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Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen Die Erfindung bezieht
sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Salzen aus Penicillinen und 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropan
folgender allgemeiner Formel:
in der H Pein Penicillin in Form der freien Säure bedeutet. Die erfindungsgemäßen
Salze können durch Salzbildung aus den Komponenten oder durch Umsalzung hergestellt
werden. So können z. B. die Penicilline in Form der freien Säuren mit 1-Benzamido-1
phenyl-3-piperidinopropanbase neutralisiert oder ein Metall- oder Metalloidsalz
der Penicilline mit einem Salz des 1-Benzamido-1-phenyl-3-piperidinopropans umgesetzt
werden. Diese Umsetzungen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt, in dem alle
Reaktionskomponenten mit Ausnahme des gebildeten 1-Benzamido-1-phenyl-3-piperid.inopropansalzes
des Penicillins löslich sind, so daß eine leichte Isolierung dieser Substanz möglich
ist.
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Der hier verwendete Ausdruck »Penicillin" ist in seiner allgemeinen
Bedeutung zu verstehen und umfaßt die. verschiedenen durch Schimmelzüchtungsverfahren
erhältlichen Penicillinarten. Es kommen daher sowohl die natürlichen Penicilline,
wie Penicillin G,. Penicillin F und Penicillin X, als auch die biosynthetischen
Penicilline, z. B. Penicillin O und Penicillin V, in Frage.
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Das erfindungsgemäße neue Salz hat verschiedene Anwendungsgebiete.
Es ist durch die Fähigkeit gekennzeichnet, eine Lokalanästhesie von außerordentlich
langer Dauer zu erzeugen. Zum Beispiel kann das 1-Benzamido-1-phenyl-3-piperidinopropansalz
des Penicillins G, wenn es in Form einer Lösung in einem pharmazeutisch brauchbaren
Lösungsmittel zur Infiltrationsanästhesie verwendet wird, eine 5 bis 7 Tage dauernde
Anästhesie erzeugen. Das neue Salz zeichnet sich ferner durch die Fähigkeit aus,
einen therapeutisch wirksamen Penicillinblutspiegel für längere Dauer zu erzeugen.
Beispielsweise ergibt die intramuskuläre Verabreichung einer wäßrigen Suspension
eines feinzerteilten 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropansalzes des Penicillins
G in einer Menge von etwa 300 000 Penicillineinheiten im allgemeinen einen Penicillinblutspiegel,
der therapeutisch bis zu 48 Stunden wirksam ist. Die Injektion einer Suspension
einer 600 000 Einheiten entsprechenden Menge des Salzes ergibt in den meisten Fällen
Penicillinblutspiegel, die 72 oder sogar 96 Stunden wirksam sind. Weiterhin ermöglicht
die sehr geringe Löslichkeit des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropansalzes des
Penicillins ein einfaches und leicht durchzuführendes Verfahren zur Abtrennung des
Penicillins aus seinen wäßrigen Lösungen, Beispielsweise beträgt die Löslichkeit
des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropansalzes des Penicillins G in Wasser nur
etwa 0,15 °/o, wodurch eine nahezu quantitative Isolierung des Penicillins G möglich
wird, wenn es in Form dieses Salzes ausgefällt wird. Wie zu erwarten ist, unterscheiden
sich die Löslichkeiten des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropansalzes verschiedener
Penicilline etwas, im allgemeinen liegen sie jedoch in der gleichen Größenordnung
wie die vorstehend für das 1-Benzamido-1 phenyl-3-piperidinopropansalz des Penicillins
G angegebene Löslichkeit.
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Nach einem bekannten Verfahren wird Penicillin bzw. seine Salze mit
in 1-Stellung durch aromatische Reste disubstituiertem 3-Piperidinopropan bzw. seinen
Salzen umgesetzt (vgl. die USA: Patentschrift 2 578 651). Die dabei erhaltenen Verbindungen
besitzen die Fähigkeit, einen therapeutisch wirksamen Penicillinblutspiegel für
längere Dauer zu erzeugen. Sie besitzen jedoch keine anästhesierende Wirksamkeit,
während die erfindungsgemäßen Salze in dieser Hinsicht von außerordentlich langanhaltender
Wirksamkeit sind. Die Dauer der anästhesierenden Wirksamkeit der erfindungsgemäßenPenicillinsalze
beträgt ein Vielfaches der Dauer der anästhesierenden Wirksamkeit des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropan-hydrochlorids.
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Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:
Beispiel 1 Penicilhn-G-Salz des 1-Benzarnido-l-phenyl-3-piperidinopropans a) Ein
Gemisch aus 101,5 g ß-Piperidinopropiophenonhydrochlorid, das nach dem Verfahren
von Adams (Organic Reactions, Bd.l [1942], S.329) hergestellt
worden
war, 31,4 g Hydroxylaminhydrochlorid, 33,6 g Natriumbicarbonat und 200 ccm Wasser
wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dem Reaktionsgemisch wurde dann
eine Lösung von 43 g Natriumhydroxyd in 43 ccm Wasser zugesetzt, und nach dem Kühlen
wurde das ausgefallene ß-PiperidinöpropiophenonöXim abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren
aus Methanol schmolz das ß-Piperidinopropiophenonoxim bei 152 bis 153°C.
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Ein Gemisch aus 10 g Raney-Nickelkatalysator, 81,5 g ß-Piperidinopropiophenonoxim,
200 ccm Äthanol und 75 ccm flüssigem Ammoniak wurde in einen Autoklav gegeben und
1 Stunde lang bei 70 bis 110°C und einem Druck von etwa 100 kg/cm2 hydriert. Das
Reaktionsgemisch wurde von dem Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde unter
vermindertem Druck fraktioniert. Das bei der Reaktion entstandene 1-Phenyl-3-piperidinopropylamin
destillierte bei Kp.l 133 bis 134°C.
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Ein Gemisch aus 24g 1-Phenyl-3-piperidinopropylamin, 24 ccm Benzoylchlorid,
300 ccm Benzol und 45ccm wasserfreiem Pyridin wurde etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Eine ausreichende Menge Äthyläther wurde dann zugesetzt, um das
während der Reaktion entstandene 1-Benzarnido-l-phenyl-3-piperidinopropan-hydrochlorid
vollständig auszufällen. Die Fällung wurde abfiltriert und - durch U mkristallisieren
aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther gereinigt. Das so hergestellte 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropan-hydrochlorid
schmolz bei etwa 188 bis 189°C.
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Aus dem Salz kann die freie Base durch Behandlung einer wäßrigen Lösung
des-Salzes mit einem Äquivalent Alkali und Isolieren der sich aus der Lösung abscheidenden
freien Base erhalten werden. Die freie Base kann dann kristallisiert werden.
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b) Eine Lösung von 1,8 g 1-Benzamido-l-phenyl-3=piperidinopropan-hydrochlorid
in 36 ccm Wasser wird zu 2 g des Kaliumsalzes von Penicillin G zugegeben, die in
5 ccm Wasser gelöst sind. Die Lösungen werden gründlich gemischt, und das Gemisch
wird gekühlt. Es trennt sich ein Öl ab, das beim Aufbewahren in einem Kühlschrank
langsam kristallisiert. Das Kristallisieren kann etwas beschleunigt werden, wenn
man die Gefäßwand gelegentlich mit einem Glasstab kratzt. Die erhaltenen Kristalle
des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropansalzes des Penicillins G werden abfiltriert,
mit destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
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Beispiel 2 Penicillin-G-Salz des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropans
9 g- 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropan-hydrochlorid werden in 180 ccm destilliertem
Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert, und unter Rühren werden 10 g Natriumpenicillin
G zugegeben, die in 25 ccm destilliertem Wasser gelöst sind. Es werden Impfkristalle
des Penicillin-G-Salzes des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropans aus einem früheren
Herstellungsverfahren zugesetzt, um die Abscheidung der Verbindung als Öl zu verhindern.
Die ausgeschiedenen Kristalle des Penicillin-G-Salzes des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropans
werden mittels eines Büchnertrichters abfiltriert und mit 50 ccm kaltem destilliertem
Wasser gewaschen. Das kristalline Salz wird zuerst in einem staubfreien Raum an
der Luft und dann in Vakuum über wasserfreiem Calciumchlorid 48 Stunden lang getrocknet.
Die Ausbeute an Penicillin-G-Salz des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropans beträgt
etwa 16 g, entsprechend 97,5 °/o der Theorie, bezogen auf die Menge des verwendeten
Penicillins G. Die Kristalle haben keinen bestimmten Schmelzpunkt, sondern zersetzen
sich beim Erhitzen allmählich. Die Löslichkeit des Salzes in Wasser beträgt etwa
1,5 mg/ccm. Die mikrobiologisch bestimmte antibiotische Wirksamkeit beträgt etwa
978 Oxford Einheiten pro mg. Die znso des Salzes beträgt etwa 4279 +179mg/kg, wenn
es Ratten subkutan injiziert wird. (Die zn.o des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropan-hydrochlorids
beträgt, wie gefunden wurde, etwa 112 mg/kg, wenn es Ratten subkutan verabreicht
wird.) Beispiel 3 Herstellung des Penicillin-V-Salzes des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropans
3,5 g 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropan-hydrochlorid werden in Wasser gelöst.
Dieser Lösung werden 3,5 g Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin), die in einer
verdünnten Kaliumkarbonatlösung gelöst sind, zugesetzt. Impfkristalle des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropansalzes
des Penicillins V werden der Penicillin-V-Lösung zugesetzt, und die Lösung des 1-Benzamido-1-phenyl-3-piperidinopropan-hydrochloridswird
unmittelbar darauf zugesetzt. Die erhaltenen Kristalle des Penicillin-V-Salzes des
1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropans werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen
und dann in einem staubfreien Raum an der Luft getrocknet.' Die Ausbeute beträgt
etwa 95 % der Theorie. Das Penicillin-V-Salz des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropans
ist in Wasser etwas löslicher als das entsprechende Penicillin-G-Salz und hat eine
Löslichkeit von etwa 6,13 mg/ccm Wasser.
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Beispiel 4 Zu 101 einer wäßrigen Lösung von rohem Kaliumpenicillin
G (200 000 Einheiten pro ccm), wie sie z. B. bei der Herstellung von Penicillin
durch submerse Gärung aus dem Medium einer Pilzkultur erhalten wird, werden 151
einer wäßrigen Lösung von 1125 g 1-Benzamido-1-phenyl-3-piperidinopropan-hydrochlorid
zugesetzt, die Impfkristalle des Penicillin-G-Salzes des 1-Benzamido-1-phenyl-3-piperidinopropans
enthält. Die Lösung wird auf etwa 0°C gekühlt und gerührt, bis die Ausfällung vollständig
ist und eine etwaige ölige Fällung kristallin geworden ist. Das kristalline Penicillin-G-Salz
des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropans wird dann abfiltriert.
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Die erfindungsgemäßen Salze können auch aus Penicillinen in Form der
freien Säuren und mit 1-Benzamido-1-phenyl-3-piperidinopropan in Form der freien
Base hergestellt werden. Das 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropan kann in einem
organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Methylendichlorid,
Kohlensäurediäthylester, oder Alkylester, z. B. Äthyl- oder Amylacetat, gelöst werden.
Diese Lösung wird dann mit einer Lösung gemischt, die ein Moläquivalent eines Penicillins
enthält und welche in bekannter Weise durch Einstellung des pH-Wertes einer wäßrigen
Penicillinlösung auf 2,0 bis 2,2 und Extrahieren der sauren Lösung bei einer verhältnismäßig
niedrigen Temperatur zwischen etwa 0 und 10°C mit einem unmischbaren organischen
Lösungsmittel, wie Äther, Amylacetat, Butylacetat, n-Butanol, Chloroform, Methylendichlorid
oder 1,2-Dichloräthan, herzustellen ist. Auf diese Weise wird die 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropanbase
mit der Penicillinsäure unter Bildung des Salzes umgesetzt, wie im folgenden Beispiel
erläutert ist: Beispiel 5 Eine Lösung von 12,6 g Kaliumpenicillin G in 100 ccm destilliertem
Wasser wurde auf etwa 5°C gekühlt. Der gekühlten Lösung wurden etwa 100 ccm Amylacetat
zugesetzt, und dann wurde eine ausreichende Menge verdünnter
Schwefelsäure
langsam und unter Rühren zugesetzt, um den pH-Wert der wäßrigen Phase auf 2,2 zu
bringen. Das Gemisch wurde gründlich gerührt und der Amylacetatteil abgetrennt.
Die wäßrige Phase wurde erneut zweimal mit jeweils 30 ccm Amylacetat extrahiert.
Die vereinigten Amylacetatextrakte wurden dreimal nacheinander mit jeweils 30 ccm
destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert.
Der filtrierten Amylacetatlösung wurde dann eine Lösung von 10 g 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropan
in 75 ccm Chloroform zugesetzt. Nach gründlichem Mischen wurde die Lösung unter
vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingedampft
und etwa 12 Stunden lang auf etwa -10°C gekühlt. Es schied sich eine kristalline
Fällung des 1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropansalzes des Penicillins ab, die
abfiltriert und mit Äther gewaschen wurde. Die Ausbeute betrug 19,8 g, entsprechend
etwa 97 % der Theorie. Säuren mit in 1-Stellung durch aromatische Reste substituierten
3-Piperidinopropanbasen oder von Salzen der Penicilline mit Salzen solcher Basen
in Lösungsmitteln, in welchen die gebildeten Penicillinsalze schwer löslich sind,
und Isolierung der abgeschiedenen Salze in üblicher Weise, dadurch gekennzeichnet,
daß als in 1-Stellung durch aromatische Reste substituierte 3-Piperidinopropanbasen
1-Benzamido-l-phenyl-3-piperidinopropan bzw. dessenSalze verwendet werden.
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel
Wasser verwendet wird.
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3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Penicillin das Penicillin G verwendet.
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4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß
man als Penicillin das Penicillin V verwendet.