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Verfahren zur Herstellung von Trimethoxybenzoesäuremorpholiden Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Trimethoxybenzoesäuremorpholiden
der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-
oder Äthylgruppe, bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine in beliebigen
Stellungen mit drei Methoxygruppen substituierte Benzoesäure oder deren Halogenid,
Ester oder Azid mit Morpholin oder mit einem C-alkylsubstituierten Morpholin nach
an sich bekannten Methoden umsetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln,
wie Benzol oder Chloroform, durchgeführt, man kann aber auch ohne Lösungsmittel
oder in wäßrig-alkalischem Medium nach S c h o t t e nB a u m a n arbeiten. Falls
bei der Reaktion Säure freigesetzt wird, verwendet man als säurebindendes Mittel
vorteilhaft das bei der Reaktion verwendete sekundäre Amin, es kann aber ebenfalls
irgendein tertiäres Amin, z. B. Triäthylamin, verwendet werden. Das erhaltene Reaktionsprodukt
kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, z. B. durch Filtrieren
oder Eindampfen, gewonnen werden.
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Die gemäß der Erfindung erzeugten neuen Trimethoxybenzolsäuremorpholide
stellen einen neuen Typ unter den sogenannten Tranquillantien dar. Sie zeigen sehr
vorteilhafte therapeutische Eigenschaften, eine niedrige Toxizität und keine ungewünschten
Nebenwirkungen. Die Tabelle enthält die mittlere letale Dose (DL0), die mittlere
beruhigende Dose
| Verbindung DL50 1. p. DE50 i. p. DA50 i. P- DL50 |
| mg/kg mg/kg mg/kg DEso |
| 3,4,5-Trimethoxybenzoesäuremorpholid ........... 1320 i. p.
88 i. p. 135 i. p. 15 i. p. |
| 3300 per os 105 per os - 31 per os |
| 2,3,4-Trimethoxybenzoesäuremorpholid . ....... 1100 132 200
8,3 |
| 2,4,5-Trimethoxybenzoesäuremorpholid .......... 1670 128 200
13 |
| 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(2-methyl-morpholid) . . 1080 82
64 13 |
| Meprobamat ......... ......... ... 680 i. p. 92 i. p. >
200 7,4 i. p. |
| 920 per os 200 per os - 4,6 per os |
Wie aus der Tabelle hervorgeht, zeigen sämtliche aufgezählten Verbindungen eine
geringere Toxizität und einen günstigeren therapeutischen Quotienten als (DE50),
die mittlere analgetische Dose (DA50) und den therapeutischen Quotienten #DL50#
der gemäß der DE50 Erfindung hergestellten Verbindungen in Vergleich mit dem am
ähnlichsten wirksamen bekannten 2-Methyl - 2 - n - propyl - 1,3 - propandiol-dicarbamat
(Meprobamat).
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Meprobamat. Der Unterschied ist besonders wesentlich bei dem 3 ,4,5-Trimethoxybenzoesäuremorpholid,
welches einen i. p. zweimal und per os siebenmal
besseren therapeutischen
Quotienten besitzt als Meprobamat. Einen therapeutischen Vorteil bedeutet auch die
analgetische Wirkung, welche bei Meprobamat fehlt. Ein weiterer, sehr wertvoller
Vorteil der erwähnten Morpholide besteht darin, daß sie die Haltungsreflexe, die
Koordinationsbewegungen und die Reflex-Irritabilität kaum beeinflussen. (Vgl. Arch.
int.
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Pharmacodyn. Ther., 126, 426 bis 453 [1960], besonders die F i g.
1, 2 und 3 und Tabelle II). Durch diese Eigenschaften können diese Verbindungen
als vorzügliche Tagessedativa angewendet werden.
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An Hand der Literatur war es nicht zu erwarten, daß Trimethoxybenzoesäuremorpholide
eine beruhigende Wirkung zeigen könnten, da z. B. das in der deutschen Patentschrift
608 412 erwähnte 3,4,5-Trimethoxybenzoesäuredimethylamid eine entgegengesetzte,
d. h. stimulierende Wirkung hat.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele
näher veranschaulicht.
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Beispiel 1 Zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäuremorpholid
werden 46 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 300 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird
mit 25 g Triäthylamin versetzt, und dann wird unter Eiskühlung allmählich 19 g Morpholin
hinzugefügt. Die Lösung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann filtriert,
danach mit verdünnter Schwefelsäure, dann mit Natriumbicarbonatlösung und zuletzt
mit Wasser gewaschen und schließlich eingedampft. Die zurückbleibende gelbe ölige
Substanz wird bald kristallin. Die kristalline Masse wird mit Äther aufgenommen,
filtriert und aus 900/,igem Äthanol umkristallisiert. Die prismenartigen Kristalle
sind in Wasser schwach löslich. Ausbeute: 900/,; Schmelzpunkt: 120 bis 122O C.
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Beispiel 2 Zur Herstellung von 3,4, 5-Trimethoxybenzoesäure morpholid
wird ein Gemisch von 10,6 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, 50 ml Toluol, 4,4 ml Morpholin
und 4,4 ml Phosphortrichlorid unter Rückfluß 4 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel
wird dann in Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit l00/0iger Natriumcarbonatlösung
digeriert. Das ausgeschiedene gelbe Pulver wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 9,55 g; Schmelzpunkt: 120 bis 122 C. Die Mutterlaugen werden mit Benzol
extrahiert, wodurch man noch 0,22 g Substanz erhält.
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Beispiel 3 Zur Herstellung von 2,3,4-Trimethoxybenzoesäuremorpholid
werden 10,23 g 2,3,4-Trimethoxybenzoylchlorid in 65 ml Benzol gelöst und unter Kühlen
und Rühren mit einem Gemisch von 4,5 ml Morpholin und 7 ml Triäthylamin tropfenweise
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gekocht, danach gekühlt, filtriert
und das Lösungsmittel in Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird zweimal
aus Wasser
umkristallisiert und mit Aktivkohle geklärt. Ausbeute: 7,22 g; Schmelzpunkt: 84
bis 86"C.
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Beispiel 4 Zur Herstellung von 2,4,5-Trimethoxybenzoesäuremorpholid
werden 10 g 2,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 100 ml Benzol gelöst und 10 g Morpholin,
gelöst in 100 ml Benzol, unter Kühlung hinzugefügt.
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Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen, das ausgeschiedene
Morpholin-hydrochlorid abfiltriert, das Benzol abgetrieben und der Rückstand im
Vakuum destilliert. Das gewünschte 2,4,5-Trimethoxybenzoesäuremorpholid siedet unter
0,07 mm Hg Druck bei 160 bis 162" C, und man erhält 9,5 g (85°/o) eines viskosen
gelben Sirups. Der Sirup wird in wenig warmem Benzol gelöst, beim Abkühlen scheidet
sich das Morpholid kristallin aus. Die Abscheidung wird durch Hinzufügung von Äther
vervollständigt, die ausgeschiedene Substanz wird filtriert und mit Äther gewaschen.
Man erhält 8,5 g gelblichgrüne Kristalle, welche in Wasser wenig löslich sind. Schmelzpunkt:
91 bis 920 C; Ausbeute: 70 °/0.
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Bei spiel 5 Zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(2-methylmorpholid)
werden 23,1 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 120 ml Benzol gelöst, mit 11 ml
2-Methylmorpholin und danach mit 17 ml Triäthylamin bei 0° C tropfenweise versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht.
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Nach Abkühlen wird die ausgeschiedene Substanz abfiltriert und die
Lösung eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus verdünntem Alkohol umkristallisiert.
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Ausbeute: 12,5 g; Schmelzpunkt: 115 bis 1170 C.