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Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Estern Die Erfindung
bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Estern der allgemeinen
Formel
in der R eine Arylgruppe, die nicht reaktionsfähige Substituenten enthalten kann,
R' ein Wasserstoffatom, eine Oxy-, niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe und
R" einen niedrigmolekularen Alkyl-, einen Cycloalkyl-oder Arylrest, n die ganze
Zahl 2 oder 3 bedeutet und im heterocyclischen Rest wenigstens ein am Kohlenstoff-oder
Stickstoffatom befindliches Wasserstoffatom durch eine niedrigmolekulare Alkylgruppe
ersetzt ist, durch Umsetzung von durch einen heterocyclischen Rest substituierten
Methylhalogeniden der Formel
in der h" ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und n die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet,
mit einer substituierten Monocarbonsäure der allgemeinen Formel
in der R, R' und R" die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung wird vorzugsweise in
Gegenwart von Kaliumjodid als Katalysator durchgeführt. Die erhaltenen Estersalze
können gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die freien Ester oder quaternären
Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
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Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäß erhältlichen
Verbindungen mit dem Magnus-Test und den Rattenversuchen nach Shay ergab eine hervorragende
Wirksamkeit auf spasmolytischem und antisekretorischem Gebiet, die derjenigen handelsüblicher
Arzneimittel überlegen ist. Offensichtlich wird durch die Einführung des mit niedrigmolekularen
Alkylgruppen substituierten Dihydroimidazolyl- oder Tetrahydropyrimidylrestes eine
vorteilhafte Modifizierung der pharmakologischen Eigenschaften erreicht. Ester von
heterocyclisch substituiertem Methanol; die durch Umsetzung heterocyclisch substituierter
Methyl= halogenide mit Salzen organischer Säuren hergestellt werden, sind bereits
bekannt. Diese Verbindungen besitzen jedoch blutdrucksenkende Wirksamkeit. Eine
blutdrucksenkende Wirksamkeit tritt bei den verfahrensgemäß erhaltenen Stoffen nicht
auf. Sie würde auch nur eine äußerst unerwünschte Nebenerscheinung darstellen, die
die Verabreichung der erfindungsgemäßen antispasmodisch und antisekretorisch wirkenden
Verbindungen an Patienten mit zu niedrigem Blutdruck unmöglich machen würde, da
man die Gefahr eines mit schweren Gesundheitsschädigungen verbundenen Kreislaufkollapses
nicht riskieren könnte.
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Die verfahrensgemäß herstellbaren neuen Stoffe haben also andere Eigenschaften
als die bekannten Verbindungen mit vergleichbarer Konstitution. Dabei macht sie
gerade das Fehlen der den bekannten Verbindungen eigenen blutdrucksenkenden Wirkung
zu gefahrlos - an= wendbaren Mitteln mit erwünschter _antisekretorischer und antispasmodischer
Wirksamkeit.
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Das Halogenatom in den heterocyclisch substituierten Methylhalogeniden
kann ein Chlor- oder Bromatom sein, jedoch werden wegen ihrer leichten Herstellbarkeit
und Zugänglichkeit die Chlorverbindungen bevorzugt. Beispiele für geeignete heterocyclische
Substituenten -sind
furch niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierte
Te-:rahydropyrimidyl- und Dihydroimidazolylreste, wie in 3,4,5- oder 6-Stellung
durch Methyl-, Äthyl-, Propyl-, fsopropyl-, Butyl-, tert. Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-,
Iso-.Dentyl- und Hexylreste substituierte 3,4,5,6-Tetrahydro-?yrimidylreste, sowie
in 1,4- oder 5-Stellung durch Uethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
Pentyl- und Hexylgruppen substituierte 4,5-Dihydroimid-3zolylreste. Zu den als Ausgangsstoffen
verwendbaren Säuren gehören z. B. Benzilsäure, a-Phenyl-a-cyclopentyl-°ssigsäure,
a-Phenyl-a-cyclohexyloxyessigsäure, a-Naphthyl-a-phenylessigsäure, Dinaphthylessigsäure,
Diphenyl-@ssigsäure, Dinaphthyloxyessigsäure, a-Phenylcapron-3äure, a-Phenyl-a-oxycapronsäure,
a-Phenyl-a-methoxy-2ssigsäure und a-Naphthyl-a-propoxybuttersäure, d. h. Säuren,
bei denen R in der obengenannten Formel eine Phenyl-,Tolyl-, Naphthyl-, Oxyphenyl-,
Halogennaphthyl-und Diphenylgruppe bedeuten kann; R' eine Methyl-, Äthyl-, Methoxy-,
Athoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe und R" eine Tolyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Halogennaphthyl-,
Diphenyl-, Oxynaphthylgruppe oder eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-,
Heptyl- und Octylgruppe oder eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe
bedeuten kann. Vorausgesetzt, daß die Substituenten die pharmakologische Wirksamkeit
der Verbindungen nicht nachteilig beeinflussen, können sich am aromatischen Rest
und an den Alkylgruppen nichtfunktionelle Substituenten befinden.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Kaliumjodid als Reaktionsauslöser
und Katalysator und gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete
Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Propanol, Butanol und Aceton.
Zur Herabsetzung der Reaktionszeit werden Temperaturen über etwa 50°C bevorzugt.
BeiAnwendung erhöhter Temperaturen ist die Reaktion gewöhnlich innerhalb von 4 bis
10 Stunden beendet. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch zur Isolierung
des entstandenen festen Reaktionsproduktes filtriert, oder es kann zur Ausfällung
des Reaktionsproduktes Äther zugesetzt werden. Das Verfahrensprodukt besteht gewöhnlich
aus einem Salz, dessen Säurerest dem Halogenatom der verwendeten Ausgangsverbindung
entspricht. Es läßt sich durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren abtrennen
und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisieren.
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Die Herstellung des freien Esters aus dem erhaltenen Salz erfolgt
auf die anschließend beschriebene Weise; dieser freie Ester wird in Gegenwart eines
Lösungsmittels mit einem quaternäre Salze bildenden Material umgesetzt. Als hierfür
geeignete niedrigmolekulare Alkylhalogenide seien genannt Methylbromid, Äthylchlorid,
Propyljodid, Hexyljodid; weiterhin ist Dimethylsulfat für diesen Zweck geeignet.
Die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt, in dem
beide Reaktionsteilnehmer löslich sind, die entstehende quaternäre Verbindung jedoch
unlöslich ist. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Isopropanol, Propanol, Äthanol
und Chloroform. Die Abtrennung und Gewinnung des Produktes kann auf übliche Weise
erfolgen.
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Die Gewinnung der freien Ester aus den erfindungsgemäß erhaltenen
Salzen läßt sich leicht dadurch erzielen, daß man ein geeignetes Salz in einem geeigneten
Lösungsmittel löst, dieses Lösungsmittel mit Alkali, z. B. Natriumhydroxyd oder
Kaliumhydroxyd, neutralisiert und das entstandene Gemisch mit Äther extrahiert,
falls der freie Ester nicht ausfällt. Anschließend wird der Äther entfernt, so daß
ein freier Ester zurückbleibt, der normalerweise aus einer hochsiedenden Flüssigkeit
oder einem niedrigschmelzenden Feststoff besteht. Salze, wie die Hydrochloride,
Hydrobromide, Hydrojodide, Acetate, Nitrate, Sulfate, Lactate, Citrate, Phosphate
und Bitartrate, lassen sich leicht durch Umsetzung des freien Esters in einem Lösungsmittel
mit dem entsprechenden salzbildenden Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel
herstellen. Bei richtiger Auswahl der Lösungsmittel fällt das Salz normalerweise
nach der Umsetzung aus, oder das Lösungsmittel kann durch Destillation entfernt
werden, so daß das Salz zurückbleibt.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 a - Cyclohexyl - a - phenylglykolsäure - r16 -methyl -
3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid a) 2-Chlormethyl-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 8,8 g (0,1 Mol) 1,3-Diaminobutan in 150 ccm Äthanol, deren Temperatur
0 bis 5° C betrug, wurden während einer Zeit von 20 Minuten unter Rühren 15,8 g
(0,1 Mol) Chloräthyliminoäthyläther-hydrochlorid gegeben. Nach 2stündigem Rühren
bei 0 bis 5° C wurde das Gemisch bei dieser Temperatur durch Zugabe einer äthanolischen
Chlorwasserstofflösung angesäuert. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt
und Ammoniumchlorid (4,3 g) abfiltriert. Das Filtrat wurde auf 40 ccm eingeengt,
filtriert und abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wurde isoliert, mit Aceton
gewaschen und getrocknet. Man erhielt 7,4 g (entsprechend 40 °/o der Theorie) 2-Chlormethyl-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid,
das bei 155 bis 160° C schmolz. Durch Freisetzung der Base, Umwandlung der Base
in das Hydrochlorid und Umkristallisieren des Salzes aus Alkohol-Äther erhielt man
eine Probe für die Analyse mit einem Schmelzpunkt bei 173 bis 174°C. Die Mutterlauge
wurde zu einem Öl (8 g) eingeengt, das sich teilweise zu einem Schlamm verdickte
und für die Verwendung bei folgenden Veresterungen rein genug war.
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Analyse für C s Hl. Cl N2 - H Cl Berechnet . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . H 15,30 %; gefunden .......................... H 15,150/a.
b) 2-Chlormethyl-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin Eine Lösung von 6,3 g (0,034
Mol) des so erhaltenen Hydrochlorids in 15 ccm Wasser wurde mit 15 ccm 40%iger Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht und das Gemisch mit Äther gründlich extrahiert. Die Ätherlösung
wurde über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und der Äther entfernt. Man erhielt
auf diese Weise 5 g 2-Chlormethyl-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin als klares
gelbes Öl.
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c) Ein Gemisch aus 3,5 g (0,015 Mol) a-Cyclohexyla-phenylglykolsäure,
2,2 g (0,015 Mol) 2-Chlormethyl-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 0,3 g pulvrigem
Kaliumjodid und 50 ccm Isopropanol wurde 4 Stunden lang, während der sich festes
Esterhydrochlorid abschied, unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt,
filtriert und die erhaltene Substanz (4,6 g) aus 100 ccm Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 3,0 g (entsprechend 53 °/o der Theorie) a-Cyclohexyla-phenylglykolsäure-[6-
methyl-3, 4, 5, 6 - tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid, das unter
Zersetzung bei 244 bis 245°C schmolz.
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Analyse für C2, H" N2 0,3 - H Cl Berechnet . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . N 7,36 °/o; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . N 7,33 °/o.
Beispiel 2 a-Cyclohexyl-a-phenylessigsäure-[6-methyl-3,
4, 5, 6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid
Eine Lösung von 6,3 g (0,034 Mol) 2-Chlormethyl-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid
in 50 ccm Isopropanol wurde durch Zugabe von 16 ccm 2,13n alkoholischer Natriumäthylatlösung
neutralisiert, worauf sich N atriumchlorid als feinverteilter Feststoff abtrennte.
Diesem Gemisch wurde eine Lösung von 7,5 g (0,034 Mol) a-Cyclohexyl-a-phenylessigsäure
in 50 ccm Isopropanol zugesetzt und filtriert. Danach wurde pulverförmiges Kaliumjodid
(0,3 g) zugesetzt, und die Lösung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und
dann filtriert, solange sie noch heiß war. Das Produkt (7,9 g), das sich aus der
abgekühlten Lösung abtrennte, wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 6,3 g (entsprechend 510(o der Theorie) a-Cyclohexyl-a-phenylessigsäure-[6-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid,
das unter Zersetzung bei 235 bis 236°C schmolz.
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Analyse für C20 H28 N2 02 - H Cl Berechnet . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . N 7,68 0/0; gefunden............................ N 7,52
0/0. Beispiel 3 a-n-Butyl-a-phenylglykolsäure-[6-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid
Ein Gemisch aus 6,2 g (0,03 Mol) a-n-Butyl-a-phenylglykolsäure, 4,4 g (0,03 Mol)
2-Chlormethyl-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 0,2 pulverförmigem Kaliumjodid
und 100 ccm Isopropanol wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung
wurde filtriert, auf etwa ein Drittel ihres Volumens eingeengt und abgekühlt. Der
sich abtrennende Feststoff wurde isoliert und die Mutterlauge zur Gewinnung einer
weiteren Menge an Substanz mit Äther verdünnt. Das Rohprodukt (insgesamt etwa 2,5
g) wurde durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt. Auf diese Weise erhielt
man 1 g a-n-Butyl-a-phenylglykolsäure- [6-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid,
das bei 199 bis 200°C schmolz.
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Analyse für C18 H26 N2 03 - H Cl Berechnet ..........................
N 7,900/0; D gefunden............................ N 7,90 /0.
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Beispiel 4 a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure-[4-methyl-4,5-dihydroimidazolyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid
a) 2-Oxymethyl-4-methyl-4,5-dihydroimidazol-hydrochlorid Zu einer auf 0 bis 50C
abgekühlten Lösung von 44,0 g (0,5 Mol) 1,2-Diaminopropan in 500 ccm Äthanol wurde
unter Rühren während einer Zeit von 15 Minuten anteilweise 69,8 g (0,5 Mol) Oxyäthyliminoäthyläther-hydrochlorid
zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 10°C und 1 Stunde lang bei
Raumtemperatur gerührt und anschließend bei einer niedrigen Temperatur im Vakuum
destilliert, so daß der größte Teil des während der Reaktion entstandenen. Ammoniaks
entfernt wurde. Anschließend wurde das Gemisch mit einer alkoholischen Lösung von
Chlorwasserstoff angesäuert, erwärmt und zur Entfernung des unlöslichen Materials
filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum destilliert, so daß man 59 g (entsprechend
78 0/0 der Theorie) eines Öles 2-Oxymethyl-4-methyl-4,5-dihydroimidazol-hydrochlorid
als Rückstan d erhielt. Dieses Öl kristallisierte nicht und fand in der folgenden
Stufe in der erhaltenen Form Verwendung.
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b) 2-Chlormethyl-4-methyl-4,5-dihydroimidazol-hydrochlorid Zu einer
gekühlten Lösung von 59 g (0,39 Mol) 2-Oxymethyl-4-methyl-4,5-dihydroimidazol-hydrochlorid
in 150 ccm Chloroform wurden langsam und unter Schütteln 70 ccm (0,94 Mol) Thionylchlorid
gegeben. Nach 5stündigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel
durch Vakuumdestillation entfernt und das restliche Öl in Äthanol gelöst. Die Lösung
wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert, mit Äther verdünnt und anschließend bei
Raumtemperatur stehengelassen. Nach 4 Tagen wurde das Produkt isoliert und durch
weitere Verdünnung der Mutterlauge mit Äther eine weitere Menge an Kristallen erhalten.
Insgesamt wurden 16,5 g (entsprechend 25 0/0 der Theorie) 2-Chlorrnethyl-4-methyl-4,5-dihydroimidazol-hydrochlorid
erhalten, das nach Umkristallisation aus einem Äthanol-Äther-Gemisch bei 148 bis
149°C schmolz.
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Analyse für C,H,N2 - HCl: Berechnet ......................... N 16,570/0;
gefunden........................... N 16,41D/0. c) Ein Gemisch aus 2,1 g (0,009
Mol) a-Cyclohexyla-phenylglykolsäure, 1,52 g (0,009 Mol) 2-Chlormethyl-4 - methyl
- 4,5 - dihydroimidazol - hydrochlorid, 0,9 g (0,009 Mol) Triäthylamin, 0,1 g pulverisiertem
Kaliumjodid und 50 ccm Isopropanol wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung
wurde mit Äther verdünnt und das abgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert.
Das Filtrat wurde bis auf einen Ölrückstand im Vakuum destilliert, der mit Wasser
aufgenommen wurde; die Lösung wurde alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Bei Ansäuern der Ätherlösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther fiel
ein Öl aus, das erstarrte. Es wurde aus Isopropanol-Äther umkristallisiert
und ergab 0,4 g a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure-[4-methyl-4,5-dihydroimidazolyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid,
das bei 166 bis 167°C schmolz.
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Analyse für C" H"; N2 0, ' H Cl Berechnet ..........................
N 7,640/0; 0 gefunden............................ N 7,70 /o.
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Beispiel 5 Benzilsäure- [3-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]"ester-hydrochlorid
a) ß-Methylaminopropionitril Zu einer Lösung von 43 g (1,3 Mol)
Methylamin in 500 ccm Äthanol, deren Temperatur 0 bis 10° C betrug, wurde
unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 53 g 1 Mol) Acrylnitril in 75 ccm Äthanol
gegeben. Die iomogene Lösung wurde 1 Stunde lang bei 10 bis 20° C "erührt und anschließend
3 Stunden lang bei Raum-:emperatur stehengelassen. Die Lösung wurde fraktioniert,
and die bei Kp.2o 81 bis 82° C siedende Fraktion gesammelt. Die Ausbeute betrug
64g (entsprechend 76°/oder Theorie) ß-Methylaminopropionitril. Kp." 101 bis 104'C
(vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 68 i-1946], S. 1217).
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b) N-Methyl-1,3-diaminopropan-hydrochlorid Eine Lösung von 40 g (0,48
Mol) ß-Methylaminopropionitril in 100 ccm trockenem Äther wurde während einer Zeit
von 2 Stunden tropfenweise einem bei Raumtemperatur gehaltenen Gemisch von 27,4
g (0,72 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1500 ccm trockenem Äther unter Rühren zugesetzt.
Das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend abgekühlt
und danach genügend 40°/oige Natriumhydroxydlösung zugegeben, so daß die anorganischen
Salze einen weißen Schlamm bildeten. Der Äther wurde von dem Schlamm abdekantiert
und der Schlamm mit frischem Äther ausgezogen. Bei Ansäuern der vereinigten Ätherlösungen
mit einem Überschuß einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther fielen 46 g (entsprechend
58 °/o der Theorie) hT-Methyl-1,3-Diaminopropan-hydrochlorid aus, ein kristallinischer
Stoff, der nach Umkristallisation aus Methanol-Äther bei 189 bis 191° C schmolz.
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Analyse für C,H1,N2 - 2HC1: Berechnet . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . N 17,39 %; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . N 17,16 °/p. KP-711 138 bis 141° C (vgl. Journal of the American
Chemical Society, Bd.68 [1946], S. 1217).
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c) 2-Oxymethyl-3-methyl-3,4,5,6-Tetrahydropyrimidinhydrochlorid Zu
einer Lösung von 30 g (0,34 Mol) N-Methyl-1,3-diaminopropan in 300 ccm Äthanol,
deren Temperatur 0 bis 10° C betrug, wurden unter Rühren «während einer Zeit von
2 Stunden 47 g (0,34 Mol) Oxyäthyliminoäthyläther-hydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch
wurde 2 Stunden lang bei Eisbadtemperatur und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt. Danach wurde das Gemisch zur Entfernung des größten Teils Ammoniaks im
Vakuum destilliert, mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung angesäuert und
filtriert. Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, filtriert und zur
Ausfällung des kristallinischen Produkts mit Äther verdünnt. Durch weitere Verdünnung
der Mutterlauge mit Äther erhielt man eine weitere Menge an Verfahrensprodukt. Insgesamt
wurden 34 g (entsprechend 60 "/o der Theorie) 2- Oxymethyl - 3 - methyl - 3, 4,
5, 6 - tetrahy dropyrimidinhy drochlorid erhalten, das bei 144 bis 149° C schmolz.
Durch wiederholte Kristallisation aus Alkohol-Äther stieg der Schmelzpunkt auf 164
bis 165° C.
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d) 2-Chlormethyl-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid
Zu 10 ccm Thionylchlorid, die einen Tropfen Pyridin enthielten, wurden bei Raumtemperatur
in kleinen Anteilen 3 g 2-Ox@onethyl-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-h-=drochlorid
gegeben. Die Substanz löste sich fast unmittelbar, und die Lösung wurde 1 Stunde
lang auf 45 bis 50° C erwärmt und anschließend aus einem 50° C warmen Bad im Vakuum
destilliert. Das restliche Öl wurde in Isopropanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle
versetzt, filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels bei etwa 50°
C im Vakuum destilliert. Der Rückstand, 2-CWormethyl-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid,
war ein klares, blaß bernsteinfarbenes Öl und fand in dieser Form Verwendung.
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e) Eine Lösung von 2,5 g (0,0135 Mol) 2-Chlormethyl-3-methyl-3, 4,
5, 6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid in 25 ccm Isopropanol wurde mit 19 ccm (0,0135
Mol) einer 0,175n äthanolischen Lösung von Natriumäthylat neutralisiert und -mit
einer Lösung von 3,5 g (0,015 Mol) Benzilsäure in 25 ccm Isopropanol zusammengegeben.
Das Gemisch wurde filtriert, 0,3 g pulverisiertes Kaliumjodid zugesetzt und das
Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt (24 Stunden). Die heiße Lösung wurde filtriert,
und der aus dem abgekühlten Filtrat ausfallende Niederschlag wurde isoliert und
aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Auf diese «'eise erhielt
man 1,9 g Benzilsäure-[3-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid,
das bei 219 bis 220° C unter Zersetzung schmolz.
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Analyse für C2oH"N203 ' HCl: Berechnet . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . N 7,48 %; gefunden ........................... N 7,470/0.
Beispiel 6 a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure-[3-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrobromid
1/2 g a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure-[3-methyl-3, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidyl-
(2) -methyl] -ester-hydrochlorid in 5 ccm Wasser wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch
gemacht und die in Freiheit gesetzte Esterbase mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung
wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und mit gasförmigem Bromwasserstoff
behandelt. Das sich abtrennende Salz wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Auf
diese Weise erhielt man 0,3 g eines Produktes, das unter Zersetzung bei 211 bis
212° C schmolz.
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Analyse für C2oH28N203 ' HBr: Berechnet . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . N 6,59 °/o; gefunden ........................... N 6,54/0.
Beispiel 7 a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure-[3-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid
Eine Lösung von 1,8 g (0,01 Mol) 2-Chlormethyl-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid
in 5 ccm Wasser wurde mit 5 ccm 50°/@ger Na O H alkalisch gemacht und mit
Äther extrahiert. Die Ätherlösung, die die basische Chlorverbindung enthielt, wurde
über
Calciumsulfat getrocknet und zu einer Lösung von 2,3 g (0,01
Mol) a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure in 75 ccm Isopropanol gegeben. Die Lösung
wurde zur Entfernung von Äther destilliert; die zurückbleibende Isopropanollösung
wurde mit 0,1 g pulverisiertem Kaliumjodid versetzt und 6 Stunden lang unter Rückfluß
erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde durch Zusatz von 20 ccm Äthanol erneut
gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, eingeengt und abgekühlt. Das hieraus
isolierte a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure-[3-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid
wog 1,4 g und schmolz nach Umkristallisation aus Äthanol unter Zersetzung bei 228
bis 229° C.
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Analyse für C20H"N203 - HCl: Berechnet . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . N 7,36 °/o; gefunden ........................... N 7,140/0.
Beispiel 8 a-Cyclopentyl-a-phenylglykolsäure-[6-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid
a) a-Cyclopentylphenylglykolsäure Ein aus 4,8 g (0,2 Mol) Magnesium, 29,8 g (0,2
Mol) Cyclopentylbromid und 150 ccm Äther hergestelltes Grignard-Reagens wurde bei
0 bis 5° C gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 13 g (0,09 Mol) Benzoylameisensäure
in 125 ccm Benzol behandelt. Nach weiterem einstündigem Rühren des Gemisches bei
Eisbadtemperatur ließ man es über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Danach wurde
verdünnte Salzsäure zugesetzt und das Gemisch so lange gerührt, bis zwei klare Schichten
entstanden. Die Ätherschicht wurde abgetrennt und der Äther entfernt. Der Rückstand
wurde in verdünnter Natriumcarbonatlösung gelöst, die Lösung filtriert und zur Ausfällung
der festen Säure angesäuert, die aus Essigsäure umkristallisiert wurde. Man erhielt
auf diese Weise 5,1 g (entsprechend 270/0 der Theorie) a-Cyclopentylphenylglykolsäure,
die bei 148 bis 149°C schmolz. Analyse Berechnet ............ Neutralisationszahl
215,3; gefunden ............ Neutralisationszahl 213,5. b) Eine Lösung von 2,7 g
(0,015 Mol) 2-Clormethyl-6-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid in 25
ccm Isopropanol wurde mit 6,7 ccm (0,015 Mol) 2,23n äthanolischer Natriumäthylatlösung
neutralisiert und in eine Lösung von 3,3 g (0,015 Mol) a-Cyclopentyla-phenylglykolsäure
in 50 ccm Isopropanol filtriert. Etwa 0,1 g pulverisiertes Kaliumjodid wurde zugesetzt
und die Lösung 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt
wurde isoliert und durch Umkristallisation aus einem Äthanol-Äther-Gemisch gereinigt.
Auf diese Weise erhielt man 1,4 g a-Cyclopentyla - phenylglykolsäure - [6 - methyl-
3,4, 5,6 - tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl;-ester-hydrochlorid, das bei 239 bis 240°C
unter Zersetzung schmolz.
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Analyse für C19 H26 N203 - HCI: Berechnet ..........................
N 7,640J0; gefunden ........................... N 7,390/0. Auf ähnliche Weise wurden
folgende Verbindungen hergestellt a-Cyclopentyl-a-phenylglykolsäure-[4-methyl-4,5-dihydroimidazolyl-(2)-methyl]-ester-hydrocl-Aorid
in Form von weißen Plättchen, die bei 192 bis 193° C schmolzen, zu etwa 10 0/0 in
Wasser von 20° C löslich waren (Analyse berechnet N 7,940/0, gefunden N 7,810/0;
a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure-[3-äthyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid
in Form von weißen Plättchen, die bei 202 bis 203° C unter Zersetzung schmolzen
und zu etwa 20/0 in Wasser von 20°C löslich waren (Analyse: berechnet N 7,100/0,
gefunden N 6,930/0; a-Cyclohexyl-a-phenylglykolsäure-[3-butyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid
in Form von weißen Nadeln, die bei 175 bis 176° C schmolzen und zu etwa 20 0/0 in
Wasser von 20° C löslich waren (Analyse: berechnet N 6,62°/0, gefunden N 6,44°/0;
und a - Cyclopentyl - a - ph enylglykolsäure - [3 - äthyl - 3, 4,
5, 6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid in Form von weißen Plättchen,
die bei 177 bis 178° C unter leichter Zersetzung schmolzen und zu etwa 200/, in
Wasser von 20° C löslich waren (Analyse: berechnet N 7,36 0/0, gefunden 7,32 °/o).
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Beispiel 9 a-Cyclopentyl-a-phenylglykolsäure-[3-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidyl-(2)-methyl]-ester-hydrochlorid
Eine Lösung von 2,5 g (0,0135 Mol) 2-Chlormethyl-3-methyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid
in 25 ccm Isopropanol wurde mit 19 ccm 0,715n methanolischer Natriummethylatlösung
neutralisiert. Das Gemisch wurde in eine Lösung von 3,0 g a-Cyclopentyla-phenylglykolsäure
in 35 ccm Isopropanol filtriert. Der klaren Lösung wurde 0,1 g Kaliumjodid zugesetzt.
Nach 5stündigem Erhitzen des Gemisches unter Rückfluß wurde es filtriert, während
es noch heiß war. Nach Abkühlung der erhaltenen klaren Lösung wurde der ausgefallene
Niederschlag isoliert und aus einem Gemisch von Isopropanol-Methanol (4: 1) umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 1,5 g a-Cyclopentyl-a-phenylglykolsäure - [3 - methyl
- 3, 4, 5, 6 - tetrahydropyrimidyl -(2)-methyl]-ester-hydrochlorid, das bei 217
bis 218° C schmolz.
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Analyse für C"HzeNs0a - HCl: Berechnet ..........................
N 7,640/0; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . N 7,52
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