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Implantate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft
Implantate, die sich zur Einpflanzung in den menschlichen Körper eignen, und ein
Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Implantate bestehen aus porösem,
nicht resorbierbarem Gewebe, das mit Kollagen überzogen ist.
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Zur Klarstellung werden die hier gebrauchten Ausdrücke nachstehend
definiert: »Kollagene Sehnenfihrillen«. sind fadenartige Kollagengebilde, die aus
Rindersehnen erhalten wurden und runden Querschnitt haben. Diese Fibrillen haben
im vollständig dehydratisierten Zustand einen Durchmesser von etwa 500 bis 2000
A.
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»Geschwellte kollagene Sehnenfibrillen« sind kollagene Fibrillen,
die von Rindersehnen erhalten wurden, die in saurer Lösung geschwellt worden waren.
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Der Durchmesser von geschwellten kollagenen Fibrillen liegt zwischen
weniger als 5000 A und etwa 90000Ä.
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»Monofilament« ist ein Einzelfaden von orientierten Kollagenfibrillen
nach dem Spinnen durch eine Einzelbohrung einer Spinndüse.
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»Multifile Garne« sind Gruppen von einzelnen getrennten Kollageneinzelfäden,
die durch die Spinndüse gepreßt wurden.
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»Faserband« ist eine Gruppe von monofilen Kollagenfäden, die zu einem
einheitlichen Gebilde vereinigt wurden.
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»Band« ist eine Gruppe von einzelnen monofilen Kollagenfäden, die
zu einem einheitlichen Gebilde in Form eines Bandes vereinigt wurden.
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»Nicht resorbierbare Fasern« sind synthetische oder natürliche Fasern,
die vom Körper des Individuums, insbesondere vom menschlichen Körper, nicht resorbiert
werden, wenn sie sich längere Zeit darin befinden. Ein »nicht resorbierbares Gewebe«
ist ein aus nicht resorbierbaren Fasern hergestellter Stoff.
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»Vereinigung von kollagenen Fasern und nicht resorbierbaren Fasern«
ist eine Kombination von Kollagenfäden oder -litzen mit einer oder mehreren nicht
resorbierbaren Fasern, hergestellt durch Weben, Wirken, Flechten, Häkeln usw. Zu
den hierdurch hergestellten Artikeln gehören Schläuche, die gerade oder Y-förmig
sein können.
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Bei der operativen Behebung von Brüchen wurden Tantalgaze und inerte
Gewebe weitgehend verwendet, insbesondere bei älteren Patienten, deren Fähigkeit
zur Gewebeneubildung an der Operationsstelle gering ist. Tantalgaze hat jedoch die
unerwünschte Eigenschaft, sich zu verfestigen. Es kann sich außerdem im Körper krümmen
und verursacht auf diese Weise
Unbehagen. Inerte Stoffimplantate haben den Nachteil,
daß sie nicht ein Teil des Körpergewebes werden. Einige Chirurgen versuchten, während
der Operation diesen Nachteil durch regellose Verknüpfung des Katgutnahtmaterials
mit dem Stoffimplantat auszuschalten. Auch hierbei wird jedoch kein gleichmäßig
eingeheiltes Implantat erhalten. Viele inerte Stoffimplantate bleiben nach dem Teilprozeß
von einer Serumansammlung umgeben. Ein geeignetes Implantat zur Verstärkung der
Operationsstelle muß ungiftig, elastisch und porös sein. Das ideale Implantat muß
seine Festigkeit dauernd in inniger Berührung mit den Körpersäften behalten und
leicht vom Gewebe angenommen und eingeheilt werden.
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Die Porosität ist bei diesen Implantaten wichtig, um die Bildung von
Flüssigkeitsansammlungen zu vermeiden und das Wachstum des durchtrennten Gewebes
durch den Stoff zu begünstigen.
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Gegenstand der Erfindung sind Implantate, die die vorstehend genannten
Voraussetzungen erfüllen.
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Die erfindungsgemäßen Implantate bestehen aus porösem, nicht resorbierbarem,
mit Kollagen überzogenem Stoff, der mit dem tierischen und menschlichen Körper verträglich
ist, dessen Poren frei von Kollagen sind, und der das Wachstum des Körpergewebes
während des Heilprozesses in das Implantat und durch das Implantat begünstigt. Die
Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Implantate
sowie zur Vorbehandlung des Stoffs bei der Herstellung der Implantate.
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Die Implantate gemäß der Erfindung werden hergestellt, indem nicht
resorbierbare Fasern durch Wirken, Weben, Flechten, Häkeln usw. in die gewünschte
Form gebracht werden. Die Fasern werden vom Individuum, z. B. vom menschlichen Körper,
nicht resorbiert, wenn sie sich längere Zeit, z. B.
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10 Jahre, darin befinden. Als Beispiele geeigneter Fasern seien genannt:
Das durch Copolymerisation von Vinylchlorid und Acrylnitril hergestellte Produkt
der Handelsbezeichnung »VINYON-N« (Iersteller Carbide and Carbon Corporation), das
Vinylchloridpolymere der Handelsbezeichnung »SARAN« (hergestellt durch Dow Chemical
Company), Nylon, ein durch Polymerisation des Hexamethylendiaminsalzes von Adipinsäure
hergestelltes Polyamid, die aus Polyacrylnitril hergestelite Kunstfaser der Handelsbezeichnung
»ORLON«, die aus Terephthalsäure und Äthylenglycol hergestellte Kunstfaser »DACRON«,
die aus polymerem Tetrafluoräthylen hergestellte Kunstfaser »TEFLON.«, Fasern aus
Polyolefinen, wie Polyäthylen und Polypropylen, Baumwolle und Seide. Bevorzugt für
die Zwecke der Erfindung werden Kunstfasern aus »DACRON«, »TEFLON« und Polyolefinen.
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Die für die Zwecke der Erfindung verwendeten nicht resorbierbaren
Fasern können natürlich in beliebiger bekannter Weise durch Wirken, Weben, Flechten,
Häkeln usw. in die für die porösen Implantate geeignete Form gebracht werden.
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Das gemäß der Erfindung zum Überziehen des nicht resorbierbaren Stoffs
verwendete Kollagen entspricht der Art des Bindegewebes, das vom Körper während
des Heilvorganges gebildet wird. Der Kollagenüberzug dient also als Anreiz für die
Körperreaktion während der postoperativen Periode. Die poröse Beschaffenheit des
Stoffs ermöglicht schnelles Einwachsen von Fibroblasten und Endothelzellen.
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Alle diese Merkmale gemeinsam ermöglichen schnelles und einwandfreies
Einheilen des Implantats in das Wirtsgewebe.
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Kollagen kann nach dem Verfahren des USA.-Patents 2 920 000 hergestellt
werden. Da es schwierig ist, Kollagendispersionen herzustellen, die mehr als 2%
Kollagen enthalten, da die Viskosität von konzentrierteren Dispersionen außerordentlich
hoch ist, enthalten die für die Zwecke der Erfindung verwendeten Kollagendispersionen
im allgemeinen 0,1 bis 2 Gewichtsprozent Kollagen. Als Träger oder Flüssigkeit,
die das Kollagen enthält, eignen sich zahlreiche Materialien einschließlich der
Alkohole, wie Methanol, wäßrige Lösungen von Perfluorsäuren der in den USA.-Patentschriften
2919 998 und 2919 999 genannten Art und wäßrige Cyanessigsäure. Besonders bevorzugt
für die Zwecke der Erfindung werden Kollagendispersionen in einem Gemisch von Methanol
und wäßriger Cyanessigsäure.
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Die nicht resorbierbaren Stoffe beispielsweise in Form von Folien
oder Netzen können in verschiedener Weise mit Kollagen umhüllt werden. Man kann
den Stoff in eine Kollagendispersion tauchen, nach ausreichender Zeit herausnehmen,
abtropfen und trocknen lassen. Das Kollagen wird neutralisiert, nachdem der umhüllte
Stoff trocken ist. Es ist auch möglich, eine Kollagendispersion auf den Stoff zu
sprühen und den Stoff dann abtropfen zu lassen.
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Wenn man den Stoff in eine Kollagendispersion taucht, wird er mit
Kollagen überzogen und danach einer Behandlung unterworfen, durch die das in den
Poren
vorhandene Kollagen entfernt wird. Dies kann in vorteilhafter Weise erreicht werden,
indem ein Inertgasstrom gegen den überzogenen Stoff, insbesondere durch den Stoff
gerichtet wird. Der Gasstrom wird so eingestellt, daß das in den Poren des überzogenen
Stoffs vorhandene Kollagen entfernt wird, während das Kollagen, das die Struktur
des Stoffs umhüllt, daran haften bleibt. Die Gefahr, daß das Kollagen vom Stoff
entfernt wird, ist nur genng, da die Bindung zwischen Kollagen und Stoff verhältnismäßig
stark ist. Geeignete Inertgase sind beispielsweise Luft, Stickstoff und Kohlendioxyd.
Da Luft billig und vorteilhaft ist, wird sie bevorzugt.
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Noch weitere Methoden sind anwendbar. Beispielsweise kann ein mit
Kollagen behandelter Stoff getrocknet und dann zur Entfernung des Kollagens aus
den Poren perforiert werden.
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Die Temperaturen während der Imprägnierung, des Abtropfenlassens
(falls angewendet), der Neutralisation und Entfernung des Kollagens aus den Poren
liegen im allgemeinen in jedem Arbeitsgang unter etwa 300 C, um weitgehenden Abbau
des Kollagens zu vermeiden. Bevorzugt werden für jeden Arbeitsgang Temperaturen
unter letwa 250 C.
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Für die Zwecke der Erfindung können alle für die Verwendung mit Kollagen
bekannten Gerbmittel gebraucht werden. Geeignet sind Chrom, Formaldehyd, Polyoxyphenole
usw. allein oder in Kombination.
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Besonders bevorzugt werden jedoch die Gerbverfahren, die in den USA.-Patentanmeldungen
85289 und 85302des Erfinders beschrieben sind.
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Im Zusammenhang mit dem Verfahren zum Dberziehen von nicht resorbierbaren
Stoffen und Geweben mit Kollagen wurde festgestellt, daß eine festere Bindung zwischen
dem Kollagen und dem Stoff erhalten wird, wenn der Stoff vorbehandelt wird. Die
Vorbehandlung besteht aus aufeinanderfolgenden Behandlungen mit einem Lösungsmittel
A für hydrophile Materialien und einem Lösungsmittel B für hydrophobe Materialien.
Beide Lösungsmittel werden so gewählt, daß sie die Faser nicht auflösen oder angreifen.
Zu den Lösungsmitteln der Gruppe A gehören Wasser und verdünnte wäßrige Lösungen,
die ein Detergens enthalten, beispielsweise Sulfate, wie Natriumlaurylsulfat, Sulfonate,
wie Natriumdodecylbenzolsulfonate, Phosphate, wie Natriumtripolyphosphat, Polyoxyalkylenderivate
von Hydroxyverbindungen, z.B. ein Kondensat von 1Mol Nonylphenol mit 9 Mol Äthylenoxyd,
quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Cetyltrimethylammoniumchlorid, usw. Geeignete
Lösungsmittel der Gruppe B sind beispielsweise Alkohole, wie Methyl-, Sithyl-, n-Propyl-,
Isopropyl-, n-Butyl-, sekundärer und tertiärer Butylalkohol usw.; Ketone, z. B.
Aceton, Methyläthyl-, Methyl-n-propylketon, Diäthylketon usw.; Äther, z. B. Dimethyläther,
Diäthyläther, Athylmethyläther usw. Im allgemeinen verwendet man ein oder mehrere-Lösungsmittel
A und ein oder mehrere Lösungsmittel B im großen Überschuß für die Behandlung der
nicht resorbierbaren Fasern. Die Vorbehandlung wird bei Temperaturen von etwa 40
bis 1000 C je etwa eine Minute bis zu 60 Minuten mit jedem Lösungsmittel A und B
durchgeführt. Bevorzugt werden Temperaturen im Bereich von 60 bis 700 C und Behandlungszeiten
von 10 bis 5 Minuten.
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In den folgenden Beispielen beziehen sich die Mengenangaben auf das
Gewicht, falls nicht anders angegeben.
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Beispiel 1 4,33 g eines Dacrongeffechts (aus multifilem Dacrongarn
von 40 den, Größe 32 cm im Quadrat wurden in ein Gel getaucht, das durch Verdünnen
einer Kollagendispersion, die aus 0,8 Teilen Kollagen 0,4 Teilen Cyanessigsäure,
49,4 Teilen Wasser und 49,4 Teilen Methylalkohol bestand, mit dem gleichen Volumen
Methylalkohol bei Raumtemperatur (200 C) hergestellt worden war. Man nahm das Geflecht
aus der Dispersion und ließ es etwa 5 Minuten bei Raumtemperatur in senkrechter
Stellung abtropfen. Durch das Geflecht wurde dann Druckluft geblasen, um Kollagenfilme,
die zwischen den Maschen zurückgeblieben waren, zu entfernen. Wenn der Düsendruck
etwa 1,4 atü und der Düsendurchmesser 4 mm beträgt, ist ein Abstand von etwa 7,5
cm zwischen der Düse und dem Geflecht vorteilhaft. Bei Verwendung der gleichen Düse
bei einem Druck von 2,45 atü ist ein Abstand von etwa 30 cm zwischen der Düse und
dem Geflecht zweckmäßig. Bei kürzeren Abständen oder höheren Drucken wird zuviel
Kollagen vom Geflecht geblasen, während bei größeren Abständen und niedrigeren Drucken
die Kollagendispersion nicht vollständig aus den Zwischenräumen entfernt wird. Das
Geflecht ließ man mehrere Stunden bei Raumtemperatur trocknen. Das Kollagen am Geflecht
wurde dann mit 100 Teilen 100/oigem wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit 100
Teilen Formaldehyd (10/obige wäßrige Lösung) gegerbt. Der auf diese Weise behandelte
Stoff enthält etwa 10 Gewichtsprozent Kollagen auf der Oberfläche der Dacronfasern.
Bei Implantation in das subkutane Gewebe von Ratten regte der umhüllte Stoff stärker
die Gewebsreaktion und die Fibroblastenbildung an als der nicht umhüllte Stoff und
heilte leichter in das Wirtsgewebe ein.
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Beispiel 2 Ein Stück Dacronstoff (gleiche Größe und gleiches Gewicht
wie im Beispiel 1) wurde nacheinander mit 100 Teilen heißem Wasser (600 C), 100
Teilen Isopropylalkohol (250 C) und 100 Teilen Aceton (250 C) gewaschen. Er wurde
dann an der Luft getrocknet.
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Der trockene Stoff wurde in eine mit Teflon überzogene Schale aus
nichtrostendem Stahl (38 23 1,3 cm) gelegt, die eine 3 mm dicke Schicht einer Kollagendispersion
enthielt, die aus 0,8 Teilen Kollagenfibrillen, 49,4 Teilen Methylalkohol, 49,4
Teilen Wasser und 0,4 Teilen Cyanessigsäure bestand. Eine zweite 3 mm dicke Schicht
der gleichen Dispersion wurde auf den Stoff gelegt, der 24 Stunden bei 250 C in
der Schale gelassen wurde. Der beschichtete Stoff wurde dann mit 100 Teilen 100/einem
wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Nach der Gerbung des Kollagens mit 100 Teilen Form
aldehyd (10/oil) wurde der Stoff aus der Schale genommen. Der Schichtstoff war stark,
gleichmäßig und hatte einen sehr hohen Aufspaltwiderstand. Diese Eigenschaften wurden
nicht schlechter, wenn der
Film mit Wasser benetzt wurde. Nur durch sehr starkes
Recken oder Deformieren löste sich eine Kante des Kollagens vom Dacronstoff und
widerstand danach weiterer Aufspaltung.
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Es zeigte sich, daß durch die Vorbehandlung eine festere Bindung
zwischen dem Dacron und dem Kollagen erzielt wird und daß die Haftfestigkeit zwischen
dem Dacron und dem Kollagen höher ist als bei jeder anderen Methode des Aufbringens
des Kollagens auf den Stoff.