 Äther gelöst gewonnene neue Bernsteinsäure-Modifikation der 15 und dann die Lösung bis auf 100 ecm eingeengt, »normalen« Bernsteinsäure sehr ähnliche physikalische wobei sich 6,6 g Kristalle vom Schmelzpunkt 184° C und chemische Eigenschaften aufweist. Daher ist abschieden.

eine Trennung der beiden Modifikationen voneinander Bei gleicher Arbeitsweise wurden verschiedene

sehr schwierig. Katalysatoren verwendet, und zwar bei Palladium-

Das Verfahren zur Herstellung einer neuen Modifi- 20 schwarz 300 bis 500 mg, bei »Raney«-Nickel und kation der Bernsteinsäure ist dadurch gekennzeichnet, »Urushibara«-Nickel je 700 bis 1000 mg. Die Hydriedaß man entweder Malein- oder Fumarsäure in Gegen- rung war nach ungefähr 1,5 Stunden vollendet. Wenn wart eines niedermolekularen Alkohols, wie Methanol man Fumarsäure an Stelle von Maleinsäure verwendet, oder Äthanol, und unter Verwendung eines Kataly- erhält man die gleichen Ergebnisse, sators, wie Platinoxyd, Palladiumschwarz, »Raney«- 25 .

oder »Urushibarae-Nickel, bei einer Temperatur Beispiel 2

unterhalb 45° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, Durch Einleiten von CO_a-Gas in destilliertes Wasser

und unter Ausschluß von ultraviolettem Licht hydriert wurde dieses auf einen pH-Wert von etwa 4,5 ein- oder daß man handelsübliche Bernsteinsäure in einer gestellt. Dies kann auch mit anderen Säuren erfolgen, Konzentration von 0,1 bis 4,0% in Wasser löst, den 30 jedoch sind schwefelhaltige Säuren ungeeignet. In pH-Wert der Lösung durch Einleiten von Kohlendi- dieser Lösung wurden 0,1 bis 4% handelsübliche oxyd oder mittels einer anderen organischen oder Bernsteinsäure gelöst. Die Lösung blieb bei einer anorganischen Säure, mit Ausnahme einer schwefel- Temperatur unterhalb 40° C und unter Ausschluß haltigen Säure, unter pH 5,0, vorzugsweise bei pH 4 von ultraviolettem Licht 24 Stunden stehen. In diesem bis 5, hält, die Lösung bei einer Temperatur unter- 35 Zeitraum wurde die gesamte »normale« Bernsteinsäure halb von 40°C mindestens 24 Stunden unter Aus- in die neue Modifikation übergeführt. Schluß von ultraviolettem Licht stehenläßt und das Wenn die neue Bernsteinsäure-Modifikation in deEndprodukt entweder durch Abdampfen des Alkohols situiertem Wasser mit einem pH-Wert unter 5,0 gelöst bei einer Temperatur unter 45°C oder des Wassers wird, so ändert sich ihr Absorptionskoeffizient für bei einer Temperatur unter 40° C isoliert. 40 ultraviolette Strahlen auch nach längerer Zeit nicht.

Das kristalline Endprodukt oder seine gegebenen- Bei einer gleichen Lösung von handelsüblicher

falls Zucker oder andere Geschmacksstoffe in geringer Bernsteinsäure hingegen wird der Absorptionskoeffi-Menge enthaltende Lösung ist für medizinische Zwecke zient im Laufe der Zeit kleiner. Nach 24 Stunden zu verwenden, z. B. zur Behandlung von Krebs, stimmt der Absorptionskoeffizient der handelsüblichen Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Gehirngeschwulste, 45 Bernsteinsäure mit dem der neuen Bernsteinsäure-Nahrungsmittelvergiftungen und Leukämie. Die Sub- Modifikation in Lösungen gleicher Konzentration stanz ist ferner verwendbar als Zusatz für Erfrischungs- überein.

getränke und zur Desodorierung. Wenn der pH-Wert der Lösung höher als 5,2 ist

und die Lösung durch alkalische Stoffe neutralisiert

Ein Erfrischungsgetränk kann z. B. folgende Zu- 5<> wird, geht die neue Modifikation in »normale« Bernsammensetzung haben: steinsäure mit deren Eigenschaften über.

Wenn der pH-Wert dann durch Säurezusatz unter

Vitamin B (Nitrat) 10 mg 5,2 gebracht wird, erfolgt keine Rückführung in die

Vitamin B₂ (Phosphorsäureester) .. 5 mg _neue Modifikation.

Vitamin C 300 mg _g5 Dj_{6 neue} Bernsteinsäure-Modifikation ist in wäßriger

Natriumpantothenat 10 mg Lösung stabil, wenn der pH-Wert unter 5,0 gehalten

Carnitinhydrochlorid 50 mg wird.

Inosit 100 mg Die neue Bernsteinsäure-Modifikation wurde be-

Taurin 500 mg züglich ihrer physikalischen, chemischen und physio-

Coffein, wasserfrei 50 mg _6o logischen Eigenschaften mit handelsüblicher Bern-

Gereinigter Honig 2000 mg steinsäure in folgenden Punkten verglichen:

Neue Modifikation der Bernsteinsäure 500 mg I- Papierchromatographie

Es wurde eine Papierchromatographie unter Ver-

Dieses Getränk wirkt gegen Müdigkeit, erhöht den 65 wendung von »Toyo-Filterpapier Nr. 51« vorgenom-Appetit und die Körperkraft, fördert das Wachstum men. Die Entwicklung erfolgte bei 20° C während und wirkt gegen allergische Beschwerden. Die Dosie- 15 Stunden. Als Entwicklungsmiitel diente Phenol rung beträgt für Erwachsene 100 ecm pro Tag. und Wasser im Gewichtsverhältnis 8: 2. Die Färb-

entwicklung wurde mit Bromkresolgrün vorgenommen. Der RF-Wert der neuen Substanz war 0,45 und der der handelsüblichen Bernsteinsäure 0,50.

2. Schmelzpunkt

Die Schmelzpunktsbestimmung nach der Makromethode ergab:

Substanz gemäß der Erfindung 183 bis 184° C
Handelsübliche Bernsteinsäure 186 bis 187°C
Gemisch der beiden Säuren in
verschiedenen Mischungsverhältnissen 184 bis 186°C

Mit steigendem Gehalt an handelsüblicher Bernsteinsäure näherte sich der Schmelzpunkt an 186°C.

Bei der Mikroschmelzpunktsbestimmung ergab sich folgendes:

Die neue Substanz besteht bei Normaltemperatur aus Kristallen vom /?-Typ von Hexagonen oder rhombischen Tafeln, α- und /5-Typ sind beschrieben von D u ρ r e La Tour in CR. hebd. Seances Academie des Sciences, Bd. 191 (1931), S. 1348 bis 1350. Wenn die Kristalle allmählich erhitzt werden, beginnen sie bei 147°C zu sublimieren. Sie sublimieren vollständig unterhalb 155⁰C. Die Kristallform der sublimierten Substanz ist nicht geändert. Bei 156° C nehmen die sublimierten Kristalle Säulenform an. Die säulenförmigen Kristalle sind vom α-Typ. Der Umwandlungspunkt ist 156⁰C. Die Kristalle vom α-Typ schmelzen bei 196 bis 197⁰C. Wenn die Temperatur verhältnismäßig schnell gesteigert wird, beginnen die Kristalle oberhalb 147°C zu sublimieren. Nach und nach werden die Kristalle klein und sind dann bei 183 bis 184°C geschmolzen. Ein Sublimieren von handelsüblicher Bernsteinsäure bei Temperaturen nahe 150° C ist hingegen unbekannt. Folglich gibt es bei dieser Säure auch keinen Umwandlungspunkt.

3. Löslichkeit

Die Löslichkeit der neuen Substanz und handelsüblicher Bernsteinsäure in Wasser und organischen Lösungsmitteln zeigt folgende Tabelle. Die Zahlen bedeuten Kubikzentimeter Lösungsmittel, welche zur Lösung von 1 g Substanz erforderlich sind.

5. Infrarot-Absorptionsspektren

Jede Probe wurde in hochreinem Paraffinöl suspendiert und mit der Lösung ein Trägerglas beschichtet. Wie die Absorptionsspektren der Fig. 1 zeigen, ist die Absorptionskurve der neuen Substanz derjenigen von handelsüblicher Bernsteinsäure sehr ähnlich, jedoch besteht ein Unterschied bezüglich des Absorptionskoeffizienten bei der Wellenzahl 930 cm-*.

ίο Dieser ist bei der neuen Substanz größer.

Es ist bekannt, daß in diesem Bereich Unterschiede der Absorptionskoeffizienten von Methylbernsteinsäure in der cis-Form und in der trans-Form auftreten. Rosenberg und S h ο 11 e in »Acta Chemi Scandi.«, 3, 2 (1954), S. 867 bis 869, berichteten, daß die Methylbernsteinsäure in der cis-Form einen größeren Absorptionskoeffizienten hat als in der trans-Form (vgl. auch »Nature«, Vol.197 [1963], S. 1270 bis 1272). Bei Vergleich der neuen Substanz mit der handelsüblichen Bernsteinsäure kann daher geschlossen werden, daß erstere in der cis-Form oder in einer der cis-Form nahestehenden zwischen eis- und trans-Form liegenden Zwischenform vorliegt.

6. Spezifische Drehung

Eine 1 °/oig^e wäßrige Lösung einer Verbindung, die durch Reaktion der neuen Bernsteinsäure-Modifikation mit Brucin hergestellt worden war, hatte bei 20°C eine spezifische Drehung von 19,3°. Die Verbindung ist linksdrehend. Hingegen hatte eine l%ig^e wäßrige Lösung des Reaktionsproduktes von handelsüblicher Bernsteinsäure mit Brucin bei 20° C eine spezifische Drehung von 32°, und sie war rechtsdrehend.

7. Röntgenstrahlendiffraktion

Fig. 2 zeigt die Röntgenstrahlendiffraktionskurve der neuen Bernsteinsäure-Modifikation und Fig. 3 die Kurve der handelsüblichen Bernsteinsäure.

Bei Messungen der neuen Substanz in kristalliner Form im Röntgenstrahlendiffraktometer wurden bei den unter (a) bis (m) angegebenen Drehwinkeln Maxima in der Diffraktionskurve festgestellt (vgl.

auch F i g. 2 und 3).

Substanzen

Neue Substanz

Handelsübliche
Bernsteinsäure ...

Lösungsmittel

Wasser
(20⁰C)

Äthanol

20,0
18,5

Methanol

10,0
6,3

Äther

220,0 113,0

Aus der Tabelle ergibt sich, daß die neue Bernsteinsäure-Modifikation in allen angeführten Lösungsmitteln eine niedrigere Löslichkeit als handelsübliche Bernsteinsäure besitzt.

4. Elementaranalyse
Die Analyseergebnisse zeigt folgende Tabelle:

(a) 16,0°, (b) 17,8°, (c) 18,8°,

(d) 19,8°, (e) 21,6°, (f) 23,2°,

(g) 25,8°, (h) 31,0°, (i) 38,0°,

(j) 40,2°, (k) 41,6°, (1) 47,0°,

(m) 48,4°.

Wenn bei diesen Diffraktionen (d) sehr viel kleiner

ist als (g), so ist der Anteil an der zwischen eis- und trans-Form liegenden Zwischenform hoch. Besteht jedoch kein großer Unterschied zwischen (d) und (g), ist der Anteil an der cis-Form hoch.

Bei handelsüblicher Bernsteinsäure wurde eine kleine Diffraktion bei (a) nicht beobachtet und (c) und (d) waren viel größer als (g). Die Diffraktion ist umgekehrt wie bei der Zwischenform.

Substanz	C (7o)	Elemente H (7o)	O (7o)
Neue Substanz	40,55 40,68	5,16 5,12	54,31 54,20
Handelsübliche Bernstein säure

8. Physiologische Eigenschaften

a) Die neue Substanz hat gegenüber dem Geruch von stickstoffhaltigen Verbindungen eine desodorierende Wirkung. Dies wurde erprobt bei unangenehmen Fisch- und Blutgerüchen und Gerüchen von Ausscheidungen. Sie kann auch zur Desodorierung proteolytischer Lösungen verwendet werden. Nach der Desodorierung mit der neuen Substanz erfolgt

keine Regenerierung dieser Gerüche. Handelsübliche Bernsteinsäure hat diese Wirkung nicht.

b) Die Substanz zeigte eine Antikrebsaktivität von mehr als 95% bei bösartigen Geschwülsten von Mäusen und Ratten.

Die Wirkung war weit besser als die von bekannten Antikrebsmitteln. Von handelsüblicher Bernsteinsäure ist eine Antikrebsaktivität nicht bekannt.

Claims (3)

Patentansprüche: IO

1. Neue Modifikation der Bernsteinsäure, die einen Schmelzpunkt von 183 bis 184° C besitzt, unterhalb 155^PC sublimiert, bei 156⁰C ihre Kristallform ändert und dann bei 196 bis 197° C schmilzt, die in Wasser, Methanol, Äthanol und Äther eine geringere Löslichkeit als »normale« Bernsteinsäure besitzt und deren Reaktionsprodukt mit Brucin eine in wäßriger Lösung optisch linksdrehende Verbindung liefert.

2. Verfahren zur Herstellung einer neuen Modifikation der Bernsteinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Malein- oder Fumarsäure in Gegenwart eines niedermolekularen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, und unter Verwendung eines Katalysators, wie Platinoxyd, PaIadiumschwarz, »Raney«- oder »Urushibara«-Nickel, bei einer Temperatur unterhalb 45° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und unter Ausschluß von ultraviolettem Licht hydriert oder daß man handelsübliche Bernsteinsäure in einer Konzentration von 0,1 bis 4,0 °/₀ in Wasser löst, den pH-Wert der Lösung durch Einleiten von Kohlendioxyd oder mittels einer anderen organischen oder anorganischen Säure, mit Ausnahme einer schwefelhaltigen Säure, unter pH 5,0, vorzugsweise bei pH 4 bis 5, hält, die Lösung bei einer Temperatur unterhalb von 40⁰C mindestens 24 Stunden unter Ausschluß von ultraviolettem Licht stehenläßt und das Endprodukt entweder durch Abdampfen des Alkohols bei einer Temperatur unter 45⁰C oder des Wassers bei einer Temperatur unter 4O⁰C isoliert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das gewonnene Rohprodukt aus Äther umkristallisiert.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen