DE10329812A1

DE10329812A1 - Tamsulosin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung

Info

Publication number: DE10329812A1
Application number: DE10329812A
Authority: DE
Inventors: Mojca Šegula; Robert Pisek; Franc Vrecer; Marjanca Breznik; Lidia Černosa; Ivanka Banko
Original assignee: KRKA Tovarna Zdravil dd
Current assignee: KRKA dd
Priority date: 2003-07-01
Filing date: 2003-07-01
Publication date: 2005-02-17

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die Tamsulosin enthält und einen verringerten Nahrungseffekt aufweist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die (–)-(R)-5-{2-[2-(o-EthoxYphenoxy)-ethylamino]-propyl}-2-methoxybenzol-sulfonamid, im Folgenden mit seinem generischen Namen "Tamsulosin" bezeichnet, enthalten.
Tamsulosin ist ein α₁-Adrenozeptor-Blockierungsmittel, das Selektivität hinsichtlich α₁-Rezeptoren in der menschlichen Prostata zeigt. Mindestens drei separate α₁-Adrenozeptor-Untertypen sind identifiziert worden: α_1A, α_1B und α_1D, deren Verteilung sich zwischen menschlichen Organen und Geweben unterscheidet. Ungefähr 70 % der α₁-Rezeptoren in der menschlichen Prostata sind vom α_1A-Untertyp. Daher wird Tamsulosin zur Behandlung der mit gutartiger Prostata-Hyperplasia verbundenen Symptome, wie Blasenauslassbehinderung, verwendet, die sich aus statischen und dynamischen Komponenten zusammensetzt. Die statische Komponente ist mit einem Anstieg der Prostatagröße verknüpft, die teilweise durch Proliferation von Glattmuskelzellen im Prostatabindegewebe verursacht wird. Die Schwere gutartiger Prostata-Hyperplasia-Symptome und der Grad an Harnröhrenbehinderung korrelieren allerdings nicht gut mit der Größe der Prostata. Die dynamische Komponente ist eine Funktion eines Anstiegs an Glattmuskeltonus in der Prostata und dem Blasenhals, die zur Einschnürung des Blasenauslasses führen. Glattmuskeltonus wird durch die sympathetische Nervenstimulierung von α₁-Adrenozeptoren vermittelt, die in der Prostata, der Prostatakapsel, Prostataurethra und dem Blasenhals reichlich vorhanden sind. Die Blockade dieser Adrenozeptoren kann Glattmuskeln im Blasenhals und der Prostata veranlassen, sich zu entspannen, was zu einer Verbesserung der Urinflussrate und einer Verringerung der Symptome der gutartigen Prostata-Hyperplasia führt.
Dosierungsformen mit verzögerter Freisetzung werden für die Optimierung von Therapie nicht nur deshalb sehr wichtig, weil die Häufigkeit der Verabreichung verringert werden kann, sondern auch wegen der Verringerung von Fluktuationen der Blutkonzentration. Eine niedrigere Maximalkonzentration des Wirkstoffs im Blut kann die Schwere von dosisabhängigen Nebenwirkungen verringern und kann so die Wirkstoffprodukttoleranz verbessern. Therapeutische Wirksamkeit und die Sicherheit von Wirkstoffen, die durch konventionelle Verfahren verabreicht werden, können durch Regulierung des Ortes und/oder der Geschwindigkeit der Wirkstofflieferung verbessert werden. Wenn es gewünscht ist, die pharmakologischen Wirkungen des Wirkstoffs über einen langen Zeitraum zu erhalten, sind pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung häufig das Mittel der Wahl. Allerdings haben pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die Tamsulosin enthalten, den Nachteil, dass sie einen starken Nahrungseffekt zeigen, d.h. das Verhältnis zwischen maximalen Plasmakonzentrationen des Tamsulosins, bestimmt nach Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung unter Fastenbedingungen und unter Nahrungsaufnahmebedingungen, ist relativ hoch, mit Werten von etwa 1,7.

Bisher sind nur wenige pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die Tamsulosin enthalten, bekannt geworden.

EP 1 043 031 A1 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung von ionischen pharmazeutisch wirksamen Substanzen, einschließlich Tamsulosinhydrochlorid, durch Zugabe einer äquimolaren Menge an ionischen Verbindungen mit entgegengesetzter Ladung in Bezug auf die ionische pharmazeutisch wirksame Substanz.

EP 0 194 838 B1 offenbart Granulate von 0,1 bis 1,5 mm, die eine Mischung von Tamsulosinhydrochlorid, kristallinem Celluloseträger in einer Menge von mindestens 50 Gew.-% der Feststoffe und ein Freisetzungsregulierungsmittel, das Wasser und wasser unlösliche makromolekulare Substanz enthält, ausgewählt aus Polymeren aus der Gruppe von Acrylsäuren und Copolymeren und Cellulosederivaten, die bis zu 30 % der Feststoffkomponenten ausmachen.

Auch die von Boehringer Ingelheim vertriebenen Flomax^®-Kapseln, die in Physician's Desk Reference, Micromedex(R) Healthcare Series Band 115 beschrieben sind und Tamsulosinhydrochlorid und Methacrylsäure-Copolymer zusammen mit mikrokristalliner Cellulose enthalten, zeigen einen starken Nahrungseffekt, wobei sie ein Verhältnis der maximalen Plasmakonzentrationen von Tamsulosinhydrochlorid von etwa 1,7 haben, welches nach der Verabreichung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung unter Fastenbedingungen und unter Nahrungsaufnahmebedingungen bestimmt wurde.

Infolge des Nahrungseffekts, der von allen bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die Tamsulosin enthalten, gezeigt wird, erreichen Personen, denen diese pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden und die fasten, viel höhere Konzentrationen an Tamsulosin im Blut als Personen, denen diese pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die aber Nahrung aufnehmen. Dies führt zu einer Situation, in der eine fastende Person unter Nebenwirkungen leiden kann, während eine Nahrung aufnehmende Person die gewünschte Wirkung eventuell nicht einmal wahrnimmt, obwohl beiden dieselbe Menge an Tamsulosin verabreicht wurde.

Aus dem oben Gesagten ist klar, dass dieser Nahrungseffekt in den existierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen ein großer Nachteil ist. Daher besteht Bedarf an einer verbesserten pharmazeutischen Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die diesen Nachteil überwindet.

Diese Aufgabe wird überraschenderweise durch die pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 21 und 22 bis 25 gelöst. Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 26 und 27 gerichtet.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Kern aus

a) Tamsulosin in der Form der Base und/oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, und
b) gegebenenfalls mindestens einen Arzneiträger und
c) eine Beschichtung, die eine Kombination von Polyvinylacetat (PVAC) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthält,

aufweist.

Das Tamsulosin (a) kann in der Form der Base und/oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verwendet werden, z.B. Hydrochlorid, Hyrobromid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, organisches Sulfonat, Acetat, Propionat, Oxalat, Malonat, Succinat, Glutarat, Tartrat, Maleat, Besilat und ähnliche. Es ist eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, dass das pharmazeutisch annehmbare Salz Tamsulosinhydrochlorid ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Menge an Tamsulosin in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung 0,005 bis 1,20 Gew.-%, bevorzugt 0,05 bis 0,6 Gew.-% bevorzugter 0,08 bis 0,20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.

Es ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform, dass eine Einzeldosisform der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung Tamsulosin in einer Menge von 0,025 bis 1,2 mg enthält.

Die bevorzugten Mengen an Tamsulosin, die als tägliche Dosis verabreicht werden, sind 0,05 bis 1,2 mg.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung liegt bevorzugt in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pellets vor.

Diese Tabletten, Kapseln, Granulate oder Pellets können einem Patienten, der Bedarf daran hat, ein- oder zweimal täglich verabreicht werden. Es ist bevorzugt, die pharmazeutische Zusammensetzung so selten wie möglich zu verabreichen, d.h. eine einmal tägliche Verabreichung ist am bevorzugtesten.

Zusätzlich zu dem Tamsulosin können die Kerne bevorzugt einen oder mehrere Arzneiträger (b), wie neutrale Pellets, ein Einbettungsmaterial für das Tamsulosin, nichtionisches Tensid/nichtionische Tenside und andere Hilfsstoffe, wie z.B. Antihaftmittel, aufweisen.

Neutrale Pellets können aus jedem Material hergestellt werden, das pharmazeutisch annehmbar ist, werden aber bevorzugt aus Stärke und/oder Sucrose hergestellt. Sie können jede Größe haben, die im Einklang mit der angegebenen Verwendung steht, d.h. die pharmazeutische Zusammensetzung, die auf diesen neutralen Pellets basiert, muss schluckbar sein. Die Größe dieser Pellets liegt daher bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 10 mm, wobei ein Bereich von 0,1 bis 1 mm bevorzugt ist, ein Bereich von 0,6 bis 0,9 mm besonders bevorzugt ist und eine Größe von 0,7 bis 0,85 mm am bevorzugtesten ist. Die neutralen Pellets können 30 bis 85 Gew.-% der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ausmachen, insbesondere kann die Menge dieser Pellets im Bereich von 35 bis 75 Gew.-% und bevorzugt von etwa 40 bis etwa 45 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung liegen.

Das Einbettungsmaterial für das Tamsulosin kann jedes Material sein, das zur Lagerung und Freisetzung von Tamsulosin geeignet ist, d.h. dass im Wesentlichen inert in Bezug auf Tamsulosin ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Einbettungsmaterial für das Tamsulosin der erfindungsgemäßen phar mazeutischen Zusammensetzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon und Celluloseethern, wie Hydroxypropylcellulose oder Hyroxypropylmethylcellulose. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen das Einbettungsmaterial Celluloseether ist, sind sogar noch bevorzugter. Das Einbettungsmaterial wird mit dem Tamsulosin gemischt und dann entweder zu Pellets oder Tabletten geformt, gefolgt von Beschichten mit Beschichtung (c), oder die Mischung aus Einbettungsmaterial und Tamsulosin wird auf neutrale Pellets, wie oben definiert, beschichtet, gefolgt vom Aufbringen von Beschichtung.

Es ist auch bevorzugt, dass das Gewichtsverhältnis von Tamsulosin zum Einbettungsmaterial in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung im Bereich von 1 : 3 bis 1 25, insbesondere von 1 : 4 bis 1 : 19 liegt.

Die Kerne der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten außerdem ein oder mehrere nichtionische Tenside ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylglykosiden, Alkylmaltosiden, Alkylthioglucosiden, Polyoxyethylenalkyphenolen, Polyoxyethylenalkylethern, Polyethylenglykolfettsäureestern, Polyethylenglykolglykolglycerinfettsäureestern, Polyoxyethylen- Polyoxypropylen-Blockcopolymeren, Polyglycerylfettsäureestern, Polyoxyethylenglyceriden, Polyoxyethylenpflanzenölen, Polyoxyethylen-hydrierten Pflanzenölen and Sterinen.

Solche Tenside sind bevorzugt in einer Beschichtung enthalten, die auch Tamsulosin enthält, sie sind auf der anderen Seite z.B. nicht in einer Unterbeschichtung zu finden.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, in der das nichtionische Tensid ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester ist, ist noch bevorzugter.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, in der das Gewichtsverhältnis von Tamsulosin zu dem nichtionischen Tensid/den nichtionischen Tensiden im Bereich von 1 : 12 bis 1 25, insbesondere 1 : 16 bis 1 : 19 liegt, ist bevorzugt.

Ein Antihaftmittel, wie Talk, kann auch in dem Kern verwendet werden. Es verringert die Hafttendenz und verhindert so Agglomeration von Kernen sowie Anhaftungseffekte an die Wand während des Beschichtungsverfahrens.

Ein solches Antihaftmittel kann in dem Kern der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-% und am bevorzugtesten 1 bis 3 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen.

Für den Fall, dass neutrale Pellets in dem Kern der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen, kann zusätzlich zu den oben beschriebenen Komponenten auch eine Unterbeschichtung in dem Kern vorliegen. Die Aufgabe dieser Unterbeschichtung besteht darin, das neutrale Pellet von dem Tamsulosin bzw. der Tamsulosin enthaltenden Schicht zu trennen. Diese Unterbeschichtung enthält, wie alle möglichen Unterbeschichtungen gemäß der Erfindung, bevorzugt wasserlösliche Substanzen oder Polymere, z.B. Polyvinylalkohol oder Cellulosederivate. Erfindungsgemäß macht jede mögliche Unterbeschichtung bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung aus.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt die Menge an Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon in dem Beschichtungsmaterial (c) in der pharmazeutischen Zusammensetzurig im Bereich von 3 bis 35 Gew.-%, insbesondere 5 bis 30 Gew.-% und bevorzugt 10 bis 25 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.

Es ist auch bevorzugt, dass die Beschichtung eine Schichtdicke im Bereich von 10 bis 50 μm, besonders bevorzugt 10 bis 40 μm und noch bevorzugter 10 bis 25 μm hat.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus diesen beschichteten pharmazeutischen Zusammensetzungen nimmt mit steigender Dicke der Beschichtung ab. Zunächst muss Wasser die Beschichtung durchdringen und in das Teilchen eindringen, um das Tamsulosin zumindest teilweise zu lösen, bevor das Tamsulosin durch die Beschichtung herausdiffundieren kann.

Die Bedeckung mit der Beschichtung sollte nicht weniger als 1,0 mg/cm² (was einer Dicke von etwa 10 μm entspricht) betragen, da ansonsten Filmdefekte und Brucheffekte zu erwarten sind.

Die Beschichtung (c), die Polyvinylacetat (PVAC) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) als eine Polymerkombination mit dem Effekt verzögernder Freisetzung enthält, kann außerdem z.B. einen Weichmacher und ein Antihaftmittel enthalten.

Die Beschichtung kann bevorzugt unter Verwendung einer vorformulierten Mischung hergestellt werden, z.B. einer Dispersion von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon.

In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Verhältnis von Polyvinylacetat zu Polyvinylpyrrolidon in der Schicht der Beschichtung (c) der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung im Bereich von 1,5 : 1 bis 14 : 1 bezogen auf Gewichte. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, in der das Verhältnis von Polyvinylacetat zu Polyvinylpyrrolidon in dieser Schicht im Bereich von 9 : 1 bis 12 : 1, bezogen auf Gewichte liegt, ist sogar noch bevorzugter.

Solche bevorzugten Kombinationen von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon besitzen eine enorme Plastizität. Als Ergebnis sind Filmbeschichtungen, die auf diesen Kombinationen basieren, sehr widerstandsfähig gegenüber mechanischer Belastung und zeigen einen Selbstreparaturmechanismus, insbesondere wenn ein beschichtetes Teilchen in ein wässriges Medium eingebracht wird. Wegen dieses Selbstreparaturmechanismus und der Gesamtstabilität ist die Wahrscheinlichkeit einer sofortigen Freisetzung des Tamsulosins verringert und daher ist die Sicherheit der pharmazeutischen Zusammensetzung weiter erhöht. Es ist ein weiterer Vorteil, dass ein Härtungsschritt, der für andere kommerziell verfügbare Polymerkombinationen notwendig ist, optional und nicht obligatorisch ist.

Der optionale Weichmacher verbessert die Filmbildung und die Flexibilität der Beschichtung. Geeignete Weichmacher sind 1,2-Propylenglykol, Triethylcitrat, Polyethylenglykole und Triacetin. Der bevorzugte Weichmacher ist Triethylcitrat.

Es ist bevorzugt, dass die Menge an Weichmacher in der Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon enthaltenden Beschichtung (c) im Bereich von 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% und am bevorzugtesten 2 bis 4 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Kombination von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, liegt.

Ein Antihaftmittel, wie Talk, kann auch in der Beschichtung verwendet werden. Es verringert die Hafttendenz und verhindert dadurch die Agglomeration von Pellets sowie Anhaftungseffekte an die Wand während des Beschichtungsverfahrens.

Es ist bevorzugt, dass das Gewichtsverhältnis des Antihaftmittels in dieser Beschichtung zu dem Trockengewicht einer vorformulierten Mischung von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon mindestens 1 : 1 und bis zu 1 : 50 und bevorzugt mindestens 1 : 2 und bis zu 1 : 25 und am bevorzugtesten mindestens 1 : 5 und bis zu 1 : 15 beträgt, wobei ein Wert von etwa 1 : 10 am bevorzugtesten ist.

Die Freisetzung aus den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann nicht nur durch die Dicke der Beschichtung, die Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon enthält, reguliert werden, sondern auch durch einen optionalen Überzug, wie eine enterische Beschichtung. Eine enterische Beschichtung enthält ein enterisches Polymer und andere pharmazeutisch annehmbare Verbindungen.

Geeignete enterische Polymere sind Acrylsäuren-Polymere und -Copolymere, Cellulosederivate und Polyvinylacetatphthalat. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Verbindungen sind Weichmacher, z.B. Triethylcitrat, Polyethylenglykole oder Triacetin, Antihaftmittel, z.B. Talk, Pigmente, z.B. Titandioxid, und Natriumcarboxymethylcellulose.

In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Menge der enterischen Beschichtung in einer erfindungsgemäß pharmazeutischen Zusammensetzung im Bereich von 10 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 50 Gew.-% und am bevorzugtesten etwa 30 bis etwa 40 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung.

In Fällen, in denen eine enterische Beschichtung vorliegt, wird bevorzugt eine Unterbeschichtung verwendet, um die PVP/PVAC-Polymerkombination von dem enterischen Polymer zu trennen, um jegliche Wechselwirkungen zwischen diesen Schichten zu vermeiden.

Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung außerdem ein oder mehrere Antioxidantien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkylgallaten (z.B. Dodecyl-, Ethyl-, Octyl-, Propylgallat), butyliertem Hydroxyanisol, butyliertem Hydroxytoluol, Tocopherolen (z.B. α-Tocopherol), Ascorbinsäurepalmitat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Kalium- und Natriumsalzen von schwefliger Säure (z.B. Bisulfite, Metabisulfite, Sulfite), Flavonoide (Rutin, Quercetin) enthält. Solche Antioxidantien können in dem Kern vorliegen, bevorzugt in der Beschichtung, die das Tamsulosin enthält, sowie in den Unterbeschichtungen, der Beschichtung, die das PVAC/PVP enthält, und/oder der enterischen Beschichtung. Es liegt bevorzugt in einer Menge von 0,005 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,1 Gew.-% und am bevorzugtesten 0,025 bis 0,05 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung vor.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, in der das Antioxidans Ascorbinsäure oder butyliertes Hydroxyanisol ist, ist bevorzugt.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, in der das Gewichtsverhältnis von Tamsulosin zu dem Antioxidans/den Antioxidantien im Bereich von 20 : 1 bis 1 : 5, insbesondere 10 : 1 bis 2 : 1 liegt, ist bevorzugt.

Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung außerdem eine oder mehrere organischen Säure/-Säuren enthält, wie Zitronensäure, die verwendet wird/werden, um den pH der Beschichtungssuspension, die das Tamsulosin enthält, bei Werten von etwa 3 zu halten, und sie liegt daher bevorzugt in dieser Beschichtung vor. Sie liegt bevorzugt in einer Menge von 0,005 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 0,01 bis 0,1 Gew.-% und am bevorzugtesten 0,025 bis 0,05 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzung vor.

Gemäß einer Ausführungsform bestehen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen einfach aus einem Kern, der aus Tamsulosin und bevorzugt einem Einbettungsmaterial hergestellt ist, und einer Beschichtung, die aus PVAC/PVP hergestellt ist.

Es sind Ausführungsformen bevorzugt, in denen ein neutrales Pellet vorliegt und das Tamsulosin zusammen mit dem Einbettungsmaterial ebenso wie die PVAC/PVP-Beschichtung schichtweise um dieses neutrale Pellet angeordnet sind. Es ist insbesondere bevorzugt, dass zusätzliche Schichten vorliegen, die als Unterbeschichtungen oder als enterische Beschichtung dienen.

Entsprechend hat eine besonders bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung folgenden Aufbau:

– neutrales Pellet
– bevorzugt erste Unterbeschichtung
– Tamsulosin enthaltende Beschichtung
– bevorzugt zweite Unterbeschichtung
– PVAC/PVP-Beschichtung
– bevorzugt dritte Unterbeschichtung
– enterische Beschichtung.

Diese verschiedenen Beschichtungen werden schichtweise auf das neutrale Pellet aufgebracht. Die PVAC/PVP-Beschichtung oder die enterische Beschichtung sind auf der Außenseite der pharmazeutischen Zusammensetzung lokalisiert.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen maximalen Plasmakonzentrationen an Tamsulosin, die nach der Verabreichung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung unter Fastenbedingungen und unter Nahrungsaufnahmebedingungen gemäß dem Cmax_{Fasten/Nahrungsaufnahme} -Test bestimmt wurden, weniger als 1, 35 beträgt, was vorteilhaft ist, da die Differenz der Tamsulosinblutkonzentration von Patienten, die Nahrung zu sich nehmen, und Patienten, die fasten, minimiert wird.

Der CMAX_{Fasten/Nahrungsaufnahme}-TEST ist in Beispiel 8 beschrieben.

In den bevorzugten Zusammensetzungen ist das Verhältnis weniger als 1,25, bevorzugt weniger als 1,2 und am bevorzugtesten ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, in der das Verhältnis gleich oder weniger als 1,15 ist.

Daher sind pharmazeutische Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die einen Kern aus

(a) Tamsulosin in der Form der Base und/oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, und
(b) gegebenenfalls mindestens einen Arzneiträger und
(c) eine Beschichtung, die eine Kombination von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon enthält,

aufweisen und die ein Verhältnis zwischen den maximalen Plasmakonzentrationen von Tamsulosin bestimmt nach Verabreichung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung unter Fastenbedingungen und unter Nahrungsaufnahmebedingungen gemäß dem Cmax_{Fasten/Nahrungsaufnahme}-Test von weniger als 1,35 zeigen, eine der am meisten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man

(i) Tamsulosin (a) bereitstellt, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem Arzneiträger (b) und
(ii) eine Beschichtung (c) darauf aufbringt, die eine Kombination von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon enthält.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Verfahren Schritte, bei denen

(i1) man neutrale Pellets, die bevorzugt aus Sucrose und Maisstärke oder mikrokristalliner Cellulose als einem Kernmaterial hergestellt sind, bereitstellt,
(i2) gegebenenfalls man diese neutralen Pellets mit einer ersten Unterbeschichtung beschichtet,
(i3) man die Pellets aus Stufe (i1) oder (i2) mit einer Dispersion beschichtet, die Tamsulosin enthält, entweder in Wasser oder organischem Lösungsmittel, bevorzugt Alkohol, oder einer Mischung aus Wasser und Alkohol,
(i4) gegebenenfalls man die Pellets aus Stufe (i3) mit einer zweiten Unterbeschichtung beschichtet,
(ii1) man auf die Pellets der Stufen (i3) oder (i4) eine Beschichtung aufbringt, die eine Kombination von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon enthält, und
(ii2) gegebenenfalls man die Pellets aus Stufe (ii1) mit einer dritten Unterbeschichtung beschichtet, und
(ii3) gegebenenfalls man die Pellets aus Stufe (iil1) oder (ii2) mit einem Überzug beschichtet.

Die Beschichtung der Pellets in der Stufe/den Stufen (i2), (i3), (i4), (ii1), (ii2) und/oder (ii3) wird bevorzugt unter Verwendung konventioneller, dem Fachmann bekannter Methoden durchgeführt. Zum Beispiel kann die Beschichtung in einem Wirbelbett oder einer Beschichtungspfanne aufgebracht werden.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird bevorzugt unter Verwendung eines Wirbelbettbeschichters hergestellt, z.B. einem Boden-, einem Tangential- oder einem Topsprühbeschichter. Ein Wirbelbettsystem, z.B. Wurster, Hüttlin, ist eines, bei dem ein Luftstrom, der von unten eingebracht wird, die Teilchen fluidisiert und eine Trocknung bewirkt, während das Beschichtungsmaterial gesprüht wird. Die einzelnen beschichteten Teilchen, z.B. Granulate oder Pellets, die so erhalten werden, können zur Bildung von Einheiten, wie Kapseln oder Tabletten, verwendet werden.

Ein solches Herstellungsverfahren ist sehr effizient und ökonomisch sinnvoll, da alle Phasen der Herstellung, wie Beschichten und Trocknen, in einem einzigen Gefäß stattfinden, z.B. einem Wirbelbettbeschichter. Außerdem führt ein solches Herstellungsverfahren zu Zusammensetzungen, bei denen die Reproduzierbarkeit der Freisetzungscharakteristika von Tamsulosin ausgezeichnet ist.

Diese Verfahren führen zu:
pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die einen Kern aus

(a) Tamsulosin in der Form der Base und/oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, und
(b) gegebenenfalls mindestens einen Arzneiträger und
(c) eine Beschichtung, die eine Kombination aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon enthält,

aufweisen, wie auch zu solchen, die Tamsulosin in der Form der Base und/oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes enthalten und ein Verhältnis zwischen maximalen Plasmakonzentrationen des Tamsulosins gemessen nach Verabreichung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung unter Fastenbedingungen und unter Nahrungsaufnahmebedingungen gemäß dem Cmax_{Fasten/Nahrungsaufnahme}-Test von weniger als 1,35 zeigen.

Sie können insbesondere zu pharmazeutischen Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung führen, die die folgende Zusammensetzung haben:

– bevorzugt ein neutrales Pellet, das bevorzugt aus Sucrose und Maisstärke oder mikrokristalliner Cellulose als einem Kernmaterial und in einer Menge von 1 bis 97 Gew.-% hergestellt ist,
– bevorzugt einer ersten Unterbeschichtung in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-%,
– einer Beschichtung in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-%, die Tamsulosin enthält,
– bevorzugt einer zweiten Unterbeschichtung in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-%,
– einer Beschichtung in einer Menge von 5 bis 35 Gew.-%, die eine Kombination aus Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon enthält,
– bevorzugt einer dritten Unterbeschichtung in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-% und
– bevorzugt einen Überzug in einer Menge von 15 bis 35 Gew.-%, wobei sich die Summe aller Komponenten zu 100 addiert.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung liegt bevorzugt in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pellets vor. Tabletten, Granulate oder Pellets können direkt durch die oben beschriebenen Verfahren erhalten werden. Kapseln können durch Einkapseln besagter Granulate oder Pellets erhalten werden. Alternativ können Tabletten durch Pressen der Granulate oder Pellets, die durch die oben beschriebenen Verfahren erhalten wurden, zu Tabletten auf Standardmaschinen erhalten werden. Tablettierhilfen können verwendet werden, um das Verfahren zu vereinfachen. Das Tamsulosinfreisetzungsprofil der pharmazeutischen Zusammensetzung kann durch Variation der Größe der Granulate oder Pellets, die Dicke der Beschichtung (c) oder durch Kombination von Granulaten oder Pellets mit unterschiedlichen Freisetzungsprofilen maßgeschneidert werden. Die verschiedenen Pellets oder Granulate können innerhalb einer Kapsel kombiniert werden oder können zusammen mit einem Zerfallsmittel zu Tabletten geformt werden, das den Zerfall der Tablette in einzelne Pellets oder Granulate nach dem Schlucken bewirkt. Diese Möglichkeit der Maßschneiderung des Freisetzungsprofils durch Verwendung verschiedener Granulate oder Pellets ist ein Vorteil gegenüber Tabletten, die Matrixmaterialien verzögerter Freisetzung verwenden, wie sie z.B. in WO 03/039531 offenbart sind.

Die Erfindung wird in Bezug auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.

Beispiel 1:
Neutrale Pellets, hergestellt aus Stärke und Sucrose (d = 0,71 bis 0,85 mm, 3200,0 g), die Kerne darstellen, wurden mit einer Dispersion beschichtet, die 7,04 g Tamsulosinhydrochlorid, 119,86 g Polyvinylpyrrolidon, 126,72 g Polyethylen-20-sorbitanmonooleat als nichtionisches Tensid, 123,20 g Talk und 2002,00 g Wasser enthielt. Die Dispersion wurde wie folgt hergestellt:
Die Gesamtmenge an Wasser wurde in einen geeigneten Behälter gegeben und unter Verwendung eines Propellerrührers oder eines entsprechenden Typs an Rührer gerührt. Zunächst wurde Polyethylen-20-sorbitanmonooleat bei 40 °C in dem Wasser gelöst, dann wurde Tamsulosinhydrochlorid zugegeben und gelöst. Danach wurde Polyvinylpyrrolidon zugegeben und gelöst, und anschließend wurde Talk zugegeben. Um Absetzen zu vermeiden, wurde das Rühren während des Beschichtungsverfahrens fortgesetzt.
Die Kerne wurden durch Besprühen unter Verwendung eines Wurster-Wirbelbettbeschichters beschichtet.
Die beschichteten Kerne wurden anschließend mit einer Dispersion beschichtet, die 806,34 g einer Kombination aus PVP und PVA 1 : 10,8, 24,19 g Triethylcitrat, 86,39 g Talk und 86,24 g Wasser enthielt. Diese Beschichtungsdispersion wurde wie folgt hergestellt:
Die Gesamtmenge an Wasser wurde in einen geeigneten Behälter gegeben und unter Verwendung eines Propellerrührers oder eines ähnlichen Typs an Rührer gerührt. Zunächst wurde Triethylcitrat zu dem Wasser gegeben, gefolgt von der Kombination von PVP und PVA und von Talk. Das Mischen wurde für 10 Minuten fort gesetzt, wonach die Dispersion vollständig war. Um Absetzen zu vermeiden, wurde das Rühren während des Beschichtungsverfahrens fortgesetzt.
Die Kerne, die das Tamsulosin enthielten, wurden durch Sprühen unter Verwendung eines Wurster-Wirbelbettbeschichters beschichtet.
Beispiel 2:
Kerne (neutrale Pellets: d = 0,71 bis 0,85 mm, 2660,0 g) wurden mit einer Dispersion beschichtet, die 6,44 g Tamsulosinhydrochlorid, 109,48 g Polyvinylpyrrolidon, 115,92 g nichtionisches Tensid Polyethylen-20-sorbitanmonooleat, 112,70 g Talk und 1831,95 g Wasser enthielt. Die Dispersion wurde wie folgt hergestellt:
Die Gesamtmenge an Wasser wurde in einen geeigneten Behälter gegeben und unter Verwendung eines Propellerrührers oder eines ähnlichen Typs an Rührer gerührt. Zunächst wurde Polyethylen-20-sorbitanmonooleat bei 40 °C in dem Wasser gelöst. Dann wurde Tamsulosinhydrochlorid zugegeben und gelöst. Anschließend wurde Polyvinylpyrrolidon zugegeben und gelöst, gefolgt von Zugabe des Talks. Um Absetzen zu vermeiden, wurde das Rühren während des Beschichtungsverfahrens fortgesetzt.
Die Kerne wurden durch Sprühen unter Verwendung eines Wurster-Wirbelbettbeschichters beschichtet.
Die beschichteten Kerne wurden dann mit einer Dispersion beschichtet, die 640,51 g Kombination von PVA und PVP 1 : 10,8, 19,22 g Triethylcitrat, 68,46 g Talk und 640,51 g Wasser enthielt. Diese Beschichtungsdispersion wurde wie folgt hergestellt:
Die Gesamtmenge an Wasser wurde in einen geeigneten Behälter gegeben und unter Verwendung eines Propellerrührers oder eines ähnlichen Typs an Rührer gerührt. Zunächst wurde Triethylcitrat und dann die PVA/PVP-Kombination und Talk zu dem Wasser gegeben. Das Mischen wurde für 10 Minuten fortgesetzt, wonach die Dispersion vollständig war. Um Absetzen zu vermeiden, wurde das Rühren während des Beschichtungsverfahrens fortgesetzt.
Die Tamsulosin enthaltenden Kerne wurden durch Sprühen unter Verwendung eines Wurster-Wirbelbettbeschichters beschichtet.
Die resultierenden Teilchen, die eine Tamsulosin enthaltende Schicht und eine PVA/PVP enthaltende Schicht aufwiesen, wurden dann mit einer Unterbeschichtung beschichtet. Die Dispersion für das Aufsprühen einer Unterbeschichtung enthielt 94,98 g formulierte Mischung von Polyvinylalkohol, die den Handelsnamen Opadry II HP White^® hat, und 379,90 g Wasser. Die Unterbeschichtungsdispersion wurde wie folgt hergestellt:
Die Gesamtmenge an Wasser wurde in einen geeigneten Behälter gegeben und unter Verwendung eines Propellerrührers oder eines ähnlichen Typs an Rührer gerührt, so dass ein flüssiger Strudel gerade so gebildet wurde, ohne zuviel Luft in die Flüssigkeit einzutragen. Das Opadry wurde mit der größtmöglichen Geschwindigkeit zugegeben, d.h. ohne eintretende Pulverflotation in den Strudel gegeben. Infolge eines Anstiegs der Suspensionsviskosität mit fortschreitender Zugabe des Opadrys kann es notwendig sein, die Rührer-Geschwindigkeit zu erhöhen, um einen Strudel zu erhalten. Nachdem das gesamte Opadry zugegeben worden war, wurde die Rührgeschwindigkeit verringert, bis der Strudel gerade elimiert war, und das Rühren wurde für mindestens 45 Minuten fortgesetzt, wonach die Dispersion vollständig war. Um Absetzen zu vermeiden, wurde das Rühren während des Sprühverfahrens fortgesetzt.
Die Teilchen wurden unter Verwendung eines Wurster-Wirbelbettbeschichters beschichtet.
Diese beschichteten Teilchen, die eine Tamsulosin enthaltende Schicht, eine PVA/PVP-Kombination enthaltende Schicht und eine Opadry enthaltende Schicht aufwiesen, wurden anschließend mit einer enterischen Beschichtung beschichtet. Die Beschichtungsdispersion enthielt 1565,20 g eines acrylischen Polymers, namentlich Eudragit L 30 D-55^®, 46,17 g Triethylcitrat, 212,87 g Talk, 57,91 g Titandioxid, 18,31 g Natriumcarboxymethylcellulose, 18,31 g Polyethylenglykol 6000 und 1721,71 g Wasser. Die Herstellung der enterischen Beschichtungsdispersion wurde wie folgt vorgenommen:
Die Herstellung der Eudragit-Dispersion wurde durchgeführt, indem die angegebene Menge an Eudragit L 30 D-55^® und Wasser gemischt wurden, um einen Gehalt an Feststoffen von etwa 20 Gew.-% zu ergeben.
Die Herstellung der Pigmentlösung wurde durchgeführt, indem Polyethylenglykol in der benötigten Menge an Wasser gelöst wurde, anschließend Talk zugegeben wurde und mit der Homogenisierungsausrüstung konstant gerührt wurde, wobei Titandioxid, Triethylcitrat und Natriumcarboxymethylcellulose zugefügt wurden und für 15 Minuten homogenisiert wurde.
Die Herstellung der enterischen Beschichtungsdispersion wurde durchgeführt, indem die Pigmentaufschlämmung zu der Eudragit-Dispersion unter Rühren gegeben wurde.
Um Absetzen zu vermeiden, wurde das Rühren während des Sprühverfahrens fortgesetzt.
Die Teilchen wurden unter Verwendung eines Wurster-Wirbelbettbeschichters beschichtet.
Beispiel 3:
Neutrale Pellets, hergestellt aus Stärke und Sucrose (d = 0,71 bis 0,85 mm, 2660,0 g) wurden mit einer ersten Unterbeschichtung als einer Schutzschicht beschichtet. Die Dispersion für diese erste Unterbeschichtung enthielt 70,80 g Opadry II HP White^® und 319,20 Wasser. Die Herstellung dieser Unterbeschichtungsdispersion erfolgte folgendermaßen:
Die Gesamtmenge an Wasser wurde in einen geeigneten Behälter gegeben und unter Verwendung eines Propellerrührers oder eines ähnlichen Typs an Rührer- gerührt, so dass ein Flüssigkeitsstrudel gerade gebildet wurde, ohne dass zuviel Luft in die Flüssigkeit eingetragen wurde. Das Opadry wurde mit der größtmöglichen Geschwindigkeit in den Strudel gegeben, d.h. ohne auftretende Pulverflotation. Es kann notwendig sein, die Rührergeschwindigkeit zu erhöhen, um einen Strudel zu erhalten, da die fortschreitende Zugabe des Opadry zu einer Erhöhung der Suspensionsviskosität führt. Nachdem das gesamte Opadry zugegeben worden war, wurde die Rührergeschwindigkeit verringert, bis der Strudel gerade eliminiert war, und das Rühren wurde für mindestens 45 Minuten fortgesetzt, wonach die Dispersion vollständig war. Um Absetzen zu vermeiden, wurde das Rühren während des Sprühverfahrens fortgesetzt.
Die Teilchen wurden unter Verwendung eines Wurster-Wirbelbettbeschichters beschichtet.
Die vorbeschichteten Kerne wurden dann nach dem Verfahren von Beispiel 2 beschichtet.
Beispiel 4:
Neutrale Teilchen, hergestellt aus mikrokristalliner Cellulose (d = 0,71 bis 1,0 mm, 2660,0 g) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 beschichtet.
Beispiel 5:
Neutrale Teilchen, hergestellt aus mikrokristalliner Cellulose (d = 0,71 bis 1,0 mm, 2660,0 g) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 2 beschichtet.
Beispiel 6:
Neutrale Teilchen, hergestellt aus Stärke und Sucrose (d = 0,71 bis 0,85 mm; 1900,0 g), die die Kerne darstellen, wurden mit einer Dispersion beschichtet, die 4,40 g Tamsulosinhydrochlorid, 28,60 g Klucel EF^® (Hydroxypropylcellulose), 1,21 g Zitronensäure, 77,0 g Talk und 1030,70 g Wasser enthielt.
Herstellung der Dispersion: die halbe Menge an Wasser wurde in einen geeigneten Behälter gegeben und unter Verwendung eines Propellerrührers oder eines ähnlichen Typs an Rührer gerührt. Zunächst wurde die Zitronensäure in dem Wasser gelöst, dann wurde Tamsulosinhydrochlorid zugegeben und gelöst. Die zweite Hälfte der Menge an Wasser wurde in einen geeigneten Behälter gegeben und unter Verwendung eines Propellerrührers oder eines ähnlichen Typs an Rührer gerührt. Zunächst wurde Klucel EF^® in dem Wasser gelöst, dann wurde Talk zugegeben. Anschließend wurde die Lösung von Zitronensäure und Tamsulosinhydrochlorid zu der Lösung von Klucel EF und Talk gegeben.
Um Absetzen zu vermeiden, wurde das Rühren während des Sprühverfahrens fortgesetzt.
Die Kerne wurden unter Verwendung eines Wurster-Wirbelbettbeschichters beschichtet.
Diese beschichteten Teilchen, die eine Tamsulosin enthaltende Schicht aufwiesen, wurden dann mit einer PVA/PVP-Schicht, einer Opadry^®-Schicht und anschließend mit einer enterischen Beschichtung nach dem Verfahren von Beispiel 2 beschichtet.
Beispiel 7:
Neutrale Teilchen, hergestellt aus Stärke und Sucrose (d = 0,71 bis 0,85 mm; 1900,0 g), die die Kerne darstellen, wurden mit einer Dispersion beschichtet, die 4,40 g Tamsulosinhydrochlorid, 28,60 g Klucel EF^® (Hydroxypropylcellulose), 2,20 g Ascorbinsäure, 77,0 g Talk und 1030,70 g Wasser enthielt.
Herstellung der Dispersion: die halbe Menge an Wasser wurde in einen geeigneten Behälter gegeben und unter Verwendung eines Propellerrührers oder eines ähnlichen Typs an Rührer gerührt. Zunächst wurde die Ascorbinsäure in dem Wasser gelöst, dann wurde Tamsulosinhydrochlorid zugegeben und gelöst. Die zweite Hälfte der Menge an Wasser wurde in einen geeigneten Behälter gegeben und unter Verwendung eines Propellerrührers oder eines ähnlichen Typs an Rührer gerührt. Zunächst wurde Klucel EF^® in dem Wasser gelöst, dann wurde Talk zugegeben. Anschließend wurde die Lösung von Zitronensäure und Tamsulosinhydrochlorid zu der Suspension von Klucel EF^® und Talk gegeben.
Um Absetzen zu vermeiden, wurde das Rühren während des Sprühverfahrens fortgesetzt.
Die Kerne wurden unter Verwendung eines Wurster-Wirbelbettbeschichters beschichtet.
Diese beschichteten Teilchen, die eine Tamsulosin enthaltende Schicht aufwiesen, wurden dann mit einer PVA/PVP-Schicht, einer Opadry^® -Schicht und anschließend mit einer enterischen Beschichtung nach dem Verfahren von Beispiel 2 beschichtet.
Beispiel 8:
Die Absorption von Tamsulosinhydrochlorid aus 0,4 mg Tamsulosinpellets (Beispiel 2), die in Form von Kapseln vorlagen, wurde in einer Einzeldosisstudie unter Fasten- und unter Nahrungsaufnahmebedingungen untersucht. Die Unterschiede in der Tamsulosin-Pharmacokinetik unter den beiden Bedigungen waren nicht signifikant.
Zur Bestimmung des Cmax_{Fasten/Nahrungsaufnahme}-Verhältnisses wurde der folgende Test verwendet:
Cmax_{Fasten/Nahrungsaufnahme}-Test
Eine Einzeldosis der untersuchten pharmazeutischen Zusammensetzung, die Tamsulosin (0,4 mg) enthielt, wurde gesunden Freiwilligen im Alter zwischen 20 und 30 Jahren verabreicht, die ein Körpergewicht von nicht mehr als 10 % über oder unter dem Idealgewicht hatten, Nichtraucher waren und keine Alkohol- oder Drogenmissbrauchs-Vorgeschichte hatten. Die Einnahme verschreibungspflichtiger Medikamente innerhalb der letzten vier Wochen oder frei verkäuflicher Medikamente innerhalb der letzten 2 Wochen, eine klinisch signifikante Vorgeschichte von Reaktion auf Wirkstoffe in der Vergangenheit und Teilnahme an anderen klinischen Tests oder Blutspende innerhalb der letzten drei Monate wurden als Kriterien angesehen, die die Person von der Teilnahme an der Untersuchung ausschlossen.
Eine Einzeldosis der untersuchten Zusammensetzung, die 0,4 mg Tamsulosin enthielt, wurde Freiwilligen unter Fasten- und unter Nahrungsaufnahmebedingungen verabreicht. Alle Freiwilligen fasteten für 10 Stunden während der Nacht vor der Wirkstoffverabreichung. Für alle Personen wurde Wasser bis 2 Stunden vor der Einnahme ad libitum zugelassen. Die Nahrungsaufnahmegruppe wurde mit einem Hochfettfrühstück versorgt, das aus einem Spiegelei, Speck (eine Scheibe), Leberpate (30 g), Butter (20 g), Weißbrot (2 Scheiben), einem Brötchen, Milch (3,2 % Fett, 200 ml) und Apfelsaft (200 ml) bestand. Dieses Frühstück wurde eine halbe Stunde vor der Wirkstoffverabreichung zur Verfügung gestellt. Die Fastengruppe erhielt kein Hochfettfrühstück und verblieb fastend bis 4 Stunden nach der Einnahme. In beiden Gruppen wurde die Flüssigkeitseinnahme kontrolliert und für alle Personen während der ersten 4 Stunden nach der Wirkstoffverabreichung wie folgt gleichgehalten: Der Wirkstoff wurde mit 200 ml Leitungswasser gegeben, 2 Stunden nach der Einnahme wurden 200 ml kohlensäurefreie Xanthin- und Grapefruitfreie Softdrinks zur Verfügung gestellt und Wasser wurde 4 Stunden nach der Dosierung ad libitum zugelassen. 4 und 10 Stunden nach der Wirkstoffverabreichung wurden standardisierte identische Mahlzeiten (mit einem kohlensäurefreien, Xanthin- und Grapefruit-freien Getränk) für alle Testpersonen bereitgestellt.
Blutproben wurden 0 (vor Wirkstoffverabreichung) 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 10,0, 12,0, 24,0, 36,0, 48,0 und 60,0 Stunden nach Wirkstoffeinnahme genommen. Dann wurden die Cmax-werte für beide Gruppen direkt aus den individuellen Plasmakonzentration/Zeit-Daten bestimmt. Plasmakonzentrationen von Tamsulosin wurden mit einer LC-MS/MS-Methode bestimmt.
Diese Methode umfasste die Flüssig-Flüssig-Extraktion mit Diethylether gefolgt von reverser-Phasen HPLC-Trennung mit tandemmassenspektrometischer Bestimmung: Zu Plasmaproben wurden 100 μl Arbeitslösung an internem Standard gegeben. Die Proben wurden mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasenextrakte wurden zur Trockene eingedampft und in der mobilen Phase für LC-MS/MS-Analyse erneut gelöst.
Unter Verwendung der erhaltenen Daten wurde das Verhältnis CmaxF_{Fasten/Nahrungsaufnahme} berechnet, um den Test abzuschließen.
Andere pharmacokinetische Parameter wurden unter Verwendung desselben Tests wie oben auf der Basis von individuellen Plasmakonzentrations/Zeit-Profilen unter Verwendung eines Modell-unabhängigen Ansatzes bestimmt, d.h. die Parameter wurden direkt aus den gemessenen Konzentrationen bestimmt, ohne ein mathematisches Modell zu verwenden, das für ein Konzentrations/Zeit-Profil entwickelt werden könnte.
Die anderen Parameter waren Werte für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von der Zeit 0 bis unendlich (AUC), der Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von der Zeit 0 bis zur Zeit der letzten messbaren Konzentration (AUC0_t), die Peakplasmakonzentration (Cmax), die mittlere Verweilzeit (MRT), die Zeit zur Erreichung von Cmax (tmax) und die abschließende Plasmaeliminierungshalbwertszeit (t1/2). Parameter, die unter Fastenbedingungen bestimmt wurden, wurden mit denen, die unter Nahrungsaufnahmebedingungen bestimmt wurden, verglichen. Unterschiede zwischen den zwei Verabreichungen in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme wurden mit Hilfe eines zwei-/unabhängige-/Proben t-Tests mit 5 % Signifikanzgrad bestimmt.
Die Ergebnisse sind im Folgenden und Tabelle 1 und 1 zusammengefasst. Tabelle 1
Die obigen Daten zeigen, dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung den Vorteil eines minimierten Nahrungseffekts hat.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die einen Kern aus (a) Tamsulosin in der Form der Base und/oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, und (b) gegebenenfalls mindestens einem Arzneiträger und (c) einer Beschichtung, die eine Kombination von Polyvinylacetat (PVAC) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthält, aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das pharmazeutisch annehmbare Salz Tamsulosinhydrochlorid ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die Tamsulosin in einer Menge von 0,005 bis 1,20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, die Tamsulosin in einer Menge von 0,08 bis 0,20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, die eine Einzeldosisform ist und Tamsulosin in einer Menge von 0,025 bis 1,2 mg enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Pellets.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die das PVAC und PVP in der Beschichtung (c) in einer Menge von 3 bis 35 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, die das PVAC und PVP in der Beschichtung (c) in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der die Schichtdicke der Beschichtung (c) im Bereich von 10 bis 50 μm liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der die Schichtdicke der Beschichtung (c) im Bereich von 10 bis 40 μm liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, bei der die Schichtdicke der Beschichtung (c) im Bereich von 10 bis 25 μm liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der das Gewichtsverhältnis von Polyvinylacetat zu Polyvinylpyrrolidon in der Beschichtung (c) im Bereich von 1,5 : 1 bis 14 : 1 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, bei der das Gewichtsverhältnis von Polyvinylacetat zu Polyvinylpyrrolidon in der Beschichtung (c) im Bereich von 9 : 1 bis 12 : 1 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, in der der Arzneiträger (b) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon und Celluloseethern.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, in der der Arzneiträger (b) ein Celluloseether ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 14 bis 15, in der das Gewichtsverhältnis von Tamsulosin zu Einbettungsmaterial (b) im Bereich von 1 : 3 bis 1 : 25 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, in der das Gewichtsverhältnis von Tamsulosin zu Einbettungsmaterial (b) im Bereich von 1 : 4 bis 1 : 19 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, die außerdem ein oder mehrere nichtionische Tenside enthält, das die aus der Gruppe bestehend aus Alkylglykosiden, Alkylmaltosiden, Alkylthioglucosiden, Polyoxyethylenalkylphenolen, Polyoxyethylenalkylethern, Polyethylenglykolfettsäureestern, Polyethylenglykolglycerinfettsäureestern, Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Blockcopolymeren, Polyglycerylfettsäureestern, Polyoxyethylenglyceriden, Polyoxyethylenpflanzenölen, Polyoxyethylen-hydrierten Pflanzenölen und Sterinen ausgewählt ist/sind.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, in der das nichtionische Tensid ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 18 bis 19, in der das Gewichtsverhältnis von Tamsulosin zu dem nichtionischen Tensid im Bereich von 1 : 12 bis 1 : 25 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, in der das Gewichtsverhältnis von Tamsulosin zu dem nichtionischen Tensid im Bereich von 1 : 16 bis 1 : 19 liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung, die Tamsulosin in der Form der Base und/oder in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis zwischen den maximalen Plasmakonzentrationen des Tamsulosins, die nach der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung unter Fastenbedingungen und unter Nahrungsaufnahmebedingungen gemäß dem Cmax_{Fasten/Nahrungsaufnahme}-Test bestimmt werden, weniger als 1,35 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, in der das Verhältnis weniger als 1,25 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, in der das Verhältnis weniger als 1,2 beträgt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, in der das Verhältnis gleich oder weniger als 1,15 ist.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, bei dem (i) man Tamsulosin bereitstellt, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem Arzneiträger (b) und (ii) man eine Beschichtung (c) darauf aufbringt, die eine Kombination von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon enthält.
Verfahren nach Anspruch 26, bei dem (i1) man neutrale Pellets als ein Kernmaterial bereitstellt, (i2) gegebenenfalls man diese neutralen Pellets mit einer ersten Unterbeschichtung beschichtet, (i3) man die Pellets aus Stufe (i1) oder (i2) mit einer Dispersion beschichtet, die Tamsulosin enthält, (i4) gegebenenfalls man die Pellets aus Stufe (i3) mit einer zweiten Unterbeschichtung beschichtet, (ii1) man auf die Pellets der Stufen (i3) oder (i4) eine Beschichtung aufbringt, die eine Kombination von Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon enthält, und (ii2) gegebenenfalls man die Pellets aus Stufe (ii1) mit einer dritten Unterbeschichtung beschichtet, und (ii3) gegebenenfalls man die Pellets aus Stufe (ii1) oder (ii2) mit einem Überzug beschichtet.