DE1193507B

DE1193507B - Process for the preparation of 7-aminocephalosporaneane derivatives

Info

Publication number: DE1193507B
Application number: DEE22657A
Authority: DE
Inventors: Edwin Harold Flynn
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1961-04-03
Filing date: 1962-04-02
Publication date: 1965-05-26

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporausäurederivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen 7-Aminocephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit pharmazeutisch geeigneten Basen. In Formell bedeutet R einen Phenylrest, einen Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Diese antibiotisch wirksamen Produkte werden dadurch hergestellt, daß man 7Aminocephalosporansäure oder eines ihrer Salze in an sich bekannter Weise mit einem Säurehalogenid, -anhydrid oder -azid oder einem aktivierten Ester einer Säure der allgemeinen Formel II oder mit einer Säure der allgemeinen Formel 1I in Gegenwart eines Carbodiimids acyliert und gegebenenfalls eine erhaltene Säure der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit einer Base in ein Salz umwandelt.Process for the Production of 7-Aminocephalosporanic Acid Derivatives The invention relates to a process for the production of novel 7-aminocephalosporanic acid derivatives of the general formula I and their salts with pharmaceutically suitable bases. In the formula, R denotes a phenyl radical, a cycloalkyl radical having 4 to 6 carbon atoms, it being possible for these radicals to be substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms. These antibiotically active products are prepared by adding 7-aminocephalosporanic acid or one of its salts in a manner known per se with an acid halide, anhydride or azide or an activated ester of an acid of the general formula II or acylated with an acid of the general formula 1I in the presence of a carbodiimide and optionally converting an acid of the general formula I obtained into a salt by reaction with a base.

Zu den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören z. B. die wasserlöslichen Salze, wie die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-und substituierten Ammoniumsalze, und auch die weniger wasserlöslichen Salze, wie die Calcium-, Barium-, Procain-, Chinin- und Dibenzyläthyiendiaminsalze.The salts of the compounds of general formula I include, for. B. the water-soluble salts, such as the sodium, potassium, lithium, and ammonium substituted ammonium salts, and also the less water-soluble salts such as the Calcium, barium, procaine, quinine and dibenzyl ethylenediamine salts.

Die neuartigen Verfahrensprodukte sind mit dem Cephalosporin C insofern verwandt, als sie den 5,6-Dihydro-2H-1,3-thiazinring mit dem in der 2,3-Stellung ankondensierten ß-Lactamring enthalten, was für das Cephalosporin C charakteristisch ist. Im Gegensatz zum Cephalosporin C jedoch, das in der 7-Stellung die 5' Amino-N'-adipamylgruppe aufweist, sind die Verfahrensprodukte durch eine am Schwefelatom substituierte Mercaptoacetamidogruppe in der 7-Stellung gekennzeichnet. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen im Gegensatz zum Cephalosporin C, das eine verhältnismäßig geringe antibakterielle Wirksamkeit besitzt, hochwirksame antibakterielle Substanzen. Sie sind weiter durch Beständigkeit gegenüber Penicillinase, durch Säurebeständigkeit und durch eine Aktivität gegenüber einem großen Bereich von Mikroorganismen gekennzeichnet.The novel process products are with the Cephalosporin C insofar related to the 5,6-dihydro-2H-1,3-thiazine ring with the one in the 2,3-position contain fused-on ß-lactam ring, which is characteristic of cephalosporin C. is. In contrast to cephalosporin C, however, which has the 5 'amino-N'-adipamyl group in the 7-position has, the process products are substituted by a mercaptoacetamido group on the sulfur atom marked in the 7 position. In addition, those obtainable according to the invention are available Compounds in contrast to Cephalosporin C, which is a relatively minor one Has antibacterial effectiveness, highly effective antibacterial substances. she are further through resistance to penicillinase, through resistance to acids and characterized by activity against a wide range of microorganisms.

Die folgenden bekannten Penicillinverbindungen und Verfahrensprodukte wurden auf ihre Beständigkeit in Gegenwart von Pencillißase miteinander verglichen 6-[Phenylmercaptoacetamido]-penicillansäure, 7-jPhenyimercaptoacetamido]-cephalosporansäure, 6-[n-Butylmercaptoacetamido]-penicflansäure, 7-[n-Butylmercaptoacetamido]-oephalosporansäure, 7-[(1'-MethylcycIobutyl)-mereaptoacetamido]-cephalosporansäure.The following known penicillin compounds and process products were compared for their persistence in the presence of pencillissase 6- [phenylmercaptoacetamido] -penicillanic acid, 7-j-phenyimercaptoacetamido] -cephalosporanic acid, 6- [n-Butylmercaptoacetamido] -penicflanic acid, 7- [n-Butylmercaptoacetamido] -oephalosporanic acid, 7 - [(1'-MethylcycIobutyl) -mereaptoacetamido] -cephalosporanic acid.

Bei jedem Versuch wurde die jeweilige Verbindung in Wasser zu einer Konzentration von 1000 #tg(ccm gelöst, und es wurde Penicillinase(RikerLaboratories, aus Bacillus cereus) in einer Konzentration von 1000 Einheiten je Kubikzentimeter zugegeben. Die Lösungen wurden in einen auf 37°C gehaltenen Thermostaten gebracht. Von Zeit zu Zeit wurden zur Analyse Proben herausgenommen, und die in der Probe noch enthaltene Menge an der jeweiligen Prüfverbindung wurde nach der die ß-Lactamstruktur anzeigenden Hydroxylaminmethode (F o r d, Ind. Eng. Chem. [analytical Edition], Bd. 19, 1947, S. 1004 bis 1006) bestimmt.In each experiment the compound in question became one in water Concentration of 1000 tg (ccm dissolved, and penicillinase (Riker Laboratories, from Bacillus cereus) in a concentration of 1000 units each Cubic centimeters added. The solutions were placed in a thermostat kept at 37 ° C brought. From time to time samples were taken for analysis and the in the sample still contained amount of the respective test compound was after The hydroxylamine method indicating the β-lactam structure (F o r d, Ind. Eng. Chem. [analytical Edition], Vol. 19, 1947, pp. 1004 to 1006).

Es wurde gefunden, daß die Penicillinverbindungen durch die Penicillinase in 30 Minuten vollständig zerstört wurden, während die Cephalosporinverbindungen unangegriffen blieben.It has been found that the penicillin compounds through the penicillinase were completely destroyed in 30 minutes, while the cephalosporin compounds remained unaffected.

Eine parallele Versuchsreihe mit wäßrigen Lösungen, die die Prüfverbindungen allein enthielten, zeigte, daß in Abwesenheit der Penicillinase kein bedeutsamer Abbau irgendeiner der Prüfverbindungen eintrat.A parallel series of tests with aqueous solutions containing the test compounds contained alone showed that in the absence of penicillinase no significant one Degradation of any of the test connections occurred.

Bei weiteren Versuchen wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen auch der bekannten im Handel befindlichen 6-(a-Phenoxypropionamido)-penicillansäure überlegen sind. Letztere wird zur Behandlung von Infektionen mit penicillinresistenten Staphylokokken verwendet, und für diesen Zweck stellt es eine Verbesserung gegenüber den bisher verwenden Penicillinen dar. Es wird jedoch - wie der folgende Versuch zeigt - von Penicillinase ebenfalls zerstört, wenn auch weniger rasch als die obengenannten Penicilline: Der Versuch wurde mit nur unwesentlichen Abänderungen ähnlich wie die oben beschriebenen Versuche durchgeführt. Das Penicillin wurde in Wasser zu einer Konzentration von 500 #Lg/ccm gelöst. Ein der Lösung wurde in einen Thermostaten von 37°C gebracht und mit 500 Einheiten Penicillinase versetzt. Zur Analyse wurden eine Probe sofort und weitere Proben nach 10, 15 und 30 Minuten entnommen. Das in den verschiedenen Proben verbliebene Penicillin wurde nach dem obenangeführten Verfahren von F o r d bestimmt.In further experiments it was found that the invention prepared compounds also of the known commercially available 6- (a-phenoxypropionamido) -penicillanic acid are superior. The latter is used to treat infections with penicillin-resistant infections Staph uses staph, and for this purpose it represents an improvement over the penicillins that have been used so far. However, it will - like the following experiment shows - also destroyed by penicillinase, albeit less rapidly than the above Penicillins: The experiment was similar to the one with only minor changes experiments described above carried out. The penicillin became one in water Concentration of 500 # Lg / ccm dissolved. One of the solution was placed in a thermostat brought from 37 ° C and treated with 500 units of penicillinase. For analysis were one sample taken immediately and further samples after 10, 15 and 30 minutes. This in Any penicillin remaining in the various samples was prepared according to the above procedure determined by F o r d.

Die folgenden Ergebnisse zeigen, daß die 6-(a-Phenoxypropionamido)-penicillansäure durch Penicillinase ziemlich rasch inaktiviert wird, während sich die erfindungsgemäß erhaltenen Cephalosporine - wie oben dargelegt wurde - als vollkommen beständig erwiesen haben: Versuchsdauer in Minuten Verbliebenes Syncillin nach Penicillinasezusatz in 0 81 10 48 15 43 30 27 Cephalosporin C kann durch Kultivierung eines Cephalosporin C bildenden Organismus in einem geeigneten Nährmedium hergestellt werden, wie in der britischen Patentschrift 810196, bekanntgemacht am 11. März 1959, beschrieben wurde.The following results show that 6- (a-phenoxypropionamido) -penicillanic acid is inactivated fairly quickly by penicillinase, while the cephalosporins obtained according to the invention - as explained above - have proven to be completely stable: Duration of experiment in minutes. Remaining syncillin according to P enicil linase addition in 0 81 10 48 15 43 30 27 Cephalosporin C can be produced by culturing a cephalosporin C producing organism in a suitable nutrient medium as described in British Patent 810196, published March 11, 1959.

Aus dem auf diese Weise zugänglichen Cephalosporin C kann der entsprechende »Kern«, nämlich die 7-Aminocephalosporansäure, leicht durch Spaltung der 5'-Amino-N'-adipamylseitenkette zwischen dem Amidstickstoff und der Amid-carbonylgruppe erhalten werden. So kann die 7-Aminocephalosporansäure durch längeres Digerieren von Cephalosporin C in einer Mineralsäure unter Ausschluß von Licht hergestellt werden, wie es in den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 593 777 beschrieben wurde.From the cephalosporin C accessible in this way, the corresponding "Core", namely the 7-aminocephalosporanic acid, easily by cleaving the 5'-amino-N'-adipamyl side chain between the amide nitrogen and the amide carbonyl group. So can the 7-aminocephalosporanic acid by prolonged digestion of cephalosporin C in one Mineral acid can be produced with the exclusion of light, as disclosed in the Documentation of Belgian patent 593 777 was described.

Ein bequemes Acylierungsmittel ist das Säurehalogenid einer Säure der allgemeinen Formel Il. Die Acylierung wird in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel vorzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen sowie bei niedriger Temperatur, d. h. oberhalb des Gefrierpunktes des Reaktionsgemisches und unterhalb von etwa 20°C, durchgeführt. Bei einem typischen Verfahren wird die 7-Aminocephalosporansäure zusammen mit einer ausreichenden Menge an Natriumbicarbonat oder einem anderen geeigneten Alkali, mit dem die Lösung beschleunigt wird, in wäßrigem, 50volumprozentigen Aceton gelöst, wobei die Konzentration an 7-Aminocephalosporansäure etwa 1 bis etwa 4 Gewichtsprozent beträgt. Die Lösung wird auf 0 bis 5°C abgekühlt, worauf eine Lösung des Acylierungsmittels unter Rühren und Kühlen im etwa 20o(oigen Uberschuß hinzugegeben wird. Falls der pH-Wert des Gemisches zur Veränderung neigt, kann er durch Einheiten von Kohlendioxyd etwa im Neutralbereich gehalten werden. Nach beendeter Zugabe des Acylierungsmittels wird das Reaktionsgemisch weiter gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa pH 2 angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert. Der Athylacetatextrakt wird mit einer Base, die das gewünschte Kation des Endproduktes aufweist, bis auf etwa pH 5,5 eingestellt und mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Wasser aufgenommen und das gewünschte Produkt durch Hinzufügen eines großen überschusses an Aceton und - falls notwendig - an Äther gefällt. Das dabei erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.A convenient acylating agent is the acid halide of an acid of the general formula II. The acylation is carried out in water or a suitable organic Solvent preferably under practically neutral conditions, as well as at lower Temperature, d. H. above the freezing point of the reaction mixture and below of about 20 ° C. In a typical procedure, the 7-aminocephalosporanic acid is used along with a sufficient amount of sodium bicarbonate or other suitable Alkali, with which the solution is accelerated, in aqueous, 50 percent by volume acetone dissolved, the concentration of 7-aminocephalosporanic acid being about 1 to about 4 percent by weight amounts to. The solution is cooled to 0-5 ° C, followed by a solution of the acylating agent with stirring and cooling in about 20 ° (oigen excess is added. If the The pH value of the mixture tends to change, it can be increased by units of carbon dioxide be kept roughly in the neutral range. After the addition of the acylating agent is complete the reaction mixture is stirred further and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is then acidified to about pH 2 and with an organic Solvent such as ethyl acetate extracted. The ethyl acetate extract is with a Base, which has the desired cation of the end product, adjusted to about pH 5.5 and extracted with water. The aqueous solution is separated and taken to dryness evaporated. The residue is taken up in the smallest possible amount of water and the desired product by adding a large excess of acetone and - if necessary - like ether. The resulting crystalline product is filtered off, washed with acetone and dried.

Die Säurebromide von- Säuren der allgemeinen Formel 11 können in ähnlicher Weise wie die Säurechloride verwendet werden. Die Acylierung kann auch unter Verwendung der Säuren der allgemeinen Formel II selbst in Verbindung mit einer äquimolaren Menge eines Carbodiimids durchgeführt werden, z. B. mit N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Bis-(p-dimethylaminophenyl)-carbodiimid, N-Äthyl-N'-(4"-äthylmorpholinyl)-carbodiimid, wobei die Acylierung in diesen Fällen bei Raumtemperatur verläuft.The acid bromides of- acids of general formula 11 can be used in a similar manner as the acid chlorides. The acylation can also be carried out using the acids of general formula II themselves in conjunction with an equimolar amount of a carbodiimide, e.g. B. with N, N'-Diisopropylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Bis- (p-dimethylaminophenyl) -carbodiimide, N-Ethyl-N '- (4 "-äthylmorpholinyl) -carbodiimide, whereby the Acylation in these cases proceeds at room temperature.

Die Herstellung des verfahrensgemäß benötigten Acylierungsmittels ist entweder in der Literatur beschrieben worden, oder sie erfolgt analog einem bekannten Verfahren.The preparation of the acylating agent required according to the process has either been described in the literature, or it is carried out analogously to a known procedures.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel l 12,05g 7-Aminocephalosporansäure und 8,20g Natriumbicarbonat werden in einem Gemisch aus 200 ccm Wasser und 160 ccm Aceton gelöst. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, worauf unter Rühren innerhalb von 45 Minuten 7,85 g Phenylmercaptoacetylchlorid, in 40 ccm Aceton gelöst, hinzugegeben werden, wonach weitere 21l2 Stunden gerührt wird, während die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt wird. Das Aceton wird in einem Drehkolbenverdampfer unter verringertem Druck bei gewöhnlicher Temperatur abgezogen. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert und mit 200 ccm Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, mit 0,5 n-Kalilauge auf pH 5,5 gebracht und mit 150 ccm Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird abgetrennt und bei Raumtemperatur unter verringertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Wasser gelöst, worauf mit einem großen Uberschuß an Aceton verdünnt wird. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen, wiederum aufgelöst und gefällt und schließlich getrocknet.The invention is illustrated by the following examples. Example 1 12.05 g of 7-aminocephalosporanic acid and 8.20 g of sodium bicarbonate are dissolved in a mixture of 200 cc of water and 160 cc of acetone. The solution is cooled in an ice bath, whereupon 7.85 g of phenylmercaptoacetyl chloride dissolved in 40 cc of acetone are added with stirring over the course of 45 minutes, after which the mixture is stirred for a further 2112 hours while the mixture is warmed to room temperature. The acetone is stripped off in a rotary flask evaporator under reduced pressure at ordinary temperature. The aqueous solution obtained is acidified to pH 2.0 with hydrochloric acid and extracted with 200 cc of ethyl acetate. The ethyl acetate phase is separated off, brought to pH 5.5 with 0.5 N potassium hydroxide solution and extracted with 150 cc of water. The aqueous extract is separated and evaporated to dryness at room temperature under reduced pressure. The residue is dissolved in the smallest possible amount of water, after which it is diluted with a large excess of acetone. The crystalline precipitate obtained is filtered off, washed with acetone, again dissolved and precipitated and finally dried.

Das Kaliumsatz der 7-(Phenylmercaptoacetamido)-cephalosporansäure wird in einer Ausbeute von 6,85 g erhalten. Beispiel 2 1,2 g 80o/oige 7-Aminocephalosporansäure wurden in 50 ccm Wasser suspendiert und durch Zugabe von 1,0 g Natriumbicarbonat gelöst. Es wurden 50 ccm Aceton zugegeben und die Lösung auf 5'C abgekühlt, während 0,743 g o-Toluylmercaptoacetylchlorid in 15 ccm Aceton über einen Zeitraum von 1 Stunde tropfenweise zugegeben werden. Es wird eine weitere Stunde bei 5°C gerührt und das Aceton danach durch Eindampfen in einem Drehkolbenverdampfer unter verringertem Druck bei gewöhnlicher Temperatur entfernt. Es werden 75 ccm Äthylacetat und sodann so viel Salzsäure zugegeben, bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist. Nach gründlichem Durchmischen werden die Phasen getrennt. Die Äthylacetatphase wird mit 75 ccm Wasser und einer ausreichenden Menge wäßriger 1 n-Kalilauge, so daß ein pH-Wert von 5,5 erreicht wird, extrahiert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und im Vakuum bei gewöhnlicher Temperatur unter Verwendung eines Drehkolbenverdampfers bis zu einer halbfesten Masse eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst, mit Isopropylalkohol verdünnt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel praktisch befreit. Das Kaliumsatz der 7-(o-Toluylmercaptoacetamido)-cephalosporansäure wird als weißes Pulver in einer Ausbeute von 850 mg erhalten. Es zeigt ein UV-Maximum bei 245 m[, (e = 10 200). Beispiel 3 Durch Umsetzung von 1,0g 7-Aminocephalosporansäure, 810 mg Natriumbicarbonat und 700 mg m-Toluylmercaptoacetylchlorid wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 das Kaliumsatz der 7-(m-Toluylmercaptoacetamido) - cephalosporansäure in einer Ausbeute von 400 mg erhalten. Es zeigt im UV-Gebiet ein Maximum bei 250 mV. (e = 12 000). Beispiel 4 Durch Umsetzung von 1,2g 80o/oiger 7-Aminocephalosporansäure mit 1,0g Natriumbicarbonat und 700 mg p-Toluylmercaptoacetylehlorid wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 das Kaliumsalz der 7-(p-Toluylmercaptoacetamido)-cephalosporansäure in einer Ausbeute von 840 mg erhalten. Es zeigt im UV-Gebiet ein Maximum bei 251 mp, (e = 11060). Beis@piel5 Durch Umsetzung von 1,089g 7-Aminocephalosporansäure mit 0,70I g Natriumbicarbonat und 0,714 g (1-Methylcyclobutyl)-mercaptoacetylchlorid wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 das Kaliumsalz der 7-[(1'-Methylcyclobutyl)-inercaptoacetamido]-cephalosporansäure in einer Ausbeute von 1,2 g gewonnen. Es zeigt im UV-Bereich ein Maximum bei 259 mp, (e = 7600).The potassium set of 7- (phenylmercaptoacetamido) -cephalosporanic acid is obtained in a yield of 6.85 g. Example 2 1.2 g of 80% 7-aminocephalosporanic acid were suspended in 50 cc of water and dissolved by adding 1.0 g of sodium bicarbonate. 50 cc of acetone were added and the solution was cooled to 5 ° C., while 0.743 g of o-toluyl mercaptoacetyl chloride in 15 cc of acetone were added dropwise over a period of 1 hour. The mixture is stirred for a further hour at 5 ° C. and the acetone is then removed by evaporation in a rotary flask evaporator under reduced pressure at ordinary temperature. 75 cc of ethyl acetate and then sufficient hydrochloric acid are added until a pH of 2 is reached. After thorough mixing, the phases are separated. The ethyl acetate phase is extracted with 75 cc of water and a sufficient amount of 1N aqueous potassium hydroxide solution so that a pH of 5.5 is reached. The aqueous phase is separated off and evaporated to a semi-solid mass in vacuo at ordinary temperature using a rotary flask evaporator. The residue is dissolved in methanol, diluted with isopropyl alcohol and practically freed from the solvent by evaporation. The potassium set of 7- (o-toluylmercaptoacetamido) -cephalosporanic acid is obtained as a white powder in a yield of 850 mg. It shows a UV maximum at 245 m [, (e = 10 200). EXAMPLE 3 By reacting 1.0 g of 7-aminocephalosporanic acid, 810 mg of sodium bicarbonate and 700 mg of m-toluylmercaptoacetyl chloride, following the procedure of Example 1, the potassium compound of 7- (m-toluylmercaptoacetamido) cephalosporanic acid is obtained in a yield of 400 mg. It shows a maximum at 250 mV in the UV range. (e = 12,000). Example 4 By reacting 1.2 g of 80% 7-aminocephalosporanic acid with 1.0 g of sodium bicarbonate and 700 mg of p-toluylmercaptoacetyl chloride, the potassium salt of 7- (p-toluylmercaptoacetamido) -cephalosporanic acid is obtained in a yield of 840 mg according to the process of Example 1 obtain. In the UV region it shows a maximum at 251 mp, (e = 11060). Beis @ piel5 By reacting 1.089g 7-aminocephalosporanic acid with 0.70I g sodium bicarbonate and 0.714 g (1-methylcyclobutyl) mercaptoacetyl chloride, the potassium salt of 7 - [(1'-methylcyclobutyl) -inercaptoacetamido] - cephalosporanic acid obtained in a yield of 1.2 g. In the UV range it shows a maximum at 259 mp, (e = 7600).

Claims

Claim: Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acid derivatives of the general formula I. in which R denotes a phenyl radical, a cycloalkyl radical with 4 to 6 carbon atoms, whereby these radicals can be substituted by an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, as well as their salts with pharmaceutically suitable bases, thereby marked - draws that 7-aminocephalosporanic acid or one of its salts in a manner known per se with an acid halide, anhydride or azide or an activated ester of an acid of the general formula II or acylated with an acid of the general formula II in the presence of a carbodiimide and optionally converting an acid of the general formula obtained into a salt by reaction with a base. Publications under consideration Published documents of Belgian patents Nos. 593 777, 595 599; "Proceedings of the Chemical Society", 1961, No. 1, pp. 6 to B.