DE112012005325T5 - Nitrofurfuryl-substituierte Phenyl-verknüpfte Piperidino-oxadiazolin-Konjugate als Tuberkulosemittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

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c/o Indian Instit.of Chem.Techn Sulthana Farheen
c/o Indian Institute of Chemic Ramakrishna Gadupudi
c/o Indian Institute of Chem Khan Inshad Ali
c/o Indian Institute of Chemi Kalia Nitin Pal
c/o Indian Institute of Chemical Viswanath Arutla
Chandra Jayanti Naga Srirama c/o Indian Murty
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Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt Nitrofurfuryl-substituierte Phenyl-verknüpfte Piperidino-oxadiazolon-Verbindungen der allgemeinen Formel (A) als Tuberkulosemittel bereit; wobei G = Formel (B); X = H, F; R = H, CH3, C2H5, Benzyl.Schema: 1

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Nitrofurfuryl-substituierten Phenyl-verknüpften Piperidino-oxadiazolon-Verbindungen der allgemeinen Formel A und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf die pharmazeutisch verträglichen Salze von Nitrofurfuryl-substituierten Phenyl-verknüpften Piperidino-oxadiazolon-Verbindungen der allgemeinen Formel A, die als potentielle Tuberkulosemittel nützlich sind
    Figure DE112012005325T5_0003
    Allgemeine Formel A wobei G =
    Figure DE112012005325T5_0004
    X = H oder F;
    R = H, CH3, C2H5 oder -CH2C6H5;
  • Die Strukturformeln der repräsentativen Gruppe von Nitrofurfuryl-substituierten Phenyl-verknüpften Piperidino-oxadiazolon-Verbindungen sind nachstehend angegeben:
    Figure DE112012005325T5_0005
    Figure DE112012005325T5_0006
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Jede Sekunde wird irgendwer in der Welt mit Tuberkulose(TB)-Bazillen neu infiziert. Insgesamt ist zur Zeit ein Drittel der Weltbevölkerung mit Tuberkulose infiziert und es wurde geschätzt, dass vermutlich 5–10% dieser Leute irgendwann in ihrem Leben krank oder infektiös werden. Die größten Herausforderungen für die Tuberkulosebekämpfung sind die Entwicklung von multiresistenten Tuberkulose(MDR-TB)-Stämmen und die zunehmende Zahl von immungeschwächten Individuen mit HIV-Infektionen, die für die Krankheit hoch anfällig sind. Seit der Einführung von Rifampicin im Jahr 1971 wurden keine neuen wirksamen Behandlungen entwickelt, obwohl es erhebliche Fortschritte bei den Technologien zur Arzneimittelentwicklung gab. Folglich besteht ein dringender Bedarf zum Entwickeln von neuen, starken, schnellwirkenden Tuberkulosemitteln mit niedrigem Toxizitätsprofil, welche in Verbindung mit Arzneimitteln verwendet werden können, die zum Behandeln von HIV-Infektionen verwendet werden.
  • Als ein Teil der Untersuchung von neuen Chemotherapeutika aus diesem Labor haben sich in den vergangenen acht Jahren unsere Forschungsanstrengungen auf die Entwicklung von neuen Strukturen mit guter antimycobakterieller Aktivität und gegebenenfalls das Entwickeln von neuen Tuberkulosemitteln konzentriert, welche das gegenwärtige Therapieregime verbessern können sowie bei der Behandlung von MDR-TB wirksam sind (Kamal, A.; Babu, A. H.; Ramana, A. V.; Sinha, R.; Yadav, J. S.; Arora, S. K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1923–1926.; Kamal, A.; Reddy, K. S.; Ahmed, S. K.; Khan, M. N. A.; Sinha, R. K.; Yadav, J. S.; Arora, S. K. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 650–658.; Kamal, A.; Ahmed, S. K.; Reddy, K. S.; Khan, M. N. A.; Shetti, R. V. C. R. N. C.; Siddhardha, B.; Murthy, U. S. N.; Khan, I. A.; Kumar, M.; Sharma, S.; Ram, A. B. Bioorg. Med. Chem. Left. 2007, 17, 5419–5422; Kamal, A.; Azeeza, S.; Malik, M. S.; Faazil, S. Int. J. of Medical and Biological Frontiers 2010, 16, 535–568.; Kamal, A.; Shetti, R. V. C. R. N. C.; Azeeza, S.; Ahmed, S. K.; Swapna, P.; Malla Reddy, A.; Khan, I. A.; Sharma, S.; Abdullah, S. T.; Eur. J. of Med. Chem. 2010, 45, 4545–4553).
  • Nitrofuranylamidverbindungen (11(a–c)), welche kürzlich entdeckt wurden, wiesen eine starke Antituberkulose-Aktivität auf (Huedle, J. G.; Budha, N. R.; Carson, E. I.; Qi, J.; Scherman, M. S.; Cho, S. H.; McNeil, M. R.; Lenaerts, A. J.; Franzblau, S. G.; Meibohm, B.; Lee, R. E. J. Antimicro. Chemother. 2008, 62, 1037–1045). Nitrofuranylamidverbindungen wiesen einen guten therapeutischen Wert auf. Sie sind Mitglieder einer neu entstehenden Klasse von nitroaromatischen Antibiotika, welche zur Zeit als neue Tuberkulosemittel intensiv untersucht werden. (Tangallapally, R. P.; Yendapally, R.; Lee, E. R.; Lenaerts, A. J. M.; und Lee, R. E. J. Med. Chem., 2005, 48, 8261–8269); Tangallapally, R. P.; Yendapally, R.; Lee, R. E.; Hevener, K.; Jones, V. C.; Lenaerts, A. J. M.; McNeil, M. R.; Wang, Y.; Franzblau, S.; Lee, R. E. J. Med. Chem., 2004, 47, 5276–5283).
  • Oxadiazolone (12(a–c)) sind eine Klasse von Verbindungen, die eine antituberkulöse Aktivität umfassen, und sie wiesen eine interessante Aktivität auf (Mamolo, M. G.; Zampieri, D.; Vio, L.; Fermeglia, M.; Ferrone, M.; Pricl, S.; Scialino, G. und Banfi, E. Bioorg. Med. Chem.; 2005, 13, 3797–3809).
  • Figur 1 gibt die Strukturformel der folgenden Verbindungen wieder: N2-(3-Fluorphenyl)-5-nitro-2-furamid (11a), N2-(4-Pyridyl)-5-nitro-2-furamid (11b), N2-[4-(4-Benzylpiperidino)phenyl]-5-nitro-2-furamid (11c), 3-[(3-Methylpiperidino)methyl]-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (12a), 3-[(4-Methylpiperazino)methyl]-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (12b), 3-[(4-Benzylpiperidino)methyl]-5-(4-pyridyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (12c).
  • Figure DE112012005325T5_0007
    Figur 1
  • Unter Berücksichtigung dieses Aspekts wurden Nitrofurfuryl-substituierte Phenyl-verknüpfte Piperidino-oxadiazolon-Verbindungen entworfen und synthetisiert.
  • AUFGABEN DER ERFINDUNG
  • Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist, Nitrofurfuryl-substituierte Phenyl-verknüpfte Piperidino-oxadiazolon-Verbindungen der allgemeinen Formel A bereitzustellen, die als Tuberkulosemittel nützlich sind.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung von Nitrofurfuryl-substituierten Phenyl-verknüpften Piperidino-oxadiazolon-Verbindungen der allgemeinen Formel A bereitzustellen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel A oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben bereit:
    Figure DE112012005325T5_0008
    Allgemeine Formel A wobei G =
    Figure DE112012005325T5_0009
    X = H, F;
    R = H, CH3, C2H5 oder -CH2C6H5.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die chemischen Formeln der repräsentativen Verbindungen:
    N2-4-[4-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8a);
    N2-4-[4-(4-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8b);
    N2-4-[4-(4-Ethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8c);
    N2-4-[4-(4-Benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8d);
    N2-3-Fluor-4-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8e);
    N2-3-Fluor-4-[4-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8f);
    N2-4-[4-(4-Ethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]-3-fluorphenyl-5-nitro-2-furamid (8g);
    N2-4-[4-(4-Benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]-3-fluorphenyl-5-nitro-2-furamid (8h);
    5-[1-(4-[(E)-1-(5-Nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9a);
    3-Methyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9b);
    3-Ethyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9c);
    3-Benzyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9d);
    5-[1-(2-Fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9e);
    5-[1-(2-Fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dhydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9f);
    3-Ethyl-5-[1-(2-fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9g);
    3-Benzyl-5-[1-(2-fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9h);
    5-[1-(4-[(5-Nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dhydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10a);
    3-Methyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10b);
    3-Ethyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10c);
    3-Benzyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10d);
    5-[1-(2-Fluol-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydo-1,3,4-oxadiazol-2-on (10e);
    5-[1-(2-Fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10f);
    3-Ethyl-5-[1-(2-fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10g);
    3-Benzyl-5-[1-(2-fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10h).
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Strukturformeln der repräsentativen Verbindungen:
    Figure DE112012005325T5_0010
    Figure DE112012005325T5_0011
  • In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel A oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben als Tuberkulosemittel nützlich.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel A eine MIC im Bereich von 0,5 bis 4 (μg/ml), 1 bis 8 (μg/ml), 2 bis 16 (μg/ml) gegen Mycobacterium tuberculosis H37Rv, Mycobacterium tuberculosis RifR bzw. Mycobacterium tuberculosis XDR-1 bei einem Einwirkungszeitraum von 3–4 Tagen auf.
  • In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel A oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben bereit, umfassend die Schritte:
    • i. Erwärmen von Methyl-4-piperidincarboxylat (2) mit Verbindungen der allgemeinen Formel 1(a–b) in Dimethylsulfoxid und in Gegenwart einer Base ausgewählt aus K2CO3 oder Na2CO3 während eines Zeitraums im Bereich von 8 bis 10 h bei einer Temperatur im Bereich zwischen 70 bis 80°C, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 3(a–b) zu erhalten.
      Figure DE112012005325T5_0012
    • ii. Behandeln der Verbindungen der allgemeinen Formel 3(a–b), wie sie im Schritt (i.) erhalten wurden, mit NH2NH2·H2O in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Ethanol oder 2-Propanol, unter einer Rückflußtemperatur im Bereich zwischen 65 bis 70°C während eines Zeitraums im Bereich von 12 bis 24 h, um ein Hydrazid der allgemeinen Formel 4(a–b) zu erhalten,
      Figure DE112012005325T5_0013
    • iii. Zugeben von N,N-Dimethylcarbamylchlorid zu Hydrazid 4(a–b), wie es in Schritt (ii) erhalten wurde, in Pyridin bei einer Temperatur im Bereich zwischen 25 bis 27°C und gefolgt von Refluxieren bei einer Temperatur im Bereich zwischen 85 bis 90°C während 2 bis 3 h, um die Verbindungen der allgemeinen Formel 5(a–b) zu erhalten.
      Figure DE112012005325T5_0014
    • iv. Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel 5(a–b) mit Halogeniden ausgewählt aus Alkylhalogeniden oder Benzylbromid in N,N-Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur im Bereich zwischen 25°C bis 27°C während eines Zeitraums im Bereich von 10 bis 12 h oder in Aceton bei einer Rückflußtemperatur im Bereich von 65 bis 70°C während 12 bis 24 h, um die Verbindungen der allgemeinen Formel 6(a–f) zu erhalten.
      Figure DE112012005325T5_0015
    • v. Reduzieren der Verbindung der allgemeinen Formel 5(a–b), wie sie in Schritt (iii) erhalten wurde, oder 6(a–f), wie sie in Schritt iv erhalten wurde, durch SnCl2·2H2O oder Fe-Pulver und zwei Tropfen von konz. HCl in Methanol bei einer Rückflußtemperatur im Bereich von 65 bis 70°C während eines Zeitraums im Bereich von 4 bis 6 h oder Zink in Essigsäure bei Raumtemperatur (25 bis 27°C) während 4 bis 5 h, um die Verbindung der allgemeinen Formel 7(a–h) zu erhalten.
      Figure DE112012005325T5_0016
    • vi. Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel 7(a–h) mit 5-Nitro-2-furancarbonsäure, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDCI) und Hydroxybenzotriazol (HOBT) in N,N-Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur im Bereich zwischen 25°C bis 27°C während eines Zeitraums im Bereich zwischen 3 bis 4 h, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 8(a–h) zu erhalten,
      Figure DE112012005325T5_0017
    • vii. Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (7a–h) mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge an Säure, ausgewählt aus CH3COOH oder H2SO4, in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0°C bis 5°C während eines Zeitraums im Bereich von 10 bis 12 h, um die Verbindungen der allgemeinen Formel 9(a–h) zu erhalten,
      Figure DE112012005325T5_0018
    • viii. Reduzieren der Verbindung der allgemeinen Formel (9a–h) durch ein Reduktionsmittel ausgewählt aus Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0 bis 5°C während eines Zeitraums im Bereich von 10 bis 12 h, um die Verbindungen der allgemeinen Formel 10(a–h) zu erhalten.
      Figure DE112012005325T5_0019
    • ix. Reinigen der Verbindungen der allgemeinen Formel 8(a–h) bis 10(a–h), wie sie in Schritt vi, vii und viii erhalten wurden, durch Säulenchromatografie, um die Verbindungen der allgemeinen Formel A zu erhalten.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die in dem Verfahrensschritt (ix) verwendeten Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Hexan, Chloroform oder Methanol.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung der allgemeinen Formel A ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Tartrat, Succinat, Maleat.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das repräsentative pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung der allgemeinen Formel A:
    5-(1-(4-(1-((5-Nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
    3-Methyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
    3-Ethyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
    3-Benzyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
    5-(1-(2-Fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
    5-(1-(2-Fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
    3-Ethyl-5-(1-(2-fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
    3-Benzyl-5-(1-(2-fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
  • Schema 1 stellt ein schematisches Diagramm für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 dar, wobei die Reagenzien und Bedingungen folgende sind: (i) DMSO, K2CO3, 80°C; 8 h; (ii) NH2NH2·H2O, Ethanol, Rückfluss, 24 h; (iii) (CH3)2NCOCl, Pyridin, 80°C, 2,5 h; (iv) RBr, DMF, K2CO3, 27°C, 12 h; (v) SnCl2·2H2O, MeOH, Rückfluss, 4 h; (vi) 5-Nitro-2-furancarbonsäure, EDCI, HOBT, DMF, 27°C, 2 h; (vii) 5-Nitro 2-furaldehyd, CH3000H (Kat.), MeOH, 0°C, 12 h; (viii) Natriumcyanoborhydrid, CH3COOH (Kat.), MeOH, 0°C, 10 h.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Nitrofurfuryl-substituierte Phenyl-verknüpfte Piperidino-oxadiazolon-Verbindungen haben eine vielversprechende antituberkulöse Aktivität gezeigt. Die synthetisierten Moleküle sind von immenser biologischer Bedeutung mit einer potentiellen antituberkulösen Aktivität. Dies führte zum Entwurf und zur Synthese von neuen Kongeneren, wie sie in Schema 1 veranschaulicht sind, welche umfassen:
    • 1. Aromatische nukleophile Substitution von substituiertem 4-Fluornitrobenzol mit Methyl-4-piperidincarboxylat
    • 2. Umwandlung der Ester in ihre entsprechenden Hydrazide unter Verwendung von NH2NH2·H2O in Ethanol unter Rückflussbedingungen während 12 bis 24 h.
    • 3. Bildung des Oxadiazolonrings erfolgt in Gegenwart von Dimethylcarbamylchlorid in Pyridin unter Rückflussbedingungen während 2,5 h.
    • 4. Reaktion von Alkylhalogenid und Benzylhalogenid mit Oxadiazolon mit K2CO3 in DMF.
    • 5. Reduktion einer Nitrogruppe des Oxadiazolons durch SnCl2·2H2O in Methanol, um eine Aminverbindung zu bilden.
    • 6. Kupplungsreaktion zwischen Oxadiazolon und 5-Nitro-2-furancarbonsäure.
    • 7. Bildung einer Schiffschen Base zwischen Oxadiazolon und 5-Nitro-2-furaldehyd.
    • 8. Reduktion der Schiffschen Base mit Natriumcyanoborhydrid.
    • 9. Reinigung durch Säulenchromatografie unter Verwendung von verschiedenen Lösungsmitteln wie Ethylacetat, Hexan, Chloroform und Methanol.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele sind zur Erläuterung angegeben und sollten deshalb nicht so aufgefasst werden als würden sie den Umfang der Erfindung beschränken.
  • Beispiel 1
  • N2-4-[4-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8a)
  • Eine gerührte Lösung von 4-Fluor-nitrobenzol (1a, 3,1 g, 22 mmol) und Methyl-4-piperidincarboxylat (2, 3,15 g, 22 mmol) in DMF-Lösungsmittel und K2CO3 (7,6 g, 55 mmol) als Base wird 10 h auf 80°C erhitzt und nach der Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie gereinigt, um die reine Verbindung Methyl-1-(4-nitrophenyl)-4-piperidincarboxylat (3a, 4,93 g, 85%) zu erhalten. Zu einer gerührten Lösung des Esters (3a, 4,75 g, 18 mmol) in Ethanol wird NH2NH2·H2O (2,25 g, 45 mmol) zugegeben und 24 h refluxiert. Nach der Beendigung der Reaktion wird Ethanol unter Vakuum abgedampft und Wasser wird zugegeben und in Ethylacetat extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie gereinigt, um die reine Verbindung 1-(4-Nitrophenyl)-4-piperidincarbohydrazid (4a, 3,99 g, 84%) zu erhalten. N,N-Dimethylcarbamylchlorid (1,29 g, 12 mmol) wird zu dem Hydrazid (4a, 3,17 g, 12 mmol) in Pyridin bei Raumtemperatur (27°C) zugegeben, gefolgt von 2,5 h Rückfluss bei einer Temperatur von 85°C. Nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung gekühlt und filtriert. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, um 5-[1-(4-Nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (5a, 1,39 g, 40%) zu erhalten. Die Nitroverbindung (5a, 1,16 g, 4 mmol) wird mit SnCl2·2H2O (2,71 g, 12 mmol) in Methanol reduziert und 4 h bei 65°C refluxiert und nach der Beendigung der Reaktion wird Methanol unter Vakuum abgedampft und dazu wird eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um das überschüssige Zinn(II)chlorid abzufangen, und es wird durch ein Celitebett filtriert und in einer Siliciumdioxidsäule (60–120) gereinigt, um die reine Verbindung 5-[1-(4-Aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7a, 884 mg, 85%) zu erhalten. Zu einer gerührten Lösung von 5-Nitro-2-furancarbonsäure (0,16 g, 1 mmol) in DMF wird HOBT (Hydroxybenzotriazol) (0,14 g, 1 mmol), EDCI (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid)) (0,19 g, 1 mmol) und die Aminverbindung (7a, 0,26 g, 1 mmol) zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur (27°C) gerührt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (7:3) als Elutionsmittel gereinigt, um die reine Verbindung N2-4-[4-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8a, 323 mg, 81%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 1,84–1,97 (m, 2H), 2,05–2,13 (m, 2H), 2,67–2,75 (m, 1H), 2,82–2,91 (m, 2H), 3,64–3,69 (m, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,06 Hz), 8,23 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (400) (M + 1)+
  • Beispiel 2
  • N2-4-[4-(4-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8b)
  • 5-[1-(4-Nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (5a, 1,16 g, 4 mmol) wird mit CH3I (0,68 g, 4,8 mmol) in DMF in Gegenwart der Base K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) 10 h bei 27°C umgesetzt, nach der Beendigung der Rekation wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie gereinigt, um die reine Verbindung 3-Methyl-5-[1-(4-nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (6a, 1,10 g, 91%) zu erhalten. Die Nitroverbindung (6a, 1,21 g, 4 mmol) wird mit SnCl2·2H2O (2,71 g, 12 mmol) in Methanol reduziert und 4 h bei 65°C refluxiert, nach der Beendigung der Reaktion wird Methanol unter Vakuum abgedampft und dazu wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um das überschüssige Zinn(II)-chlorid abzufangen, und es wird durch ein Celitebett filtriert und in einer Siliciumdioxidsäule (60–120) gereinigt, um die reine Verbindung 5-[1-(4-Aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7b, 960 mg, 88%) zu erhalten. Zu einer gerührten Lösung von 5-Nitro-2-furancarbonsäure in DMF wird HOBT (Hydroxybenzotriazol) (0,14 g, 1 mmol), EDCI (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid)) (0,19 g, 1 mmol) und die Aminverbindung (7b, 0,27 g, 1 mmol) zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur (27°C) gerührt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (7:3) als Elutionsmittel gereinigt, um die reine Verbindung N2-4-[4-(4-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8b, 351 mg, 85%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,84–1,97 (m, 2H), 2,05–2,13 (m, 2H), 2,67–2,75 (m, 1H), 2,82–2,91 (m, 2H), 3,64–3,69 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,91 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,06 Hz), 8,20 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (414) (M + 1)+.
  • Beispiel 3
  • N2-4-[4-(4-Ethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8c)
  • 5-[1-(4-Nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (5a, 1,16 g, 4 mmol) wird mit C2H5Br (0,53 g, 4,8 mmol) in DMF in Gegenwart der Base K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) 10 h bei Raumtemperatur (27°C) umgesetzt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie gereinigt, um die reine Verbindung 3-Ethyl-5-[1-(4-nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (6b, 1,17 g, 92%) zu erhalten. Die Nitroverbindung (6b, 1,27 g, 4 mmol) wird mit SnCl2·2H2O (2,71 g, 12 mmol) in Methanol reduziert und 4 h bei 65°C refluxiert, nach der Beendigung der Reaktion wird Methanol unter Vakuum abgedampft und dazu wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um das überschüssige Zinn(II)-chlorid abzufangen, und es wird durch ein Celitebett filtriert und in einer Siliciumdioxidsäule (60–120) gereinigt, um die reine Verbindung 5-[1-(4-Aminophenyl)-4-piperidyl]-3-ethyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7c, 1,02 g, 89%) zu erhalten. Zu einer gerührten Lösung von 5-Nitro-2-furancarbonsäure in DMF wird HOBT (Hydroxybenzotriazol) (0,14 g, 1 mmol), EDCI (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid)) (0,19 g, 1 mmol) und die Aminverbindung (7c, 0,29 g, 1 mmol) zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur (27 °C) gerührt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (7:3) als Elutionsmittel gereinigt, um die reine Verbindung N2-4-[4-(4-Ethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8c, 367 mg, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,34 (t, 3H, J = 7,55 Hz), 1,85–1,99 (m, 2H), 2,07–2,13 (m, 2H), 2,67–2,77 (m, 1H), 2,82–2,91 (m, 2H), 3,64–3,69 (m, 2H), 3,70–3,78 (m, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,06 Hz), 8,20 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (450) (M + 23)+.
  • Beispiel 4
  • N2-4-[4-(4-Benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8d)
  • 5-[1-(4-Nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (5a, 1,16 g, 4 mmol) wird mit C6H5CH2Br (0,82 g, 4,8 mmol) in DMF in Gegenwart der Base K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) bei Raumtemperatur (27°C) 10 h umgesetzt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie gereinigt, um die reine Verbindung 3-Benzyl-5-[1-(4-nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (6c, 1,42 g, 94%) zu erhalten. Die Nitroverbindung (6c, 1,52 g, 4 mmol) wird mit SnCl2·2H2O (2,71 g, 12 mmol) in Methanol reduziert und 4 h bei 65°C refluxiert, nach der Beendigung der Reaktion wird Methanol unter Vakuum abgedampft und dazu wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um das überschüssige Zinn(II)-chlorid abzufangen, und es wird durch ein Celitebett filtriert und in einer Siliciumdioxidsäule (60–120) gereinigt, um die reine Verbindung 5-[1-(4-Aminophenyl)-4-piperidyl]-3-benzyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7d, 1,23 g, 88%) zu erhalten. Zu einer gerührten Lösung von 5-Nitro-2-furancarbonsäure in DMF wird HOBT (Hydroxybenzotriazol) (0,14 g, 1 mmol), EDCI (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid)) (0,19 g, 1 mmol) und die Aminverbindung (7d, 0,35 g, 1 mmol) zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur (27°C) gerührt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (7:3) als Elutionsmittel gereinigt, um die reine Verbindung N2-4-[4-(4-Benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8d, 405 mg, 83%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,83–1,97 (m, 2H), 2,05–2,11 (m, 2H), 2,65–2,75 (m, 1H), 2,82–2,91 (m, 2H), 3,62–3,69 (m, 2H), 6,91 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 7,28–7,34 (m, 5H), 7,35 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,06 Hz), 8,19 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (490) (M + 1)+.
  • Beispiel 5
  • N2-3-Fluor-4-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8e)
  • Eine gerührte Lösung von 3,4-Difluornitrobenzol (1b, 3,5 g, 22 mmol) und Methyl-4-piperidincarboxylat (2, 3,15 g, 22 mmol) in DMF-Lösungsmittel und K2CO3 (7,6 g, 55 mmol) als Base wird 10 h auf 80°C erhitzt und nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Ethylacetat extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie gereinigt, um die reine Verbindung Methyl-1-(2-fluor-4-nitrophenyl)-4-piperidincarboxylat (3b, 5,33 g, 86%) zu erhalten. Zu einer gerührten Lösung des Esters (3b, 5,0 g, 18 mmol) in Ethanol wird NH2NH2·H2O (2,25 g, 45 mmol) zugegeben und 12 h refluxiert. Nach der Beendigung der Reaktion wird Ethanol unter Vakuum abgedampft und Wasser wird zugegeben und in Ethylacetat extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie gereinigt, um die reine Verbindung 1-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-4-piperidincarbohydrazid (4b, 4,62 g, 91 %) zu erhalten. N,N-Dimethylcarbamylchlorid (1,29 g, 12 mmol) wird zu dem Hydrazid (4b, 3,38 g, 12 mmol) in Pyridin bei Raumtemperatur (27°C) zugegeben, gefolgt von 2,5 h Rückfluss bei einer Temperatur von 85°C. Nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung gekühlt und filtriert. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, um 5-[1-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (5b, 1,47 g, 40%) zu erhalten. Die Nitroverbindung (5b, 1,23 g, 4 mmol) wird mit SnCl2·2H2O (2,71 g, 12 mmol) in Methanol reduziert und 4 h bei 65°C refluxiert, nach der Beendigung der Reaktion wird Methanol unter Vakuum abgedampft und dazu wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um das überschüssige Zinn(II)-chlorid abzufangen, und es wird durch ein Celitebett filtriert und in einer Siliciumdioxidsäule (60–120) gereinigt, um die reine Verbindung 5-[1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7e, 920 mg, 83%) zu erhalten. Zu einer gerührten Lösung von 5-Nitro-2-furancarbonsäure in DMF wird HOBT (Hydroxybenzotriazol) (0,14 g, 1 mmol), EDCI (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid)) (0,19 g, 1 mmol) und die Aminverbindung (7e, 0,28 g, 1 mmol) zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur (27°C) gerührt und nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (7:3) als Elutionsmittel gereinigt, um die reine Verbindung N2-3-Fluor-4-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8e, 333 mg, 80%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,85–1,99 (m, 2H), 2,06–2,11 (m, 2H), 2,67–2,77 (m, 1H), 2,82–2,91 (m, 2H), 3,64–3,69 (m, 2H), 6,95 (t, 1H, J = 9,06 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 1,55, 7,55 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 2,26, 11,25 Hz), 8,30 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (418) (M + 1)+
  • Beispiel 6
  • N2-3-Fluor-4-[4-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8f)
  • 5-[1-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (5b, 1,23 g, 4 mmol) wird mit CH3I (0,68 g, 4,8 mmol) in DMF in Gegenwart der Base K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) 10 h bei 0°C umgesetzt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie gereinigt, um die reine Verbindung 5-[1-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (6d, 1,18 g, 92%) zu erhalten. Die Nitroverbindung (6d, 1,29 g, 4 mmol) wird mit SnCl2·2H2O (2,71 g, 12 mmol) in Methanol reduziert und 4 h bei 65°C refluxiert, nach der Beendigung der Reaktion wird Methanol unter Vakuum abgedampft und dazu wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um das überschüssige Zinn(II)-chlorid abzufangen, und es wird durch ein Celitebett filtriert und in einer Siliciumdioxidsäule (60–120) gereinigt, um die reine Verbindung 5-[1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7f, 920 mg, 83%) zu erhalten. Zu einer gerührten Lösung von 5-Nitro-2-furancarbonsäure in DMF wird HOBT (Hydroxybenzotriazol) (0,14 g, 1 mmol), EDCI (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid)) (0,19 g, 1 mmol) und die Aminverbindung (7f, 0,29 g, 1 mmol) zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur (27°C) gerührt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (7:3) als Elutionsmittel gereinigt, um die reine Verbindung N2-3-Fluor-4-[4-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8f, 375 mg, 87%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,84–1,97 (m, 2H), 2,05–2,13 (m, 2H), 2,67–2,75 (m, 1H), 2,82–2,91 (m, 2H), 3,64–3,69 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,94 (t, 1H, J = 9,06 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 1,51, 7,55 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 2,25, 13,59 Hz), 8,33 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (454) (M + 23)+.
  • Beispiel 7
  • N2-4-[4-(4-Ethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]-3-fluorphenyl-5-nitro-2-furamid (8g)
  • 5-[1-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (5b, 1,23 g, 4 mmol) wird mit C2H5Br (0,53 g, 4,8 mmol) in DMF in Gegenwart der Base K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) 10 h bei Raumtemperatur (27°C) umgesetzt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie gereinigt, um die reine Verbindung 3-Ethyl-5-[1-(2-fluor-4-nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (6e, 1,27 g, 95%) zu erhalten. Die Nitroverbindung (6e, 1,34 g, 4 mmol) wird mit SnCl2·2H2O (2,71 g, 12 mmol) in Methanol reduziert und 4 h bei 65°C refluxiert, nach der Beendigung der Reaktion wird Methanol unter Vakuum abgedampft und dazu wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um das überschüssige Zinn(II)-chlorid abzufangen, und es wird durch ein Celitebett filtriert und in einer Siliciumdioxidsäule (60–120) gereinigt, um die reine Verbindung 5-[1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-4-piperidyl]-3-ethyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7g, 1,05 g, 86%) zu erhalten. Zu einer gerührten Lösung von 5-Nitro-2-furancarbonsäure in DMF wird HOBT (Hydroxybenzotriazol) (0,14g, 1 mmol), EDCI (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid)) (0,19 g, 1 mmol) und die Aminverbindung (7g, 0,3 g, 1 mmol) zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur (27°C) gerührt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (7:3) als Elutionsmittel gereinigt, um die reine Verbindung N2-4-[4-(4-Ethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]-3-fluorphenyl-5-nitro-2-furamid (8g, 391 mg, 88%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,34 (t, 3H, J = 7,55 Hz), 1,96–2,05 (m, 2H), 2,06–2,14 (m, 2H), 2,68–2,75 (m, 1H), 2,77–2,86 (m, 2H), 3,43–3,50 (m, 2H), 3,72–3,79 (m, 2H), 6,96 (t, 1H, J = 9,06 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 1,51, 7,55 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 2,26, 13,59 Hz), 8,32 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (446) (M + 1)+
  • Beispiel 8
  • N2-4-[4-(4-Benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]-3-fluorphenyl-5-nitro-2-furamid (8h)
  • 5-[1-(2-Fluor-4-nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (5b, 1,23 g, 4 mmol) wird mit C6H5CH2Br (0,82 g, 1 mmol) in DMF in Gegenwart der Base K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) 10 h bei Raumtemperatur (27°C) umgesetzt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie gereinigt, um die reine Verbindung 3-Benzyl-5-[1-(2-fluor-4-nitrophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (6f, 1,52 g, 96%) zu erhalten. Die Nitroverbindung (6f, 1,59 g, 4 mmol) wird mit SnCl2·2H2O (2,71 g, 12 mmol) in Methanol reduziert und 4 h bei 65°C refluxiert, nach der Beendigung der Reaktion wird das Methanol unter Vakuum abgedampft, und dazu wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, um das überschüssige Zinn(II)-chlorid abzufangen, und es wird durch ein Celitebett filtriert und in einer Silicagelsäule (60–120) gereinigt, um die reine Verbindung 5-[1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-4-piperidyl]-3-benzyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7h, 1,26 g, 86%) zu erhalten. Zu einer gerührten Lösung von 5-Nitro-2-furancarbonsäure in DMF wird HOBT (Hydroxybenzotriazol) (0,14 g, 1 mmol), EDCI (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid)) (0,19 g, 1 mmol) und die Aminverbindung (7h, 0,36 g, 1 mmol) zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur (27°C) gerührt, nach der Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und in Chloroform extrahiert und schließlich durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (7:3) als Elutionsmittel gereinigt, um die reine Verbindung N2-4-[4-(4-Benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]-3-fluorphenyl-5-nitro-2-furamid (8h, 430 mg, 85%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,89–2,00 (m, 2H), 2,02–2,11 (m, 2H), 2,65–2,72 (m, 1H), 2,73–2,82 (m, 2H), 3,42–3,46 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 9,06 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 7,55 Hz), 7,30–7,39 (m, 5H), 7,39 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 2,26, 13,59 Hz); MS (ESI): m/z (508) (M + 1)+
  • Beispiel 9
  • 5-[1-(4-[(E)-1-(5-Nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9a)
  • 5-[1-(4-Aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7a, 0,26 g, 1 mmol) wird mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 10 h bei 0°C umgesetzt und der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Ethanol umkristallisiert, um das Produkt 5-[1-(4-[(E)-1-(5-Nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9a, 306 mg, 80%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl13, 300 MHz): δ 1,84–1,96 (m, 2H), 2,06–2,12 (m, 2H), 2,70–2,80 (m, 1H), 2,91–2,99 (m, 2H), 3,71–3,77 (m, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 4,53 Hz), 7,23–7,31 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 4,53 Hz), 8,20 (s, 1H); 8,36 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (384) (M + 1)+
  • Beispiel 10
  • 3-Methyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9b)
  • 5-[1-(4-Aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7b, 0,27 g, 1 mmol) wird mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 10 h bei 0°C umgesetzt und der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Ethanol umkristallisiert, um das Produkt 3-Methyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9b, 341 mg, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,84–1,97 (m, 2H), 2,07–2,13 (m, 2H), 2,70–2,81 (m, 1H), 2,91–3,00 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,71–3,78 (m, 2H), 6,93 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 4,53 Hz), 7,25–7,32 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 8,41 (s, 1H); MS (ESI): m/z (420) (M + 23)+.
  • Beispiel 11
  • 3-Ethyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9c)
  • 5-[1-(4-Aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7c, 0,29 g, 1 mmol) wird mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 10 h bei 0°C umgesetzt und der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Ethanol umkristallisiert, um das Produkt 3-Ethyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9c, 357 mg, 87%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,35 (t, 3H, J = 7,55 Hz), 1,87–1,99 (m, 2H), 2,07–2,12 (m, 2H), 2,67–2,76 (m, 1H), 2,82–2,91 (m, 2H), 3,66–3,69 (m, 2H), 3,69–3,77 (m, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,26–7,31 (m, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 8,40 (s, 1H); MS (ESI): m/z (434) (M + 23)+
  • Beispiel 12
  • 3-Benzyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9d)
  • 5-[1-(4-Aminophenyl)-4-piperidyl]-3-benzyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7d, 0,35 g, 1 mmol) wird mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 10 h bei 0°C umgesetzt und der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Ethanol umkristallisiert, um das Produkt 3-Benzyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9d, 416 mg, 88%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,85–1,99 (m, 2H), 2,07–2,13 (m, 2H), 2,67–2,77 (m, 1H), 2,82–2,90 (m, 2H), 3,63–3,69 (m, 2H), 3,70–3,78 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,92 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,25–7,30 (m, 2H), 7,32–7,37 (m, 5H), 7,38 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 8,41 (s, 1H); MS (ESI): m/z (474) (M + 1)+
  • Beispiel 13
  • 5-[1-(2-Fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9e)
  • 5-[1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7e, 0,28 g, 1 mmol) wird mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 10 h bei 0°C umgesetzt und der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Ethanol umkristallisiert, um das Produkt 5-[1-(2-Fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9e, 324 mg, 81%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,97–2,04 (m, 2H), 2,11–2,14 (m, 2H), 2,73–2,81 (m, 1H), 2,86–2,91 (m, 2H), 3,53–3,55 (m, 2H), 6,97 (t, 1H, J = 7,84 Hz), 7,09 (t, 2H, J = 7,84 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,94 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 2,94 Hz), 8,37 (s, 1H), 8,73 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (402) (M + 1)+
  • Beispiel 14
  • 5-[1-(2-Fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9f)
  • 5-[1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7f, 0,29 g, 1 mmol) wird mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 10 h bei 0°C umgesetzt und der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Ethanol umkristallisiert, um das Produkt 5-[1-(2-Fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9f, 352 mg, 85%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,92–2,01 (m, 2H), 2,03–2,14 (m, 2H), 2,69–2,77 (m, 1H), 2,83–2,91 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,50–3,57 (m, 2H), 6,95 (t, 1H, J = 9,06 Hz), 7,03–7,09 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 8,37 (s, 1H); MS (ESI): m/z (416) (M + 1)+
  • Beispiel 15
  • 3-Ethyl-5-[1-(2-fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9g)
  • 5-[1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-4-piperidyl]-3-ethyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7g, 0,30 g, 1 mmol) wird mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 10 h bei 0°C umgesetzt und der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Ethanol umkristallisiert, um das Produkt 3-Ethyl-5-[1-(2-fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9g, 373 mg, 87%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,34 (t, 3H, J = 7,55 Hz), 1,89–1,99 (m, 2H), 2,05–2,13 (m, 2H), 2,69–2,77 (m, 1H), 2,82–2,91 (m, 2H), 3,59–3,66 (m, 2H), 3,70–3,78 (m, 2H), 6,92 (t, 1H, J = 9,06 Hz), 7,05–7,10 (m, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 8,36 (s, 1H); MS (ESI): m/z (430) (M + 1)+
  • Beispiel 16
  • 3-Benzyl-5-[1-(2-fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9h)
  • 5-[1-(4-Amino-2-fluorphenyl)-4-piperidyl]-3-benzyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (7h, 0,36 g, 1 mmol) wird mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 10 h bei 0°C umgesetzt und der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in Ethanol umkristallisiert, um das Produkt 3-Benzyl-5-[1-(2-fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9h, 432 mg, 88%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,91–2,00 (m, 2H), 2,02–2,12 (m, 2H), 2,67–2,77 (m, 1H), 2,80–2,88 (m, 2H), 3,48–3,54 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,93 (t, 1H, J = 9,06 Hz), 7,02–7,09 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,32–7,36 (m, 5H), 7,39 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 8,36 (s, 1H); MS (ESI): m/z (492) (M + 1)+.
  • Beispiel 17
  • 5-[1-(4-[(5-Nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10a)
  • 5-[1-(4-[(E)-1-(5-Nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9a, 0,38 g, 1 mmol) wird mit Natriumcyanoborhydrid (0,12 g, 2 mmol) in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 12 h bei 0°C reduziert. Nach der Beendigung der Reaktion, die durch DC angezeigt wird, wird die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und in Chloroform extrahiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (8:2) als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt 5-[1-(4-[(5-Nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10a, 315 mg, 82%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,85–1,94 (m, 2H), 2,00–2,09 (m, 2H), 2,60–2,67 (m, 1H), 2,76–2,83 (m, 2H), 3,24–3,29 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,33 (bs, 1H), 6,42 (d, 1H, J = 2,89 Hz), 6,55 (d, 2H, J = 8,68 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,68 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 3,84 Hz), 7,50 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (386) (M + 1)+
  • Beispiel 18
  • 3-Methyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10b)
  • 3-Methyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9b, 0,40 g, 1 mmol) wird mit Natriumcyanoborhydrid (0,12 g, 2 mmol) in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 12 h bei 0°C reduziert. Nach der Beendigung der Reaktion, die durch DC angezeigt wird, wird die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und in Chloroform extrahiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (8:2) als Elutionsmittel erhalten, um das Produkt 3-Methyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10b, 343 mg, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,87–1,95 (m, 2H), 2,02–2,10 (m, 2H), 2,60–2,68 (m, 1H), 2,70–2,75 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,43–3,49 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,41 (d, 1H, J = 2,89 Hz), 6,56 (d, 2H, J = 8,68 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,68 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 3,86 Hz), 7,25 (s, 1H); MS (ESI): m/z (400) (M + 1)+
  • Beispiel 19
  • 3-Ethyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10c)
  • 3-Ethyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9c, 0,41 g, 1 mmol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,12 g, 2 mmol) in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 12 h bei 0°C reduziert. Nach der Beendigung der Reaktion, die durch DC angezeigt wird, wird die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und in Chloroform extrahiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (8:2) als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt 3-Ethyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10c, 359 mg, 87%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,34 (t, 3H, J = 7,17 Hz), 1,86–1,99 (m, 2H), 2,04–2,11 (m, 2H), 2,61–2,67 (m, 1H), 2,70–2,78 (m, 2H), 3,44–3,50 (m, 2H), 3,70–3,77 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,43 (d, 1H, J = 3,58 Hz), 6,57 (d, 2H, J = 8,87 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,87 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 3,58 Hz), 7,26 (s, 1H); MS (ESI): m/z (414) (M + 1)+
  • Beispiel 20
  • 3-Benzyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10d)
  • 3-Benzyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9d, 0,47 g, 1 mmol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,12 g, 2 mmol) in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 12 h bei 0°C reduziert. Nach der Beendigung der Reaktion, die durch DC angezeigt wird, wird die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und in Chloroform extrahiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (8:2) als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt 3-Benzyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10d, 403 mg, 85%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,82–1,95 (m, 2H), 2,05–2,11 (m, 2H), 2,68–2,76 (m, 1H), 2,77–2,90 (m, 2H), 3,62–3,67 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,88 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 7,30–7,36 (m, 5H), 7,39 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 10,00 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (498) (M + 23)+.
  • Beispiel 21
  • 5-[1-(2-Fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1‚3,4-oxadiazol-2-on (10e)
  • 5-[1-(2-Fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9e, 0,40 g, 1 mmol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,12 g, 2 mmol) in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 12 h bei 0°C reduziert. Nach der Beendigung der Reaktion, die durch DC angezeigt wird, wird die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und in Chloroform extrahiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (8:2) als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt 5[1-(2-Fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10e, 326 mg, 81%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,86–1,95 (m, 2H), 1,98–2,08 (m, 2H), 2,58–2,64 (m, 1H), 2,66–2,74 (m, 2H), 3,24–3,28 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,32 (bs, 1H), 6,32–6,42 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 3,58 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 9,06 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 3,58 Hz), 7,50 (bs, 1H); MS (ESI): m/z (404) (M + 1)+.
  • Beispiel 22
  • 5-[1-(2-Fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10f)
  • 5-[1-(2-Fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9f, 0,42 g, 1 mmol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,12 g, 2 mmol) in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 12 h bei 0°C reduziert. Nach der Beendigung der Reaktion, die durch DC angezeigt wird, wird die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und in Chloroform extrahiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (8:2) als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt 5-[1-(2-Fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10f, 358 mg, 86%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,92–2,00 (m, 2H), 2,01–2,08 (m, 2H), 2,60–2,66 (m, 1H), 2,67–2,77 (m, 2H), 3,25–3,32 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 6,29–6,38 (m, 2H), 6,43 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 9,06 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 3,77 Hz); MS (ESI): m/z (418) (M + 1)+
  • Beispiel 23
  • 3-Ethyl-5-[1-(2-fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10g)
  • 3-Ethyl-5-[1-(2-fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9g, 0,43 g, 1 mmol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,12 g, 2 mmol) in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 12 h bei 0°C reduziert. Nach der Beendigung der Reaktion, die durch DC angezeigt wird, wird die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und in Chloroform extrahiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (8:2) als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt 3-Ethyl-5-[1-(2-fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10g, 357 mg, 83%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,35 (t, 3H, J = 8,65 Hz), 1,90–2,00 (m, 2H), 2,00–2,09 (m, 2H), 2,60–2,65 (m, 1H), 2,67–2,77 (m, 2H), 3,26–3,31 (m, 2H), 3,71–3,75 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,29–6,38 (m, 2H), 6,42 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 6,81 (t, 1H, J = 9,06 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 3,77 Hz); MS (ESI): m/z (432) (M + 1)+
  • Beispiel 24
  • 3-Benzyl-5-[1-(2-fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10h)
  • 3-Benzyl-5-[1-(2-fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9h, 0,49 g, 1 mmol) wurde mit Natriumcyanoborhydrid (0,12 g, 2 mmol) in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH (3 Tropfen) in Methanol 12 h bei 0°C reduziert. Nach der Beendigung der Reaktion, die durch DC angezeigt wird, wird die Reaktionsmischung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und in Chloroform extrahiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie unter Verwendung von Ethylacetat-Hexan (8:2) als Elutionsmittel gereinigt, um das Produkt 3-Benzyl-5-[1-(2-fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10h, 414 mg, 84%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1,86–1,96 (m, 2H), 1,98–2,06 (m, 2H), 2,58–2,64 (m, 1H), 2,65–2,73 (m, 2H), 3,23–3,30 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,29–6,38 (m, 2H), 6,43 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 9,06 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 3,77 Hz), 7,31–7,34 (m, 5H); MS (ESI): m/z (494) (M + 1)+
  • Beispiel 25
  • 5-(1-(4-(1-((5-Nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
  • 5-[1-(4-[(5-Nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10a, 192 mg, 0,5 mmol) wurde in 5 ml von 1 N methanolischer HCl aufgenommen und 1 h bei 0°C gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 5-(1-(4-(1-((5-Nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid als braunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 26
  • 3-Methyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
  • 3-Methyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10b, 200 mg, 0,5 mmol) wurde in 5 ml von 1 N methanolischer HCl aufgenommen und 1 h bei 0°C gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 3-Methyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid als braunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 27
  • 3-Ethyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
  • 3-Ethyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10c, 206 mg, 0,5 mmol) wurde in 5 ml von 1 N methanolischer HCl aufgenommen und 1 h bei 0°C gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 3-Ethyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid als braunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 28
  • 3-Benzyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
  • 3-Benzyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10d, 235 mg, 0,5 mmol) wurde in 5 ml von 1 N methanolischer HCl aufgenommen und 1 h bei 0°C gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 3-Benzyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid als braunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 29
  • 5-(1-(2-Fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
  • 5-[1-(2-Fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10e, 201 mg, 0,5 mmol) wurde in 5 ml von 1 N methanolischer HCl aufgenommen und 1 h bei 0°C gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 5-(1-(2-Fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid als braunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 30
  • 5-(1-(2-Fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methylammonio)phenyl)-4-piperidyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
  • 5-[1-(2-Fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10f, 208 mg, 0,5 mmol) wurde in 5 ml von 1 N methanolischer HCl aufgenommen und 1 h bei 0°C gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 5-(1-(2-Fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid als braunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 31
  • 3-Ethyl-5-(1-(2-fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
  • 3-Ethyl-5-[1-(2-fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10g, 215 mg, 0,5 mmol) wurde in 5 ml von 1 N methanolischer HCl aufgenommen und 1 h bei 0°C gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 3-Ethyl-5-(1-(2-fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid als braunen Feststoff zu erhalten.
  • Beispiel 32
  • 3-Benzyl-5-(1-(2-fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
  • 3-Benzyl-5-[1-(2-fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10h, 247 mg, 0,5 mmol) wurde in 5 ml von 1 N methanolischer HCl aufgenommen und 1 h bei 0°C gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 3-Benzyl-5-(1-(2-Fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid als braunen Feststoff zu erhalten.
  • BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
  • Antimycobakterieller Test:
  • Die antimycobakteriellen Aktivitäten von neuen Nitrofurfuryl-substituierten Phenyl-verknüpften Piperidino-oxadiazolon-Kongeneren (8a–h, 9a–h und 10a–h) sind hinsichtlich der antimycobakteriellen Aktivität bewertet worden und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Alle Verbindungen wurden ursprünglich gegen M. tuberculosis H37Rv in der einzigen Konzentration von 16 (μg/ml) gescreent. Die aktiven Verbindungen aus diesem Screening wurden weiter gegen M. tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis RifR und M. tuberculosis XDR-1 zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MIC) getestet, wobei ein Brühemikroverdünnungstest verwendet wurde. Die Verbindungen, die wenigstens 90% Hemmung bei dem primären Screening aufwiesen, wurden bei niedrigeren Konzentrationen durch Reihenverdünnung gegen M. tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis RifR und M. tuberculosis XDR-1 erneut getestet, um die tatsächliche MIC zu bestimmen, wobei der Nitratreduktase-Test (Nitrate Reductase Assay – NRA) verwendet wurde. Das Wachstum in der Mikrotiterplatte wird durch die Farbänderung zu Rosa angezeigt, die durch die Zugabe eines NRA-Reagenzes nachgewiesen wird. Die MIC ist definiert als die niedrigste Konzentration der Verbindung, die keine Änderung der Farbe im Vergleich zu Kontrollen aufweist. Rifampicin und Isoniazid wurden als Referenz-Arzneimittel verwendet. Alle diese Verbindungen haben eine Aktivität zwischen 0,5–>16 μg/ml aufgewiesen. Tabelle 1 MIC-Werte für die repräsentativen Verbindungen
    S. Nr. Verbindung MIC (μg/ml)
    M. tuberculosis H37Rv M. tuberculosis RifR M. tuberculosis XDR-1
    1 8a 1,0 1,0 4,0
    2 8b -a -a -a
    3 8c 1,0 2,0 4,0
    4 8d -a -a -a
    5 8e 2,0 2,0 8,0
    6 8f 1,0 2,0 4,0
    7 8g 0,5 1,0 2,0
    8 8h -a -a -a
    9 9a 2,0 4,0 4,0
    10 9b 2,0 4,0 8,0
    11 9c 1,0 2,0 4,0
    12 9d 2,0 4,0 8,0
    13 9e 2,0 2,0 8,0
    14 9f 2,0 4,0 8,0
    15 9g 1,0 2,0 4,0
    16 9h 2,0 2,0 8,0
    17 10a 1,0 4,0 4,0
    18 10b 2,0 4,0 8,0
    19 10c 1,0 1,0 4,0
    20 10d 2,0 2,0 8,0
    21 10e 2,0 2,0 8,0
    22 10f 4,0 8,0 16,0
    23 10g 2,0 4,0 4,0
    24 10h 2,0 4,0 8,0
    26 11a* 0,12 -a -a
    27 11b* 0,8 -a -a
    28 11c* 3,12 -a -a
    29 12a* 3,13 -a -a
    30 12b* 1,25 -a -a
    31 12c* 2,5 -a -a
    32 Isoniazid 2,5 -a -a
    33 Rifampicin 0,5 > 128 2,0
    -a bezieht sich auf nicht getestet; * bezieht sich auf Literaturwerte (11a, 11b, 11c, 12a, 12b und 12c, sind in der Literatur beschrieben) (Tangallapally, R, P.; Yendapally, R.; Lee, R. E.; Hevener, K.; Jones, V. C.; Lenaerts, A. J. M.; McNeil, M. R.; Wang, Y.; Franzblau, S.; Lee, R. E. J. Med. Chem., 2004, 47, 5276–5283.; Mamolo, M. G.; Zampieri, D.; Vio, L.; Fermeglia, M.; Ferrone, M.; Pricl, S,; Scialino, G. und Banfi, E. Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 3797–3809).
  • VORTEILE DER ERFINDUNG
    • 1. Die vorliegende Erfindung stellt Phenyl-nitrofurfuryl-verknüpfte Piperidino-oxadiazolon-Verbindungen der allgemeinen Formel A bereit.
    • 2. Sie stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Phenyl-nitrofurfuryl-verknüpften Piperidino-oxadiazolon-Verbindungen der allgemeinen Formel A bereit.

Claims (10)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel A oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben
    Figure DE112012005325T5_0020
    Allgemeine Formel A wobei
    Figure DE112012005325T5_0021
    X = H, F; R = H, CH3, C2H5 oder -CH2C6H5;
  2. Verbindung der allgemeinen Formel A wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die chemischen Formeln der repräsentativen Verbindungen folgende sind: N2-4-[4-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8a); N2-4-[4-(4-Methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8b); N2-4-[4-(4-Ethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8c); N2-4-[4-(4-Benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8d); N2-3-Fluor-4-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8e); N2-3-Fluor-4-[4-(4-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]phenyl-5-nitro-2-furamid (8f); N2-4-[4-(4-Ethyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]-3-fluorphenyl-5-nitro-2-furamid (8g); N2-4-[4-(4-Benzyl-5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidino]-3-fluorphenyl-5-nitro-2-furamid (8h); 5-[1-(4-[(E)-1-(5-Nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9a); 3-Methyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9b); 3-Ethyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9c); 3-Benzyl-5-[1-(4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9d); 5-[1-(2-Fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9e); 5-[1-(2-Fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9f); 3-Ethyl-5-[1-(2-fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9g); 3-Benzyl-5-[1-(2-fluor-4-[(E)-1-(5-nitro-2-furyl)methyliden]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (9h); 5-[1-(4-[(5-Nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10a); 3-Methyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10b); 3-Ethyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10c); 3-Benzyl-5-[1-(4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10d); 5-[1-(2-Fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10e); 5-[1-(2-Fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10f); 3-Ethyl-5-[1-(2-fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10g); 3-Benzyl-5-[1-(2-fluor-4-[(5-nitro-2-furyl)methyl]aminophenyl)-4-piperidyl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on (10h).
  3. Verbindung der allgemeinen Formel A wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Strukturformeln der repräsentativen Verbindungen folgende sind:
    Figure DE112012005325T5_0022
    Figure DE112012005325T5_0023
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel A oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Verbindungen als Tuberkulosemittel nützlich sind.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel A wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei die Verbindungen eine MIC im Bereich von 0,5 bis 4 (μg/ml), 1 bis 8 (μg/ml), 2 bis 16 (μg/ml) gegen Mycobacterium tuberculosis H37Rv, Mycobacterium tuberculosis RifR bzw. Mycobacterium tuberculosis XDR-1 bei einem Einwirkungszeitraum von 3–4 Tagen aufweisen.
  6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel A oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen derselben wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: i. Erwärmen von Methyl-4-piperidincarboxylat (2) mit Verbindungen der allgemeinen Formel 1(a–b) in Dimethylsulfoxid und in Gegenwart einer Base ausgewählt aus K2CO3 oder Na2CO3 während eines Zeitraums im Bereich von 8 bis 10 h bei einer Temperatur im Bereich zwischen 70 bis 80°C, um eine Verbindung der allgemeinen Formel 3(a–b) zu erhalten.
    Figure DE112012005325T5_0024
    ii. Behandeln der Verbindungen der allgemeinen Formel 3(a–b), wie sie in Schritt i. erhalten wurden, mit NH2NH2·H2O in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Ethanol oder 2-Propanol, unter einer Rückflußtemperatur im Bereich zwischen 65 bis 70°C während eines Zeitraums im Bereich von 12 bis 24 h, um ein Hydrazid der allgemeinen Formel 4(a–b) zu erhalten.
    Figure DE112012005325T5_0025
    iii. Zugeben von N,N-Dimethylcarbamylchlorid zu Hydrazid 4(a–b), wie es in Schritt (ii) erhalten wurde, in Pyridin bei einer Temperatur im Bereich zwischen 25 bis 27°C und gefolgt von Refluxieren bei einer Temperatur im Bereich zwischen 85 bis 90°C während 2 bis 3 h, um die Verbindungen der allgemeinen Formel 5(a–b) zu erhalten.
    Figure DE112012005325T5_0026
    iv. Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel 5(a–b) mit Halogeniden ausgewählt aus Alkylhalogeniden oder Benzylbromid in N,N-Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur im Bereich zwischen 25°C bis 27°C während eines Zeitraums im Bereich von 10 bis 12 h oder in Aceton bei einer Rückflußtemperatur im Bereich von 65 bis 70°C während 12 bis 24 h, um die Verbindungen der allgemeinen Formel 6(a–f) zu erhalten.
    Figure DE112012005325T5_0027
    v. Reduzieren der Verbindung der allgemeinen Formel 5(a–b), wie sie in Schritt iii erhalten wurde, oder 6(a–f), wie sie in Schritt iv erhalten wurde, durch SnCl2·2H2O oder Fe-Pulver und zwei Tropfen von konz. HCl in Methanol bei einer Rückflußtemperatur im Bereich von 65 bis 70°C während eines Zeitraums im Bereich von 4 bis 6 h oder Zink in Essigsäure bei Raumtemperatur (25 bis 27°C) während 4 bis 5 h, um die Verbindung der allgemeinen Formel 7(a–h) zu erhalten.
    Figure DE112012005325T5_0028
    vi. Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel 7(a–h) mit 5-Nitro-2-furancarbonsäure, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid) (EDCI) und Hydroxybenzotriazol (HOBT) in N,N-Dimethylformamid (DMF) bei einer Temperatur im Bereich zwischen 25°C bis 27°C während eines Zeitraums im Bereich zwischen 3 bis 4 h, um eine Endverbindung der allgemeinen Formel 8(a–h) zu erhalten,
    Figure DE112012005325T5_0029
    vii. Umsetzen der Verbindung (7a–h) mit 5-Nitro-2-furaldehyd in Gegenwart einer katalytischen Menge an Säure ausgewählt aus CH3COOH oder H2SO4 in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0°C bis 5°C während eines Zeitraums im Bereich von 10 bis 12 h, um die Verbindungen der allgemeinen Formel 9(a–h) zu erhalten,
    Figure DE112012005325T5_0030
    viii. Reduzieren der Verbindung (9a–h) durch ein Reduktionsmittel ausgewählt aus Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid in Gegenwart einer katalytischen Menge von CH3COOH in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0 bis 5°C während eines Zeitraums im Bereich von 10 bis 12 h, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (10(a–h) zu erhalten.
    Figure DE112012005325T5_0031
    ix. Reinigen der Verbindungen der allgemeinen Formel 8(a–h) bis 10(a–h), wie sie in Schritt vi, vii und viii erhalten wurden, durch Säulenchromatografie, um die Verbindungen der allgemeinen Formel A zu erhalten. x. Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel A in ihr Salz.
  7. Verfahren wie in Schritt (ix) von Anspruch 6 beansprucht, wobei das verwendete Lösungsmittel ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Ethylacetat, Hexan, Chloroform oder Methanol.
  8. Verfahren wie in Anspruch 6 beansprucht, wobei das pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung der allgemeinen Formel A ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Tartrat, Succinat, Maleat.
  9. Verfahren wie in Anspruch 6 beansprucht, wobei das repräsentative pharmazeutisch verträgliche Salz der Verbindung der allgemeinen Formel A umfasst: 5-(1-(4-(1-((5-Nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid 3-Methyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid 3-Ethyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid 3-Benzyl-5-(1-(4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid 5-(1-(2-Fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid 5-(1-(2-Fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-3-methyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid 3-Ethyl-5-(1-(2-fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid 3-Benzyl-5-(1-(2-fluor-4-(1-((5-nitro-2-furyl)methyl)ammonio)phenyl)-4-piperidyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-on-chlorid
  10. Nitrofurfuryl-substituierte Phenyl-verknüpfte Piperidino-oxadiazolin-Konjugate als potentielles Tuberkulosemittel und Verfahren zu ihrer Herstellung im Wesentlichen wie es hier unter Bezugnahme auf die Beispiele und dieser Beschreibung beigefügten Abbildungen beschrieben ist.
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