DE1290140B - Verfahren zur Herstellung von Pregnadienen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pregnadienen

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DE1290140B DE1964A0045715 DEA0045715A DE1290140B DE 1290140 B DE1290140 B DE 1290140B DE 1964A0045715 DE1964A0045715 DE 1964A0045715 DE A0045715 A DEA0045715 A DE A0045715A DE 1290140 B DE1290140 B DE 1290140B
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Schaub Robert Eugene
Poletto John Frank
Weiss Martin Joseph
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnadienen der allgemeinen Formel I
worin R und Ri Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, R» Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eine Nitrogruppe, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η die Zahl O oder 1, Ri eine Alkyl- oder Alkanoyloxygruppe, R» Wasserstoff oder Fluor und Re Chlor, Fluor, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein I4-6-3-Keton der Pregnanreihe der allgemeinen Formel II
35
II
in Gegenwart einer starken Säure mit einem Glykol der allgemeinen Formel
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man von einer entsprechenden 3-Ketosteroidverbindung (II) aus. Zur Ketalisierung dient beispielsweise ein a,ß- oder «,y-Glykol, wie Äthylenglykol, 2,2-Diäthyl-l,3-propandiol, 1,2-Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol und 2-Methyl-2-nitro-l,3-propandiol, das in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, mit dem Ausgangssteroid umgesetzt wird.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei Rückflußtemperaturen während etwa einer bis 24 Stunden, vorzugsweise 4 bis 8 Stunden, durchgeführt. Hierbei ist es ferner günstig, das als Nebenprodukt gebildete Wasser während des Reaktionsverlaufs aus dem Reaktionsgefaß zu entfernen, um einen praktisch vollständigen Ablauf der Reaktion zu gewährleisten. Das gebildete Steroidketal kann anschließend durch Filtrieren, Extrahieren, Kristallisation und in manchen Fällen durch Chromatographie gereinigt werden. Diese Reinigungsmaßnahmen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Steroidketale zeigen im Ultraviolettabsorptionsspektrum gewöhnlich eine Triade; die Maxima liegen bei etwa 235, 240 und 248 ηΐμ, wobei die letztgenannte Spitze häufig nur in Form einer Schulter auftritt.
Die neuen Steroidketale besitzen progestative Wirksamkeit und können mit guten Erfolgen an Stelle bekannter progestativ wirksamer Steroidverbindungen, wie Progesteron, zur Behandlung von beispielsweise habituellem Abort eingesetzt werden. Sie haben den zusätzlichen Vorteil, daß sie bei oraler Verabreichung wirksam sind. Wird beispielsweise na-Acetoxy-ö-chlor-S-äthylendioxy^o-pregnadien-20-on oral an mit östrogen vorbehandelte geschlechtsunreife weibliche Kaninchen während 5 Tagen einmal täglich verabreicht und werden anschließend die Uteri histologisch untersucht (Clauberg-Prüfung), dann erweist sich eine Gesamtdosis von 0,078 mg als hinsichtlich ihrer Aktivität einer Dosis von 20 mg 17a-Acetoxyprogesteron, eines bekannten, klinisch gut brauchbaren oralen progestativen Mittels äquivalent. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindüngen stellen ferner gute Empfängnisverhütungsmittel dar, wenn sie oral mit östrogenen Mitteln verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
R —C—OH
(Ri C R2)„ R3-C-OH
umsetzt, wobei die Reste R bis Rh und η die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Die neuen Steroidketale sind im allgemeinen kristalline feste Substanzen, die in Wasser praktisch unlöslich und in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol oder Toluol, etwas löslich sind.
Beispiel 1
17a-Acetoxy-3-äthylendioxy-4,6-pregnadien-20-on
Eine Lösung von 400 mg 17«-Acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion, 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 20 ml Äthylenglykol in 100 ml analysenreinem Benzol wird 5 Stunden unter kräftigem Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Wasser wird mittels einer Dean-Stark-Destilliervorlage entfernt. Die abgekühlte Lösung wird in 100 ml 5%ige,r wäßriger Natriumcarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Äther verdünnt und dann mit Salzlösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltene feste Substanz wird mit Äther verrieben und liefert 346 mg (77%) Produkt vom F. = 220 bis 225'C. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus
Methanol erhält man weiße Kristalle vom F. = 231 bis 2340C; [«]?? = +37° (0,5% in CHCl3); A££OH = 233 ΐΏμ (f 26 000), 239 ηΐμ· (<■■ IJ 000), 246 ηΐμ (Schulter); λ™= 5,73, 5,80, 6,05, 6,18, 7,95, 8,03, 9,13 μ.
Die Clauberg-Prüfung dieser Verbindung nach oraler Verabreichung an weibliche Kaninchen ergibt, daß ihre Wirkung bei einer Gesamtdosis von 0,64 mg der Wirkung einer Gesamtdosis von 20 mg 17a-Acetoxyprogesteron äquivalent ist.
Beispiel 2
nu-Acetoxy-S-äthylendioxy-ö-methyl-4,6-pregnadien-20-on
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise setzt man 1,50 g 17«-Acetoxy-6-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion in 400 ml Benzol mit 80 ml Äthylenglykol in Gegenwart von 80 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat während 5 Stunden um. Das Rohprodukt wird an Kieselsäuregel chromatographiert und das durch die ersten 200 ml eines Gemisches aus Benzol und Äther (9:1) eluierte Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und liefert weiße Kristalle vom F. = 217 bis 219°C; [«]f = +40,8° (c = 1,1 in Chloroform); λ ££0H = 236, 242, 250 mμ (,22 700, 2100, 15 000); λ £?ί = 5.79, 5,84, 8,00, 8,08, 9,05, 10,46 μ.
Diese Verbindung ist bei der Clauberg-Prüfung nach oraler Verabreichung an weibliche Kaninchen in einer Gesamtdosis von 0,10 mg hinsichtlich ihrer Wirkung einer Gesamtdosis von 10 mg 17«-Acetoxyprogesteron äquivalent.
Beispiel 3
17a-Acetoxy-6-chlor-3-äthylendioxy-4,6-pregnadien-20-on
Eine Lösung von 100 mg Ha-Acetoxy-o-chlor-4,6-pregnadien-3,20-dion, 5 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Äthylenglykol in 50 ml Benzol wird wie im Beispiel 1 beschrieben behandelt und liefert 83 mg (75%) eines Produkts vom F. = 198 bis 2050C. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid—Petroläther (30 bis 600C) erhält man weiße Kristalle vom F, = 205 bis 206 C; [Vp0 5 = +18,6' (c = 0,430 in CHCl3); Λ™= 237 ηΐμ (r 19 500), 243 ΐημ (f 22 000), 252 mμ (Schulter) λ ^= 5,78, 5,85, 6,12, 6,25, 7,98, 8,07, 9,15 μ.
Beispiel 4
17«-Acetoxy-6-chlor-3-(l-methyläthylendioxy)-4,6-pregnadien-20-on
Eine Lösung von 100 mg I7«-Acetoxy-6-chlor-4,6-pregnadien-3,20-dion, 5 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 ml 1,2-Propandiol in 50 ml Benzol wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, verarbeitet und liefert einen festen glasartigen Körper. Diese Substanz wird in der geringstmöglichen Menge Benzol gelöst und an 10 g Kieselsäuregel chromatographiert. Durch Elution mit 100 ml 5"/o Äther enthaltendem Benzol, anschließendes Eindampfen des Eluats und Umkristallisieren des Rückstands aus Äther- Petroläther (30 bis 60 C) erhält man 28 mg (24%) eines Produkts vom F. = 192 bis 194 C.
Die Wirkung dieser Verbindung bei der Clauberg-Prüfung nach oraler Verabreichung an weibliche Kaninchen in einer Gesamtdosis von 0,02 mg ist der Wirkung einer Gesamtdosis von 5 bis 10 mg 17a-Acet-5 oxyprogesteron äquivalent.
Beispiel 5
17«-Acetoxy-6-chlor-3-( 1,2-dimethyläthylendioxy)-4,6-pregnadien-20-on
Eine Lösung von 100 mg 17«-Acetoxy-6-chlor-4,6-pregnadien-3,20-dion, 5 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 ml 2,3-Butandiol in 50 ml Benzol, wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, verarbeitet und liefert nach Umkristallisieren aus Isopropyläther 25 mg (21%) des Produkts vom F. = 168 bis 170°C.
Die Wirkung dieser Verbindung bei der Clauberg-Prüfung nach oraler Verabreichung an weibliche Kaninchen in einer Gesamtdosis von 0,02 mg ist der Wirkung einer Gesamtdosis von 20 mg 17«-Acetoxyprogesteron äquivalent.
Beispiel 6
17«-Acetoxy-6-chlor-3-( 1-methyltrimethylendioxy)-4,6-pregnadien-20-on
Durch Umsetzung von 17a - Acetoxy - 6 - chlor-4,6-pregnadien-3,20-dion mit 1,3-Butandiol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 17«-Acetoxy-6-chlor-3-( 1 -methyltrimethylendioxy)-4,6-pregnadien-20-on.
Die Wirkung dieser Verbindung bei der Clauberg-Prüfung nach oraler Verabreichung an weibliche Kaninchen in einer Gesamtdosis von 0,08 mg ist der Wirkung einer Gesamtdosis von 10 mg 17«-Acetoxyprogesteron äquivalent.
Beispiel 7
17a-Acetoxy-6-chlor-3-(2,2-diäthyltrimethylendioxy)-4,6-pregnadien-20-on
Durch Umsetzung von 17« - Acetoxy - 6 - chlor-4,6-pregnadien-3,20-dion mit 2,2-Diäthyl-l,3-propandiol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 17«-Acetoxy-6-chlor-3-(2,2-diäthyltrimethylendioxy)-
4,6-pregnadien-20-on.
Die Clauberg-Prüfung dieser Verbindung nach oraler Verabreichung an weibliche Kaninchen ergibt, daß sie bei einer Gesamtdosis von 0,08 mg die gleiche Wirkung hat wie eine Gesamtdosis von 20 mg Hrx-Acetoxyprogesteron.
Beispiel 8
6-Chlor-17«-äthyl-3-äthylendioxy-4,6-pregnadien-20-on
Durch Umsetzung von 443 mg 6-Chlor-17«-äthyl-4,6-pregnadien-3,20-dion mit 25 ml Äthylenglykol und 25 mg p-Toluolsulfonsäure in 200 ml Benzol nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 245 mg Produkt vom F. = 175 bis 179 C (Zersetzung). Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther (Siedebereich 60 bis 70 C) liefert weiße Kristalle vom F. = 176 bis 178 C (Zersetzung).
Beispiel 9
6-Chlor-17a-äthyl-3-( 1,2-dimethyläthylendioxy)-4,6-pregnadien-20-on
Durch Umsetzung von o-Chlor-Ha-äthyl^o-pregnadien-3,20-dion mit 2,3-Butandiol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 6-Chlor-1 Ta - äthyl - 3 - {1,2 - dimethyläthylendioxy) - 4,6 - pregnadien-20-on vom F. = 156 bis 158DC; [α]!5 = +49° (0,96% in Chloroform); λ S0H = 238 ma (ρ 21 200), 243 η\μ U 24 200), 253 ma (f 16 300); /.^= 5,88, 6,10, 6,22, 9,10 μ.
Beispiel 10 '5
17a-Äthyl-3-äthylendioxy-4,6-pregnadien-20-on
Eine Lösung von 100 mg 17a-Äthyl-4,6-pregnadien-3,20-dion, 5 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 ml Äthylenglykol in 50 ml Benzol wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, verarbeitet. Man erhält 73 mg (64%) Produkt vom F. = 166 bis 169 C.
Die Clauberg-Prüfung (oral, weibliche Kaninchen) ergibt, daß die Wirkung dieser Verbindung bei einer Gesamtdosis von 1 mg der Wirkung einer Gesamtdosis von 5 mg 17a-Acetoxyprogesteron äquivalent ist.
Beispiel 11
17«-Äthyl-3-äthylendioxy-6-methyl-4,6-pregnadien-20-on
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes setzt man
17« - Äthyl - 6a - methyl - 4 - pregnen - 3,20 - dion mit 35 9,18 μ; / ™'°" = 239 πΐμ. Dichlordicyanbenzochinon in Gegenwart von Chlorwasserstoff ein und erhält 17«-Äthyl-6-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion vom F. = 182 bis 183 C.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der so erhaltenen Verbindung mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise liefert 17«-Äthyl-3-äthylendioxy-6-methyl-4,6-pregnadien-20-on.
45 Beispiel 12
17(x-Acetoxy-6-chlor-21 -fluor-3-( 1,2-dimethyläthylendioxy)-4,6-pregnadien-20-on
Eine Lösung von 67 mg 17u-Acetoxy-6-chlor-21-fluor-4,6-pregnadien-3,20-dion. 3 ml Butan-2,3-diol und 6 ml p-Toluolsulfonsäure in 15 ml Benzol wird unter Stickstoff 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, wobei eine Wassertrennvorrichtung angeschlossen ist. Die erhaltene klare Lösung wird mit Benzol verdünnt und mit 25 ml Anteilen gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung, Wasser (zweimal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abfiltrieren wird das Benzol bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand (öl, 77 mg) hat folgende Kennzahlen: Λ™«= 5,76 und 9,15 μ mit schwacher Absorption bei 6,12 und 6,24 μ; / mSo!1 = 243 πΐμ mit Schultern bei 238 und 251 mix. ■ Die Fällung dieses Produkts aus Petroläther wird bei der Temperatur von Trockeneis—Aceton erzielt. Durch wiederholtes Umfallen erhält man 37 mg eines Produkts vom F. = 107 bis 118 C (Zersetzung). Beispiel 13
nu-Acetoxy-o-chlor^l-fluor-S-äthylendioxy-4,6-pregnadien-20-on
Eine Lösung von 40 mg 17a-Acetoxy-6-chlor-21 -fluor - 3 - (1,2 - dimethyläthylendioxy) - 4,6 - pregnadien-20-on, 4 ml Äthylenglykol, 20 ml Benzol und 6 mg p-Toluolsulfonsäure wird mit angeschlossenem Wasserabscheider 10 Stunden unter Stickstoff zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit etwa 20 ml Benzol verdünnt und mit jeweils 10 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser (zweimal), gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abfiltrieren wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand (37 mg) kristallisiert beim Verreiben mit Methanol. Durch Umkristallisieren aus Aceton— Petroläther (zweimal) erhält man 18 mg Substanz vom F. = 208 bis 21TC; ;.™[=5,78μ, keine Absorption bei 6,0 μ; λ SOH = 243 ηΐμ, Schultern bei 237 und 251 πΐμ.
Beispiel 14
17«-Acetoxy-3-( 1,2-dimethyläthylendioxy)-21 -fluor-4,6-pregnadien-20-on
Durch Umsetzung von 17a-Acetoxy-21-fluor-4,6-pregnadien-3,20-dion mit 2,3-Butandiol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhält man 17u-Acetoxy-3 - (1,2 - dimethyläthylendioxy) - 21 - fluor - 4,6 - pregnadien-20-on vom F. = 181,5 bis 183,5° C nach Umkristallisieren aus Hexan; /££[=5,76, 6,06, 6,18,

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Pregnadienen der allgemeinen Formel I
    (R1CR2Jn
    worin R und Ri Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, R> Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eine Nitrogruppe, R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen, η die Zahl 0 oder 1, R4 eine Alkyl- oder Alkanoyloxygruppe, Rö Wasserstoff oder Fluor und R« Chlor, Fluor, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeu-
    tet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein l4-6-3-Keton der Pregnanreihe der allgemeinen Formel II
    CH2 R5
    in Gegenwart einer starken Säure mit einem Glykol der allgemeinen Formel
    H
    R — C — OH
    (^l C R2)n
    R3 C OH H
    umsetzt, wobei die Reste R bis Re und η die oben angegebene Bedeutung besitzen.
    909510/1234
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