DE1128852B

DE1128852B - Process for the preparation of dimethanesulfonic acid esters of polyhydric alcohols

Info

Publication number: DE1128852B
Application number: DEN16609A
Authority: DE
Inventors: Stanley Sidney Brown; Geoffrey Millward Timmis
Original assignee: National Research Development Corp UK
Current assignee: National Research Development Corp UK
Priority date: 1958-04-24
Filing date: 1959-04-23
Publication date: 1962-05-03

Description

Verfahren zur Herstellung von Dimethansulfons äureestern mehrwertiger Alkohole Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten mehrwertiger Alkohole der allgemeinen Formel CH3S(02)0CH2(CHOH)nCH20S(02)CH3 in der n 2, 3 oder 4 ist. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen umfassen Dimethansulfonsäuremannit-(1,6)-ester, Dimethansulfonsäureerythrit-(1 ,4)-ester und Dimethansulfonsäureribit-(1,5)-ester. Process for the production of dimethanesulfonic acid esters of polyvalent Alcohols The invention relates to a process for the preparation of derivatives of polyhydric Alcohols of the general formula CH3S (02) 0CH2 (CHOH) nCH20S (02) CH3 in the n 2, 3 or 4 is. The compounds prepared according to the invention include dimethanesulfonic acid mannitol (1,6) ester, Erythritol dimethanesulfonic acid (1,4) ester and ribitol dimethanesulfonic acid (1,5) ester.

In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel CH3S(OO CH2(CHOH)nCH20S(02) CH, in der n gleich 2 oder 4 ist, hergestellt, indem Mannit oder Erythrit mit Methansulfochlorid in Gegenwart einer organischen tertiären Base als säurebindendes Mittel umgesetzt, das Reaktionsgemisch mit Essigsäureanhydrid und einem säurebindenden Mittel in Form einer organischen tertiären Base unter Bildung von Dimethansulfonsäure-2,3,4,5-tetracetylmannit-(1,6)-ester oder Dimethansulfonsäure-2,3-diacetylerythrit-(l,4)-ester behandelt und das Acetylderivat der Säurehydrolyse unterworfen wird, wobei Dimethansulfonsäuremannit-(1,6)-ester oder Dimethansulfonsäureerythrit-(l 4)-ester gebildet wird. In one embodiment of the method according to the invention Compounds of the general formula CH3S (OO CH2 (CHOH) nCH20S (02) CH, in which n is the same 2 or 4 is made by mixing mannitol or erythritol with methanesulfonyl chloride in The presence of an organic tertiary base implemented as an acid-binding agent, the reaction mixture with acetic anhydride and an acid binding agent in the form an organic tertiary base with formation of dimethanesulfonic acid 2,3,4,5-tetracetylmannitol (1,6) ester or dimethanesulfonic acid 2,3-diacetylerythritol (1,4) ester treated and the acetyl derivative is subjected to acid hydrolysis, whereby dimethanesulfonic acid mannitol (1,6) ester or Erythritol dimethanesulfonic acid (14) ester is formed.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Dimethansulfonsäureribit-(1,5)-ester, indem Ribit mit Methansulfochlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in Form einer organischen tertiären Base behandelt, das Reaktionsgemisch mit Essigsäureanhydrid und einer organischen tertiären Base unter Bildung von Dimethansulfonsäure-2,3,4-triacetylribit-(1,5)-ester behandelt und dieses Acetylderivat anschließend der Säurehydrolyse unterworfen wird, wobei Dimethansulfonsäureribit-(1,5)-ester gebildet wird. The invention also relates to a method for production of dimethanesulfonic acid (1,5) -ester by mixing ribitol with methanesulfonyl chloride in Presence of an acid-binding agent in the form of an organic tertiary base treated the reaction mixture with acetic anhydride and an organic tertiary Base to form dimethanesulfonic acid 2,3,4-triacetylribitol (1,5) ester and this acetyl derivative is then subjected to acid hydrolysis, wherein Dimethanesulfonic acid (1,5) ester is formed.

Als säurebindendes Mittel wird vorzugsweise Pyridin oder ein Pyridinderivat verwendet. The acid-binding agent used is preferably pyridine or a pyridine derivative used.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden klinisch untersucht und mit den Verbindungen verglichen, die nach der deutschen Patentschrift 863 496 erhalten werden. Dabei wurde festgestellt, daß die Verbindungen der deutschen Patentschrift 863 496 zur Behandlung von Tumoren wenig geeignet sind, weil sie die Rückenmarkfunktion wesentlich beeinträchtigen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verringern diese Funktion nicht so stark. The compounds prepared according to the invention have been examined clinically and compared with the compounds according to German patent specification 863 496 can be obtained. It was found that the compounds of the German patent 863 496 are not very suitable for the treatment of tumors because they affect the function of the spinal cord significantly affect. Reduce the compounds produced according to the invention this function is not so strong.

Klinische Versuche mit Dimethansulfonsäure-D-mannit-(1,6)-ester haben gezeigt, daß diese Verbindung zur Behandlung von Carcinomen geeignet ist. Have clinical trials with dimethanesulfonic acid D-mannitol (1,6) ester demonstrated that this compound is useful in the treatment of carcinomas.

Mit dem vorstehend angeführten Mittel wurde bei der Behandlung von chronischer Leukämie auch bei Eingabe von Uberdosen festgestellt, daß keine Nebenwirkungen auftreten, wie sie bekannte andere alkylierende Mittel, die klinisch angewendet werden, insbesondere Derivate von Äthylenimin und Stickstoff-Lost, aufweisen. With the above agent has been used in the treatment of chronic leukemia even when entering overdoses found no side effects occur as they are known other alkylating agents that are used clinically are, in particular derivatives of ethyleneimine and nitrogen mustard.

Biologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die untersuchte Verbindung eine relativ geringe Giftigkeit bei einem starken Vermögen zur Behandlung von Carcinomen (Walker-Rattencarcinom 256 und der strahlungsinduzierten lymphatischen Leukämie bei Ratten), besitzt. Auch das Wachstum des besonders widerstandsfähigen August-Rattencarcinoms wurde wesentlich verringert. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ähnliche Wirksamkeit. Biological studies have shown that the compound studied relatively low toxicity with a strong ability to treat cancer (Walker rat carcinoma 256 and radiation-induced lymphocytic leukemia in rats). Also the growth of the particularly resilient August rat carcinoma has been reduced significantly. The other compounds of the invention show similar ones Effectiveness.

Beispiel 1 Eine Lösung von 36 g n-Mannit (0,20 Mol) in 200 cm3 siedendem Pyridin wurde auf 3° C gekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, während Methansulfochlorid (48 g = 0,42 Mol) unter Rühren tropfenweise im Verlauf von 2 Stunden zugegeben wurde. Example 1 A solution of 36 g of n-mannitol (0.20 mol) in 200 cm3 of boiling Pyridine was cooled to 3 ° C and kept at this temperature, while methanesulfochloride (48 g = 0.42 mol) with stirring dropwise over the course of 2 hours was added.

Nach weiteren 3 Stunden bei 50 C wurde die klare Lösung mit einem eiskalten Gemisch von 82 g Essigsäureanhydrid (0,80 Mol) und 150 cm3 Pyridin behandelt und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltene Lösung wurde langsam unter kräftigem Rühren in 1,5 1 Eiswasser gegeben.After a further 3 hours at 50 C, the clear solution with a ice-cold mixture of 82 g acetic anhydride (0.80 mol) and 150 cm3 pyridine and then left to stand at room temperature for 20 hours. The solution obtained was slowly poured into 1.5 l of ice water with vigorous stirring.

Die auf diese Weise ausgefällte Verbindung wurde abgetrennt, gewaschen, abtropfen gelassen und aus einer Mischung von 500 cm3 Äthanol und 50 cm8 Aceton umkristallisiert. Erhalten wurden 45 g roher Dimethansulfonsäure-2,3,4, 5-tetracetyl-n-mannft-(l 4)-ester mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147Q C.The compound precipitated in this way was separated, washed, drained and made from a mixture of 500 cm3 ethanol and 50 cm8 acetone recrystallized. 45 g of crude 2,3,4,5-tetracetyl-n-mannft- (l 4) esters with a melting point of 145 to 147Q C.

21 gdiesesProdukts wurden 1 Stunde mit 0,55n-Chlorwasserstoff in 800 cm3 absolutem Methanol unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde dann im Verlauf von 2 Stunden bei 20 mm Hg entfernt. Es verblieb ein blaßgelbes Ö1, das sich bei Trocknung für 20 Stunden in einem Vakuumexsikkator über Schwefelsäure und Natriumhydroxyd verfestigte. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wurde nacheinander mit einem Gemisch von 20 cm3 Methanol und 60 cm3 Äther und mit 20 cm3 Essigsäureäthylester verrührt, um anhaftendes Öl zu entfernen. Es verblieben 7,5 g roher Dimethansulfonsäure-D-mannit-(l,o)-ester. Nach Kristallisation aus einer Mischung von 50 cm3 Essigsäureäthylester und 80 cm3 Äthanol wurde das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 1330 C erhalten. 21 g of this product were treated with 0.55N hydrogen chloride in 800 cm3 of absolute methanol boiled under reflux. The solvent was then removed over 2 hours at 20 mm Hg. A pale yellow oil remained that on drying for 20 hours in a vacuum desiccator over sulfuric acid and Sodium hydroxide solidified. The compound thus obtained was successively with a mixture of 20 cm3 of methanol and 60 cm3 of ether and with 20 cm3 of ethyl acetate Stirred to remove any adhering oil. 7.5 g of crude D-mannitol (l, o) ester dimethanesulphonic acid remained. After crystallization from a mixture of 50 cm3 ethyl acetate and 80 cm3 Ethanol, the pure product with a melting point of 132 to 1330 ° C. was obtained.

Beispiel 2 10 g D-Ribit wurden in 100 cm3 warmem wasserfreiem Pyridin gelöst. Der Lösung wurden im Verlauf von 41/2 Stunden bei einer Temperatur unter 0° C unter Rühren 15 cm3 Methansulfochlorid zugesetzt. Example 2 10 g of D-ribitol were in 100 cm3 of warm anhydrous pyridine solved. The solution were over the course of 41/2 hours at a temperature below 0 ° C with stirring, 15 cm3 methanesulphochloride added.

Das Gemisch wurde weitere 1,5 Stunden gerührt und bildete dann eine klare Lösung, der unter Rühren 20 cm8 Essigsäureanhydrid in Mischung mit 40 cm3 Pyridin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 0°C stehengelassen, auf Raumtemperatur gebracht und weitere 15 Stunden stehengelassen. Nach Kühlen auf 0° C wurden 50 cm3 Wasser von 0° C zugegeben. Das Ganze wurde unter Bildung einer klaren Lösung gerührt, die in 500 cm3 Wasser, das mit Eis gekühlt war, gegossen wurde. Das ausgefällte Ö1 wurde durch Dekantieren abgetrennt und unter Eiskühlung mit einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Petroläther (60 bis 800 C) behandelt. Die erhaltenen Kristalle wurden auf einem Tonteller von anhaftendem Ö1 befreit und hatten einen Schmelzpunkt von 80 bis 85" C. Der Dimethansulfonsäure-2,3,4-triacetyl-D-ribit-(1,5)-esterwurde schließlich durch mehrmalige Kristallisation aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Petroläther und schließlich aus Methanol in reiner Form erhalten (Ausbeute 8,2 g). Er hatte einen Schmelzpunkt von 93 bis 960 C.The mixture was stirred for an additional 1.5 hours and then formed one clear solution containing 20 cm8 of acetic anhydride mixed with 40 cm3 Pyridine were added. The mixture was left to stand at 0 ° C for 3 hours Brought to room temperature and left to stand for a further 15 hours. After cooling to 0 ° C. 50 cm3 of water at 0 ° C. were added. The whole thing became clear with the formation of a Stirred solution, which was poured into 500 cm3 of water cooled with ice. The precipitated oil was separated by decantation and with ice cooling with a Treated mixture of ethyl acetate and petroleum ether (60 to 800 C). The received Crystals were freed from adhering oil on a clay plate and had one Melting point from 80 to 85 "C. The dimethanesulfonic acid 2,3,4-triacetyl-D-ribit- (1,5) -ester became finally by repeated crystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether and finally obtained from methanol in pure form (yield 8.2 G). It had a melting point of 93 to 960 C.

8,2 g Dimethansulfonsäure- 2,3,4 - triacetyl- n -ribit-(1,5)-ester ließ man 1 Stunde mit 250 cm3 einer wasserfreien n/2-Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol sieden. Nach Entfernen des Lösungsmittels und der Salzsäure durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurde roher Dimethansulfonsäure-D-ribit-(1,5)-ester erhalten. 8.2 g of dimethanesulfonic acid 2,3,4-triacetyl-n-ribitol (1,5) ester the mixture was left with 250 cm3 of an anhydrous n / 2 solution of hydrogen chloride for 1 hour boil in methanol. After removing the solvent and the Hydrochloric acid by evaporation Crude dimethanesulfonic acid D-ribit (1,5) ester was obtained under reduced pressure.

Beispiel 3 36 g Erythrit wurden in 230 cm3 warmem Pyridin gelöst. Nach Kühlen auf 0° C wurden der Mischung innerhalb von 4 Stunden tropfenweise 50 cm3 Methansulfochlorid unter Rühren zugegeben. Die Mischung wurde bei etwa 0° C gehalten und nach Beendigung der Zugabe weitere 11/2 Stunden gerührt. Anschließend wurden 112 cm3 Essigsäureanhydrid in Mischung mit 150 cm8 Pyridin bei 0° C unter Rühren zugegeben. Example 3 36 g of erythritol were dissolved in 230 cm3 of warm pyridine. After cooling to 0 ° C., the mixture became 50 dropwise over 4 hours cm3 methanesulphochloride added with stirring. The mixture was at about 0 ° C held and stirred for a further 11/2 hours after the addition was complete. Afterward 112 cm3 of acetic anhydride were mixed with 150 cm8 of pyridine at 0 ° C Stirring added.

Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen. Sie wurde dann mit 2,51 eishaltigem Wasser verdünnt. Die sich bildende Fällung wurde abfiltriert und mit 1,5 1 siedendem Dioxan extrahiert. Der unlösliche Rückstand wurde verworfen. Aus dem Extrakt setzten sich 39 g roher Dimethansulfonsäure-2,3-diacetylerythrit-(1,4)-ester ab. 39 g dieses Produkts wurden in 1,5 1 methanolischen Chlorwasserstoff (0,54-normal) gegeben. Die Mischung wurde 5,5 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Rückstandes wurden Methanol und Salzsäure unter vermindertem Druck entfernt.The mixture was allowed to stand at room temperature for 18 hours. she got then diluted with 2.5 l of ice-containing water. The precipitate that formed was filtered off and extracted with 1.5 l of boiling dioxane. The insoluble residue was discarded. 39 g of crude 2,3-diacetylerythritol (1,4) ester of dimethanesulfonic acid settled out of the extract away. 39 g of this product were dissolved in 1.5 l of methanolic hydrogen chloride (0.54 normal) given. The mixture was refluxed with stirring for 5.5 hours. To Filtering off the insoluble residue, methanol and hydrochloric acid were reduced under reduced pressure Pressure removed.

Das ölige Produkt wurde schließlich im Vakuum über Schwefelsäure und Kaliumhydroxyd getrocknet. Das kristalline Produkt wurde zweimal aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Erhalten wurden 10,5 g reiner Dimethansulfonsäureerythrit- (1,4) - ester mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 124" C.The oily product was finally in vacuo over sulfuric acid and Dried potassium hydroxide. The crystalline product was made twice from ethyl acetate recrystallized. 10.5 g of pure dimethanesulfonic acid erythritol (1.4) were obtained - esters with a melting point of 122 to 124 "C.

Es sei noch bemerkt, daß die Erfindung sowohl die optisch aktiven Verbindungen als auch die racemischen Gemische einschließt. It should also be noted that the invention is both optically active Compounds as well as the racemic mixtures.

Claims

PATENT'S CLAIMS: 1. Process for the preparation of dimethanesulfonic acid esters polyhydric alcohols of the general formula CH3S (O2) OCH2 (CHOH) nCH2OS (O2) CH8, in the n = 2, 3 or 4, characterized in that an alcohol of the general Formula HOCH2 (CHOH) nCH20H in which n has the meaning given, with methanesulfonyl chloride reacts in the presence of an organic tertiary base, then the reaction mixture treated with acetic anhydride and an organic tertiary base, and from the so obtained compound of the general formula CH, S (O,) OCH2 (CHCOOCH3) n CH20S (02) CH3 splits off the acetyl groups.

2. The method according to claim 1, characterized in that as Alcohol used mannitol or erythritol.

Publications considered: German Patent No. 863 496; U.S. Patent No. 2,726,162; "Reports of the German Chemical Society", Vol. 71 (1938), pp. 712 to 718.