DE10320732A1 - Neue schnell wirkende Anästhetika und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue schnell wirkende Anästhetika und Verfahren zu ihrer Herstellung Download PDFInfo
- Publication number
- DE10320732A1 DE10320732A1 DE2003120732 DE10320732A DE10320732A1 DE 10320732 A1 DE10320732 A1 DE 10320732A1 DE 2003120732 DE2003120732 DE 2003120732 DE 10320732 A DE10320732 A DE 10320732A DE 10320732 A1 DE10320732 A1 DE 10320732A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- thiazolo
- general formula
- acid
- new fast
- acting anesthetics
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 title claims abstract 21
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 title claims 2
- 230000009471 action Effects 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- -1 8-substituted 5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo-(3,2-a)-(1,3)-diazepine-3-carboxylic acid Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DZGYFMSQZKDAGG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-a][1,3]diazepine Chemical class C1=CC=CN=C2SC=CN21 DZGYFMSQZKDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 claims description 2
- HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CSC=N1 HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 claims description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims description 2
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 claims description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPPREFOETTUXDK-UHFFFAOYSA-N 1h-1,3-diazepine Chemical class N1C=CC=CN=C1 JPPREFOETTUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims 1
- 125000004996 haloaryloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- UXGPDPNGDCOQBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-oxo-6,7-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[3,2-a][1,3]diazepine-3-carboxylate Chemical compound O=C1CCCN2C(C(=O)OCC)=CSC2=N1 UXGPDPNGDCOQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 2
- 230000036578 sleeping time Effects 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 abstract 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 abstract 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 abstract 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 abstract 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 32
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 14
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 13
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 10
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 7
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 7
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 0 *C(*)C(*)C(*)C(Cl)=O Chemical compound *C(*)C(*)C(*)C(Cl)=O 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009539 inhibitory neurotransmission Effects 0.000 description 2
- 239000002869 intravenous anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- NTCBUXIQMLORSI-GIDUJCDVSA-N (e)-1-[4-(4-bromophenyl)phenyl]-3-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)\C=C\C=2C=CC=CC=2)C=C1 NTCBUXIQMLORSI-GIDUJCDVSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003175 Arterial spasm Diseases 0.000 description 1
- 201000007848 Arts syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LDZXUJAGAFNCLA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-chloro-5-propan-2-yl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C=1N=C(Cl)SC=1C(C)C LDZXUJAGAFNCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008203 tachypnea Diseases 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Es sollen neue Wirkstoffe zur Erzeugung, Aufrechterhaltung und Verstärkung von Anästhesie angegeben werden, welche im Vergleich zu bekannten Hypnotika eine schneller einsetztende Wirkung und eine kürzere Wirkdauer zeigen, ohne eine akute Gewöhnung zu entwickeln und ohne signifikante Nebeneffekte zu bewirken. DOLLAR A Es werden neue und gut synthetisierbare Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivate der allgemeinen Formel I gefunden: DOLLAR F1 Die gefundenen Wirkstoffe sind beispielsweise zur Verwendung bei chirurgischen Eingriffen geeignet.
Description
- Die Erfindung betrifft neue Wirkstoffe zur schnellen Herbeiführung sowie zur Aufrechterhaltung und Verstärkung von Anästhesie, insbesondere für chirurgische Eingriffe und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Es ist bekannt für chirurgische Operationen unterschiedliche Arzneimittel intravenös zu verabreichen, um Effekte sicherzustellen, wie Bewusstlosigkeit, Schmerzunempfindlichkeit, Muskelentspannung und Kontrolle der viszeralen Reflexe. Die Verwendung von intravenösen Wirkstoffen erhöht die Flexibilität und erlaubt die Reduktion der Dosierungen an Inhalationsanästhetika.
- Solche intravenösen Anästhetika, entsprechend den Anforderungen der Chirurgie, wurden verfügbar durch die Einführung von Thiopental, ein ultra schnell wirkendes Barbiturat. Eine generelle Anästhesie wird sehr häufig eingeleitet durch die Injektion von Thiopental, um Schlaf zu erzeugen vor der Verabreichung weiterer Wirkstoffe, die erforderlich sind, um die Anästhesie während des chirurgischen Eingriffes aufrecht zu erhalten. Thiopental Natrium, andere schnelle Barbiturate und Benzodiazepine spielen eine wichtige Rolle in der praktischen Anästhesiologie. Thiopental Natrium gilt als Standard für den Vergleich mit neuen anästhetischen Wirkstoffen.
- Barbiturate wirken im gesamten Zentralen Nervensystem (ZNS) und sind fähig, alle Arten von ZNS-Dämpfungen zu erzeugen; dies reicht von einer milden Sedierung bis zu einer generellen Anästhesie. Barbiturate können ferner die inhibierende Wirkung der Neurotransmittler GABA an den GABAA-Rezeptoren verstärken. Der GABAA-Rezeptor, der den Haupttyp der GABA-Rezeptoren im Gehirn darstellt, ist ein membranintegrierter Chloridionen-Kanal, über den der überwiegende Teil der inhibitorischen Neurotransmission im ZNS gesteuert wird.
- Intravenöse Einzeldosen von Thiopental Natrium erzeugen eine Bewusstlosigkeit innerhalb von 10 bis 20 Sekunden. Die Tiefe der Anästhesie steigt in der Regel bis zu 40 Sekunden an und fällt dann ab, bis schließlich das Bewusstsein nach etwa 20 bis 30 Minuten wiederkehrt. Im Falle großer Thiopentaldosen erfordert eine Erholung von diesem Eingriff jedoch mehrere Stunden (Hughes et al in Anesthesiologiy 1992, 76, 334–341). Thiopental wird langsam in der Leber metabolisiert. Zusammen mit anderen Faktoren, wie die Bindung an Plasmaproteine, pH-Änderungen im Blut oder Schwankungen im Blutfluss beeinflusst dies die Tiefe der Narkose, die Erholungszeit und auch die Dauer der Thiopentalwirkung (Breimer, in Clin. Pharmacokinet. 1997, 2, 93–109).
- Thiopental Natrium wird intravenös appliziert. Es kann als Einzeldosis (Bolus), intermetierend oder als kontinuierliche Infusion injiziert werden. Kontinuierliche Infusionen jedoch erhöhen die Wahrscheinlichkeit von Überdosierungen mit einer entsprechend verlängerten Erholungsphase. Bei einzelnen oder intermittierenden Injektionen von Thiopental Natrium sollte die Konzentration nicht 2,5% in wässriger Lösung überschreiten. Bei extravaskulären Injektionen mit Konzentration höher als 2,5 können starke Schmerzen und nekrotische Veränderungen auftreten. Als Folge einer intraarteriellen Injektion von konzentrierten Thiopentallösungen, wird das arterielle Endothel in tieferen Schichten unmittelbar zerstört, im Anschluss daran auch endarterielle Gefäße. Hinzu kommen Thrombosen, verursacht durch arterielle Spasmen. Eine vaskuläre Ischemie und sogar Gangräne können die Folge sein (Marshall and Longnecker, in Goodmann and Gilman, the pharmacological basis of therapeutics, 1996, 321–323).
- Die anästhetische Wirkung von Thiopental Natrium verläuft parallel zur Konzentration im Blut, welches das ZNS erreicht, da die hohe Fettlöslichkeit von Thiopental Natrium ein Durchdringen der Bluthirnschranke ohne erkennbare Verzögerungen ermöglicht. Die Beendigung des anästhetischen Effekts erfolgt rasch, nach ungefähr 5 Minuten und wird ausschließlich durch die Rückverteilung des Arzneistoffes im gut durchbluteten Gewebe bestimmt. Nach einem raschen anfänglichen Abfall fällt die Blutkonzentration langsamer über mehrere Stunden hinweg ab, da der Wirkstoff durch Körperfett aufgenommen und dann metabolisiert wird. Die Folge ist, dass Thiopental Natrium einen lang anhaltenden Hangover induziert. Eine Gesamtdosis von 1 g Thiopental sollte generell nicht überschritten werden, möchte man zu lange Erholungszeiten vermeiden. Je größer die anfängliche Initialdosis von Thiopental Natrium sein muss, desto größer müssen es auch die Folgedosierungen sein, auch bei Patienten von gleicher Größe. Patienten, bei denen große Initialdosen von Thiopental Natrium erforderlich sind, werden aus der Narkose erwachen, obwohl die noch vorhandene Plasmakonzentration eine Schlafphase aufrecht erhalten sollte. Die Ursache dieser akuten Toleranz ist nicht bekannt (Marshall et al in Goodman and Gilman, the pharmacological basis of therapeutics 1996, 321–323). Aus diesem Grund kann Thiopental Natrium nicht benutzt werden, um eine längere Anästhesie aufrecht zu erhalten, geeignet ist es nur als Initialnarkotikum.
- Die Erholungsphase nach einer Thiopentalverabreichung sollte charakterisiert sein durch ein sanftes und schnelles Erwachen aus der Bewusstlosigkeit. Treten jedoch postoperative Schmerzen auf, kann starke Rastlosigkeit eintreten und Analgetika müssen verabreicht werden. Thiopental und andere Barbiturate sind jedoch sehr schwache Analgetika und können sogar die Sensibilität gegenüber Schmerzen erhöhen. Hinzu kommt, dass die Erholungsphase nach einer Thiopentalnarkose oft begleitet wird von Schüttelfrost, da während der Narkose die Körpertemperatur herabgesetzt wird und nun wieder auf einen normalen Wert zurück kommen muss. Hinzu kommt eine Absenkung des Blutdruckes, weswegen die Patienten vorsichtig zu bewegen sind.
- Thiopental Natrium führt zu einer dosisabhängigen Depression der Atmung, die schwerwiegend sein kann. Das Minutenvolumen kann erheblich reduziert sein, ebenso die funktionelle Atemkapazität, insbesondere wenn Hustenreiz besteht (Marshall et al., in A Practice of Anesthesia, Henly, D. and Cohen, P., eds. 1995, 119–145). Durch erhöhte Dosen von Thiopental Natrium können sich diese Effekte verstärken, und die Atmung kann nur durch Bewegen des Diaphragmas aufrecht erhalten werden.
- In Fällen von inneren Blutungen oder anderen Formen von Hypovolumina, Kreislaufinstabilität, Sepsis, Vergiftungen oder Schock kann die Verabreichung von normalen Dosen an Thiopental Natrium Blutdruckabfall, Kreislaufzusammenbruch und kardionale Probleme zur Folge haben. Der cerebrale Blutfluss und die cerebrale Metabolisierungsrate sind unter dem Einfluss von Thiopental Natrium und anderen Barbituraten reduziert. Der intracerebrale Druck ist signifikant reduziert. Dieser Effekt wird andererseits klinisch genutzt bei pathologischen Situationen, bei denen ein erhöhter intracrinealer Druck zu erwarten ist (Shapiro, in Anesthesiology, 1975, 43, 445–471). Thiopental Natrium beeinflusst die uterine Kontraktion nur gering, aber es ist durchlässig an der Plazenta und wirkt auf den Fötus.
- Benzodiazepine wurden eingeführt zur Behandlung von Angstzuständen, und eine große Zahl von Derivaten mit sedierenden anxiolytischen, anticonvulsiven und muskelrelaxierenden Eigenschaften wurden hergestellt. Schlaf und Bewusstlosigkeit können mit großen Dosen an Benzodiazepinen herbeigeführt werden. Benzodiazepine sind keine Analgetika, welche bei alleiniger Benutzung auch keine Narkose herbeiführen. Es ist erforderlich, mehrere Wirkstoffe zu kombinieren, um ein chirurgisch erforderliches Niveau an Anästhesie zu erreichen, mit einem ausgeglichenen Zusammenspiel von Sedierung, Analgesie, Amnesie, Entspannung und Abwesenheit von Reflexen. Als alleinige Wirkstoffe sind Benzodiazepine nützlich bei Vorgängen, die keine Analgesie erfordern, wie z. B. Endoskopien, Herzdämpfung, Herzkateterisierung und eine Reihe von radiodiagnostischen Eingriffen (Marshall et al., in Goodman and Gilman, the pharmacological basics of therapeutics, 1996, 233–235).
- Um eine Anästhesie herbeizuführen, werden Benzodiazepine intravenös verabreicht. Damit unangenehmes Brennen vermindert und venöse Thrombosen vermieden werden, welche die Verabreichung von Diazepam begleiten können, sollten Benzodiazepine sehr langsam in einen Nebenarm einer laufenden intravenösen Infusion gegeben werden. Nach der Injektion von Diazepam wird der Wirkstoff rasch im Gehirn verteilt aber im Gegensatz zu Thiopental vergehen mehrere Minuten bevor eine Bewusstseinstrübung einsetzt. Deshalb wird Diazepam im Sinne einer präanästhetischen Medikation eine Stunde bevor der Patient in den Operationssaal gebracht wird eingesetzt. In den üblichen Dosierungen, die verwendet werden, um eine Anästhesie zu unterhalten oder herbeizuführen, verursachen die Benzodiazepine Sedierung, eine Reduktion des Angstgefühles und eine Amnesie bei mindestens der Hälfte aller Patienten. Diese Amnesie kann bis zu sechs Stunden anhalten (Marshall et al., in Goodman and Gilman, the pharmacological basis of therapeutics 1996, 233–335). Benzodiazepine verursachen nur eine moderate Absenkung des Kreislaufes und der Atmung. Höhere Dosen können einen 20%igen Abfall des systemischen Blutdrucks und des vaskulären Widerstandes verursachen. Eine vorübergehende Apnoe kann einer raschen Injektion von Diazepam folgen und Möglichkeiten der Beatmung sollten immer zur Verfügung stehen. Diazepam verursacht keine Emesis noch verhindert sie ein solche und hat geringen Effekt auf renale, hepatische oder reproduzierende Funktionen. Obwohl Diazepam eine Relaxation der zentralgesteuerten Muskulatur verursacht, hat es keinen Effekt auf das neuromuskuläre System und verstärkt weder noch antagonisiert es die Wirkung spezifischer Muskelrelaxantien.
- Wesentliches molekulare Target für die Benzodiazepine sind die inhibitorischen Neurotransmittler-Rezeptoren, welche direkt durch die Aminosäure GABA aktiviert werden. Der vorwiegende Typ von GABA-Rezeptoren im Hirn, genannt GABAA-Rezeptor, ist ein integraler membranerer Chloridionen-Kanal, der den Hauptanteil der schnellen inhibitorischen Neurotransmission im ZNS steuert. GABAB-Rezeptoren werden nicht von Benzodiazepin beeinflusst. Die Benzodiazepine binden direkt an den Rezeptor/Ionenkanalkomplex und modulieren seine Aktivität allosterisch. Im Gegensatz zu Barbituraten beeinflussen Benzodiazepine nicht direkt die GABAA-Rezeptoren, sondern benötigen GABA, um ihren Effekt zu entwickeln (Marshall et al., in Goodman and Gilmann, the pharmacological basis of therapeutics 1996, 233–235).
- Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, neue Wirkstoffe zur Erzeugung, Aufrechterhaltung und Verstärkung von Anästhesie anzugeben, welche im Vergleich zu bekannten Hypnotika eine schneller einsetzende Wirkung und eine kürzere Wirkdauer zeigen, ohne eine akute Gewöhnung zu entwickeln oder signifikante Nebeneffekte zu bewirken, wie sie beispielsweise bei der Verabreichung von Thiopental-Natrium auftreten.
- Überraschend wurden die im Anspruch 1 aufgeführten Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivate der allgemeinen Formel I:gefunden. R1, R3, R4, R5, R6 in der Formel I repräsentieren unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, Halogen, substituiertes Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy, in dem das Alkyl geradkettig oder verzweigt ist, mit ein bis vier Kohlenstoffatomen. Die Haloderivate können mono-, di-, tri- oder polyhalogeniert sein. Optionale Substituenten schließen ein Halogen, Amino, substituiertes Amino, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Halo-(C1-C4) Alkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatom in der Alkylgruppe.
- R1, R3, R4, R5 und R6 in der Formel I repräsentieren zusätzlich unabhängig voneinander Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, direkt angebunden oder angebunden über NH, S oder eine Kohlenstoffbrücke, wie z. B. carbozyklische Aromaten, einschließlich Phenyl, Naphthyl, heterocyklische Gruppen, einschließlich Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinylgruppen. Optionale Substituenten an diesen Gruppen schließen ein Halogen, wie Chlor, Brom und Fluor, C1-C5 lineare oder verzweigte Alkylketten, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Alkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy und Ethoxy oder Halogenalkoxy mit ein bis drei Kohlenstoffatomen; Alkylthio, Alkylamino, Arylthio, Heteroarylthio, Arylamino, Heteroarylthio, Arylamino, Heteroarylamino.
R2 ist Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, oder Halogen, Amino oder substituiertes Amino, einschließlich entsprechender Amide. Optionale Substituenten schließen ein: Alkyle, Cykloalkyl, Aryl oder Heteroarylgruppen.
R3 kann auch zusammen mit R4 substituierte alicyklische Ringe, Aryl- oder Heteroaryl-Ringsysteme bilden. R4 kann ebenfalls zusammen mit R5 substituierte alicyklische Ringe, Aryl- oder Heteroaryl-Ringsysteme bilden. X ist in Formel I Sauerstoff, Schwefel oder NH, optional auch reduziert zu Hydroxyl oder Mercapto-Funktionen. Diese Hydroxy oder Mercapto-Funktionen können alkyliert werden mit R6, welche geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen darstellt mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, oder aryliert werden mit carbocyklischen Aromaten, wie z. B. substituiertes Phenyl und Naphthyl, heterocyklische Gruppen, die beispielsweise einschließen substituiertes Furyl, Pyrrolyl, Thinyl Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl und Pyrimidinyl. - Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Die Säuren, mit denen die besagten Verbindungen derartige Salze bilden können, sind vorzugsweise Hydrohalogensäuren, wie z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, monofunktionelle und bifunktionelle Carbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, Sulfonsäuren, wie para-Toluolsulfonsäure, und Naphtalin-1,5-disulfonsäure.
- Die Unteransprüche enthalten weitere vorteilhafte Ausführungen der Erfindung und Möglichkeiten zur Herstellung der Verbindungen.
- Die vorgeschlagenen neuen Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivate überwinden viele der eingangs genannten Nachteile und Probleme, die für gewöhnlich mit der Verabreichung von Thiopental-Natrium oder Benzodiazepinen als intravenöse anästhetische Wirkstoffe verbunden sind und stellen intravenöse Anästhetika dar, die nicht nur Anästhesie erzeugen, sondern auch, insbesondere während eines chirurgischen Eingriffes, eine Anästhesie aufrecht erhalten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Vergleich mit Thiopental-Natrium ein sehr schnelles Einsetzen der Wirkung und eine kürzere Wirkdauer. Sie entwickeln dabei keine akute Gewöhnung und zeigen auch keine signifikanten Nebeneffekte, wie sie bei der Verabreichung von Thiopental-Natrium auftreten.
- Thiazolo[3,2-a][1,3]diazepin-Verbindungen sind prinzipiell gut verfügbar und konnten erhalten werden (vgl. Abbildung) unter Verwendung von Methoden, die von P. Molina et al (J. Org. Chem. 1993, 58, 5264–5270) und P. Imming (Arch. Pharm., Weinheim, 1995, 238, 207–215) publiziert worden sind. Zur Herstellung der erfindungsmäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I wurden 2-Amino-5-substituierten Thiazol-4-carboxylate der allgemeinen Formel IIdargestellt nach an sich bekannten Methoden, publiziert durch R. Kuhn et al. in Ann. Chem. 1951, 571, 44–56 und B. Plouvier et al in J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 1643–51.
- Die Verbindungen der Formel II wurden mit geeigneten Säurechloridderivaten der Formel IIIbei denen Y für Brom oder Chlor steht, vorzugsweise Brom und wasserfreies Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Ethylbenzol, o-, m-, und p-Xylol, Oktan, Nonan und Isopropylbenzol, vorzugsweise Toluol und Ethylbenzol, bei Temperaturen zwischen 100°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 100°C und 120°C, acyliert.
- Die dabei entstehenden Produkte der allgemeinen Formel IVdie durch Chromatographie über Kieselgel oder neutrales Aluminiumoxid gereinigt werden können, werden zyklisiert mit sekundären Aminen, wie z. B. Diethylamin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, N-Methylpiperazin, vorzugsweise Pyrrolidin und Piperidin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Ethylbenzol, o-, m-, und p-Xylol, Isopropylbenzol, vorzugsweise Toluol, o-Xylol, bei Temperaturen zwischen 100°C und 180°C, vorzugsweise zwischen 120°C und 130°C.
- Es entstehen Produkte der allgemeinen Formel Vwelche wiederum durch Chromatographie über Kieselgel oder neutrales Aluminiumoxid gereinigt werden können.
- Die Verbindungen der Formel V wurden mit Phosphoroxytrichlorid zu 8-Chloroanalogen der allgemeinen Formel VIumgesetzt, welche dann direkt zur Umsetzung gebracht wurden mit R6-XH und wasserfreien Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Aceton, Ethanol, Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diphenyläther, vorzugsweise Methylethylketon, Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 60°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 120°C und 160°C. Die entstehenden erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls gereinigt werden durch Chromatographie über Kieselgel und neutralem Aluminiumoxid.
- Repräsentative Möglichkeiten für solche Synthesen werden in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.
- Die Erfindung soll nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert werden.
- Mäuse beiderlei Geschlechts (22–28 g) wurden eingesetzt, um die Evaluierung auf ultraschnell wirkende hypnotische Aktivität durchzuführen. Die Mäuse wurden in Käfigen gehalten bei Temperaturen von 20 ± 2°C mit einem Tag-Nacht-Zyklus von 12 Stunden und gefüttert mit Standardnahrung und Wasser ad libitum. Die Verbindungen der Formel I wurden gelöst mit 15% Cremophor EL (ein Derivat aus Castor-Öl und Ethylenoxid, Sigma Chemical Co) in destilliertem Wasser. Die hypnotische Aktivität wurde dann untersucht nach intravenöser (iv) und nach intraperitonealer (ip) Verabreichung. Zwei Dosierungen der Verbindung, entsprechend Formel I (50 und 100 mg/kg) wurden intravenös injiziert bei zwei Gruppen von Mäusen. Jede Gruppe bestand aus zehn Mäusen. Die Schlafzeit wurde aufgenommen für jede Maus und sie wurde verglichen mit den Schlafzeiten einer Kontrollgruppe. Der Effekt der Verbindung mit Formel I bei intravenöser Gabe zusätzlich zu Thiopental Natrium (Intraval sod. May & Baker LTD, England) wurde ebenso evaluiert. Drei Gruppen von Mäusen, jede bestehend aus zehn Tieren, wurde also eingesetzt. Der ersten Gruppe (Kontrollgruppe) wurde das Lösungsmittel mit 15% Cremophore EL injiziert, die zweite Gruppe wurde mit 50 mg/kg und die dritte Gruppe mit 100 mg/kg der Verbindung entsprechend Formel I behandelt. Allen Mäusen in den drei Gruppen wurden danach 50 mg/kg Thiopental Natrium intravenös verabreicht. Die verstrichene Zeit zwischen dem Verlust und des Wiedereintretens des „righting reflexes" (Schlafzeit) wurde für jedes Tier aufgezeichnet und verglichen mit der Kontrollgruppe. Repräsentativ dafür ist Beispiel 3.
- Zwei Dosierungen der Verbindung entsprechend Formel I (100 und 200 mg/kg) wurden intraperitoneal injiziert bei zwei Gruppen von Mäusen. Beide Gruppen bestanden aus zehn Tieren. Die Schlafzeit wurde für jedes Tier registriert und verglichen mit der Kontrollgruppe, die ein ultra-schnelles Hypnotikum bekam. Der Effekt der Verbindung entsprechend Formel I bei intraperitonealer Verabreichung als Zusatz auf die durch Thiopental-Natrium (Intraval sod. May & Baker LTD, England) induzierte Schlafzeit wurde ebenso evaluiert.
- Drei Gruppen von Mäusen, bestehend aus je 10 Tieren, wurden eingesetzt. Die erste Gruppe (Kontrollgruppe) wurde behandelt durch Injektion mit dem Lösungsmittel "15% Cremophor EL", die zweite Gruppe behandelt mit 100 mg/kg und die dritte Gruppe, behandelt mit 200 mg/kg der Verbindung entsprechend Formel I. Allen Mäusen in den drei Gruppen wurden danach 65 mg/kg Thiopental Natrium intraperitoneal injiziert (Dandiya and Cullumbine, in J. Pharmacol. Exp. Ther. 1959, 125, 353–359). Die Schlafzeit wurde für jedes Tier aufgezeichnet und verglichen mit der Kontrollgruppe. Repräsentativ ist das Beispiel 4.
- Fünf Gruppen von Mäusen, jede bestehend aus zehn Tieren wurden eingesetzt, um die akute Toxizität festzustellen und LD50-Werte zu berechnen. Die Verbindung, entsprechend Formel I, wurde in 15% Cremophore EL gelöst und intraperitoneal in Dosen von 100, 200, 400, 800 und 1.600 mg/kg verabreicht. Das Endvolumen der Injektionen in allen Gruppen überschritt 0,2 ml/Maus nicht. 24 Stunden später wurde die prozentuale Sterblichkeit jeder Gruppe registriert und die LD50-Werte berechnet nach der Methode, die beschrieben wurde durch Litchfield und Wilcoxon, in J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, 96,99. Repräsentativ ist Beispiel 5.
- Zehn Mäuse wurden benutzt, um ein Experiment hinsichtlich der akuten Toleranz durchzuführen. Jede Maus erhielt 200 mg/kg der Verbindung entsprechend Formel I, gelöst in 15% Cremophore, intraperitoneal, dreimal täglich an drei aufeinander folgenden Tagen. Nach jeder der neun Verabreichungen wurde die Schlafzeit, induziert durch Verbindung entsprechend der Formel I, für jede Maus aufgezeichnet. Repräsentativ ist Beispiel 6.
- Die biologische Evaluierung der neuen Verbindungen entsprechend Formel I der Erfindung zeigten, dass die Verbindungen sehr schnell wirksame Hypnotika darstellen. Der Wirkungseintritt dieser Verbindungen erfolgt sehr schnell im Vergleich zu Thiopental. Bei allen eingesetzten Tieren trat die Reaktion nach weniger als 60 Sekunden ein, bei einigen Tieren sogar, bevor die Injektionsnadel aus dem Tier entfernt wurde. Die Wirkungsdauer bei intravenöser oder intraperitonealer Applikation ist signifikant kürzer, verglichen mit dem Standardanästhetikum Thiopental Natrium. Zusätzlich zeigten die Verbindungen entsprechend der Formel I keine Anzeichen einer akuten Toleranz, wie sie über die Mehrfachdosierung von Thiopental Natrium berichtet wird. Deshalb haben die Verbindungen entsprechend der Formel I der Erfindung das Potential nicht nur zur präanästhetischen Medikation und zur Einleitung der Anästhesie, sondern auch das Potential, mit Thiopental Natrium zusammen zur Aufrechterhaltung einer Anästhesie über einen längeren Zeitraum eingesetzt zu werden, besser als Thiopental Natrium alleine.
- Die Verbindungen entsprechend der Formel I der Erfindung und ihre Salze mit verschiedenen Säuren zeigen eine ultraschnelle hypnotische Aktivität. Die vorgelegte Erfindung schließt pharmazeutische Formulierungen ein, die zusammen mit nicht toxischen pharmazeutisch geeigneten Zutaten, eine oder mehrere Verbindungen entsprechend der vorliegenden Erfindung enthalten oder auch aus einer oder mehreren solcher erfindungsgemäßer Verbindungen bestehen, wie auch Prozesse zur Darstellung dieser Formulierungen.
- Die Erfindung schließt auch pharmazeutische Formulierungen in verschiedenen Dosierungseinheiten ein. Das bedeutet, dass Formulierungen vorliegen in Einzelstücken, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Ampullen, bei denen der Gehalt an aktiven Verbindungen einem Teil oder einem Vielfachen der individuellen Dosis entspricht. Beispielsweise kann die Dosierungseinheit 1, 2, 3 oder 4 individuelle Dosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer individuellen Dosis enthalten. Eine individuelle Dosis enthält vorzugsweise die Menge an aktiver Verbindung, die bei einer Verabreichung der Ganzen, der Hälfte, dem Drittel oder dem Viertel einer täglichen Dosierung entspricht.
- Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Zusätzen sind zu verstehen, feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Hilfsstoffe jeder Art.
- Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulat, Lösungen und Sprays sollen als bevorzugte pharmazeutische Formulierungen erwähnt werden.
- Die Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen können die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen zusammen mit den üblichen Zutaten enthalten, beispielsweise
- – Füllstoffe, wie Stärke, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol und Siliciumdioxid,
- – Bindestoffe, wie Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidone,
- – Feuchtmittel, wie Agar-agar, Calciumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat,
- – die Löslichkeit beeinflussende Stoffe, wie Paraffin,
- – Resorptionsbeschleuniger, wie quartäre Ammoniumsalze,
- – Feuchthaltemittel, wie Cetylalkohol und Glycerolmonostearat,
- – Absorbtionsmittel, wie Kaolin und Bentonit,
- – Feuchthaltemittel, wie Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat und festes Polyethylenglycol,
- – verträglichkeitsteigernde Zusätze
- – Zusätze zur gezielten Wirkstoff-Freigabe, beispilesweise für eine Freigabeverzögerung, z. B. durch An- oder Einbindung an bzw. in polymere Substanzen und Wachse,
- Die Tabletten, Dragees, Kapseln und Pillen können mit an sich bekannten Überzügen und Beschichtungen sowie optional mit verträglichkeitssteigernden Zusätzen versehen sein.
- Sie können auch so beschaffen sein, dass sie die aktiven Verbindungen gezielt freisetzen, beispielsweise in bestimmte Bereichen des Intestinaltraktes, und/oder auch in einer verzögerten Art und Weise, z. B. auch durch Anbindung und Eindringung an bzw. in polymere Substanzen und Wachse.
- Die aktive Verbindung oder die aktiven Verbindungen, optional zusammen mit einem oder mehreren der oben erwähnten Zusatzstoffe können ebenso in Form von an sich bekannten Mikrokapseln verabreicht werden.
- Zusätzlich zu einer oder mehreren aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen können Lösungen und Emulsionen für die parenterale Verabreichung üblicherweise noch Zusatzstoffe enthalten, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgationsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Diethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, speziell Bauwollsamenöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Casteröl und Sesamöl, Glyzerin, Formaldehyd, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycol und Fettsäureester von Sorbitol oder Mischungen von diesen Substanzen in steriler Form, die isotonisch mit Blut ist.
- Die therapeutisch aktiven Verbindungen sollten vorzugsweise in den oben erwähnten pharmazeutischen Formulierungen auftreten in Konzentrationen zwischen 0,1 und 99,5, vorzugsweise ungefähr 0,5 bis 95, Gewichtsprozenten der gesamten Mischung.
- Die oben erwähnten pharmazeutischen Formulierungen können zusätzlich noch andere pharmazeutische Formulierungen enthalten, ebenfalls andere pharmazeutisch aktive Verbindungen der Erfindung.
- Die oben erwähnten pharmazeutischen Formulierungen werden in der üblichen Weise hergestellt, entsprechend bekannter Methoden, z. B. durch Durchmischung der aktiven Verbindungen oder aktiven Verbindungen mit dem Zusatzstoff bzw. den Zusatzstoffen. Die Erfindung beinhaltet auch den Gebrauch der aktiven Verbindung oder der aktiven Verbindungen entsprechend der Erfindung, sowie von pharmazeutischen Formulierungen, die eine oder mehrere aktive Verbindungen der Formel I enthalten, in oder als anästhetisches Arzneimittel.
- Die eingesetzte Dosis ist bestimmt durch generelle anerkannte Faktoren, wie Körpergewicht des Patienten und/oder Schwere oder Typ der pathologischen Situation des Patienten. Unter diesen Gesichtspunkten, kann die Dosierung für einen bestimmten Patienten bestimmt werden durch den medizinischen Therapeuten in Einklang mit den aus der medizinischen Heilkunst bekannten Praktiken. Die exakten Anweisungen zur pharmazeutischen Verabreichung der Verbindungen und Wirkstoffe entsprechend der Erfindung hängen notwendigerweise von den Erfordernissen des individuellen Falles, der Art der Behandlung und natürlich auch von der Diagnose des behandelnden Arztes ab.
- Es erscheint verständlich, dass durch fachkundige Personen vielfältige Modifikationen und Abwandlungen der Erfindung, wie sie beschrieben ist, gemacht werden können, ohne damit außerhalb des Geistes und des Umfanges dieser Empfindung zu liegen. Insofern ist der Schutzumfang auch nicht auf nachfolgende Beispiele zur Erläuterung der Erfindung beschränkt.
- Beispiel 1:
- Ethyl 2-[4-chloro-butanamido]thiazole-4-carboxylat:
- Eine Mischung aus Ethyl 2-Aminothiazole-4-carboxylat (7.0 g, 0.04 mol) und 4-Chlorbutyrylchloride (11.3 g, 9.0 ml, 0.08 mol) in Toluon (100 ml) wird vier Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Toluon wird unter reduzierten Druck entfernt. Zum Rückstand gibt man unter Rühren Wasser und filtriert den Feststoff ab. Er wird gewaschen, getrocknet und aus Wasser umkristallisiert zum angegebenen Produkt (10.2 g, 92% Ausbeute), Schmp. 171°C, m/e 276.6 (in Übereinstimmung mit der Summenformel C10H13ClN2O3S, ber. 276.73). 1H NMR und 13C NMR (Tabelle 1).
- Tabelle 1: 1H NMR und 13C NMR Zuordnung von Ethyl 2-[4-Chloro-butanamido]-thiazol-4-carboxylat
-
- Beispiel 2:
- Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a][1,3]diazepin-3-carboxylat:
- Eine Mischung aus Ethyl 2-[4-Chloro-butanamido]thiazol-4-carboxylat (1.0 g, 0.004 mol) und Piperidin (0.7 g, 0.8 ml, 0.008 mol) in Toluon (50 ml) wird unter Rückfluss 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, gießt sie in Wasser und rührt. Die Toluolphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Rohprodukt wird durch wiederholte, Chromatographie an Kieselgel und neutralen Aluminiumoxid, Eluierung mit EtOAc/Hexan (50:50 v/v) and CHCl3/Hexan (80:20 v/v) gereinigt. Schmp. 210°C, m/e 240.2 (entsprechend der Summenformel C10H12SN2O3, ber. 240.28). 1H NMR und 13C NMR (Tabelle 2).
- Tabelle 2: 1H NMR und 13CNMR Zuordnungen von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydrothiazolo[3,2-a][1,3]diazepin-3-carboxylat
-
- Die NMR Daten der Verbindungen aus den Beispielen 1 und 2 sind in den Tabellen 1 und 2 aufgelistet. Die Zuordnungen wurden zusätzlich gesichert durch APT-, DEPT-, COSY- und HMQC-Aufnahmetechnik für jede Verbindung.
- Beispiel 3:
- Die intravenöse Verabreichung von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2), 50 und 100 mg/kg, führt zum Schlaf bei allen Mäusen innerhalb einiger Sekunden (Tabelle 3). Beschleunigte Atmung wurde bei drei von zehn Mäusen, behandelt mit 100 mg/kg beobachtet. Atemnot wurde beobachtet bei einer von zehn Mäusen, ebenfalls behandelt mit 100 mg/kg. Beide Dosierungen der Verbindung 50 und 100 mg/kg, potenzierten stark den hypnotischen Effekt, der durch 50 mg/kg intravenös verabreichtes Thiopental Natrium erzeugt wird (Tabelle 3).
- Tabelle 3: Hypnotischer Effekt von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2), 50 und 100 mg/kg intravenös (iv) und der Effekt dieser Dosierungen auf die Schlafzeit, herbeigeführt durch eine iv Applikation von 50 mg/kg Thiopental Natrium in Mäusen
- Tabelle 4: Hypnotischer Effekt von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2), 100 und 200 mg/kg intraperitoneal (ip), und der Effekt dieser Dosierungen auf die Schlafzeit von Mäusen, behandelt intraperitoneal mit 65 mg/kg Thiopental Natrium
- Beispiel 4:
- Intraperitoneale (ip) Verabreichung von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2), 100 und 200 mg/kg, führt zum Schlaf bei allen Mäusen mit einer Eintrittszeit des Schlafes nach weniger als 1 Minute (Tabelle 4). Tachypnoe wurde bei zwei von zehn Mäusen, bei einer Dosierung von 100 mg/kg beobachtet, Verwirrung und beschleunigte Atmung wurden ebenso beobachtet bei drei von zehn Mäusen, behandelt mit 200 mg/kg. Dosierungen der Verbindung 100 und 200 mg/kg, potenzierten signifikant den hypnotischen Effekt, erzeugt durch 65 mg/kg, intrapritoneal, Thiopental Natrium (Tabelle 4).
- Beispiel 5:
- Akute Toxizitäts-Tests wurden durchgeführt nach der Methode, beschrieben von Litchfield und Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1949, 96: 99.
- Der berechnete LD50-Wert von Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2) wurde mit 681.4 mg/kg gefunden, die 95%-Konfidenzgrenzen bei 482.8–876.4.
- Beispiel 6:
- Tests auf akute Toleranz wurden durchgeführt nach der intraperitonealen Verabreichung von 200 mg/kg Ethyl 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-thiazolo[3,2-a]-[1,3]diazepin-3-carboxylat (Beispiel 2), 3 × täglich an drei hintereinander folgenden Tagen. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Schlafzeiten nach der ersten und neunten (letzten) Verabreichung der Verbindung. Die Schlafzeit nach der ersten Verabreichung der Verbindung war 10.3 ± 1.4 Minuten, nach der neunten Verabreichung 8.7 ± 2.1 Minuten.
Claims (19)
- Neue schnell wirkende Anästhetika zur Herbeiführung, Aufrechterhaltung und Verstärkung von Anästhesie, insbesondere für chirurgische Eingriffe, enthaltend in gelöster oder ungelöster Form wenigstens ein Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivat der allgemeinen Formel I:wobei – R1, R3, R4, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, Halogen, substituiertes Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy, in dem das Alkyl geradkettig oder verzweigt ist, mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, repräsentieren sowie unabhängig voneinander Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, direkt angebunden oder angebunden über NH, S oder eine Kohlenstoffbrücke, wie z. B. carbocyklische Aromaten, einschließlich Phenyl, Naphthyl, heterocyklische Gruppen, einschließlich Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinylgruppen, sein können, – R2 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder eine substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, oder Halogen, Amino, substituiertes Amino oder ein Amid ist und – X Sauerstoff, Schwefel, NH oder optional reduziert zu Hydroxyl- oder Mercapto-Funktionen sein kann.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Reste R1, R3, R4, R5, R6 eingesetzte Haloderivate unabhängig voneinander mono-, di-, tri- bzw. polyhalogeniert sind.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivat der allgemeinen Formel I zusätzliche Substituenten, wie Halogen, Amino, substituiertes Amino, Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl (C1 bis C4), Haloalkyl, Alkoxy oder Haloalkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatom in der Alkylgruppe, Alkylthio, Alkylamino, Aryl, Heteroaryl, Cykloalkyl, Aryloxy, Haloaryloxy, Arylthio, Arylamino, enthält.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R3 und R4 substituierte Alicyklen, Aryl- oder Heteroarylringe bilden.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R4 und R5 substituierte alizyklische Aryl- oder Heteroarylringsysteme bilden.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxy- oder Mercapto-Funktionen von X alkyliert sind mit dem Rest R6, welcher geradkettig oder verzweigtes Alkyl mit ein bis sieben Kohlenstoffatomen, ein alicyklischer Rest, einen Aryl- oder einen Heteroarylrest darstellen kann.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens ein Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivat der allgemeinen Formel I durch ein oder mehrere Salze repräsentiert wird, welche mit Säuren, vorzugsweise Hydrohalogensäuren, gebildet werden, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- oder bifunktionelle Carbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, Sulfonsäuren, wie para-Toluolsulfonsäure, und Naphtalin-1,5-disulfonsäure.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens ein Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivat der allgemeinen Formel I in einer pharmazeutischen Formulierung als intravenös zu verabreichender Wirkstoff, beispielweise in Form einer Lösung oder als zu lösendes Granulat, vorliegt.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens ein Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivat der allgemeinen Formel I in einer pharmazeutischen Formulierung als oral oder rectal zu verabreichender Wirkstoff, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen bzw. Zäpfchen, vorliegt.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Tabletten, Dragees, Kapseln bzw. Pillen weitere Zusätze enthalten, z. B. – Füllstoffe, wie Stärke, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol und Siliciumdioxid, – Bindestoffe, wie Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidone, – Feuchtmittel, wie Agar-agar, Calciumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, – die Löslichkeit beeinflussende Stoffe, wie Paraffin, – Resorptionsbeschleuniger, wie quartäre Ammoniumsalze, – Feuchthaltemittel, wie Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, – Absorbtionsmittel, wie Kaolin und Bentonit, – Feuchthaltemittel, wie Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat und festes Polyethylenglycol, – verträglichkeitsteigernde Zusätze – Zusätze zur gezielten Wirkstoff-Freigabe, beispielsweise für eine Freigabeverzögerung, z. B. durch An- oder Einbindung an bzw. in polymere Substanzen und Wachse, oder Mischungen daraus.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Tabletten, Dragees, Kapseln bzw. Pillen an sich bekannte Überzüge und Beschichtungen aufweisen.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Ansprüchen 8 bzw. 9, dadurch gekennzeichnet, dass in der pharmazeutischen Formulierung zusätzlich an sich bekannte Lösungen bzw. Emulsionen für eine parenterale Wirkstoffverabreichung enthalten sind.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Ansprüchen 8 bzw. 9, dadurch gekennzeichnet, dass in der pharmazeutischen Formulierung Zusatzstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgationsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Diethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, speziell Bauwollsamenöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Casteröl und Sesamöl, Glyzerin, Formaldehyd, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycol und Fettsäureester von Sorbitol, oder Mischungen von diesen enthalten sind.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Ansprüchen 8 bzw. 9, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivat der allgemeinen Formel I in der pharmazeutischen Formulierung in einer Konzentration zwischen 0,1 und 99,5 Gewichtsprozenten, bevorzugt zwischen 0,5 und 95 Gewichtsprozenten, enthalten ist.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Ansprüchen 8 bzw. 9, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivat der allgemeinen Formel I in der pharmazeutischen Formulierung in einer Dosierung vorliegt, welche der gebräuchlichen bzw. individuell erforderlichen Dosis für die Wirkstoffapplikation entspricht.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Ansprüchen 8 bzw. 9, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Thiazolo-[3,2-a][1.3]diazepin-Derivat der allgemeinen Formel I in der pharmazeutischen Formulierung in einer Dosierung vorliegt, welche einem Vielfachen, beispielsweise dem Zwei- bis Vierfachen, der gebräuchlichen bzw. individuell erforderlichen Dosis für die Wirkstoffapplikation entspricht.
- Neue schnell wirkende Anästhetika gemäß Ansprüchen 8 bzw. 9, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivat der allgemeinen Formel I in der pharmazeutischen Formulierung in einer Dosierung vorliegt, welche lediglich einem Anteil, beispielsweise der Hälfte bis einem Viertel, der gebräuchlichen bzw. individuell erforderlichen Dosis für die Wirkstoffapplikation entspricht.
- Verfahren zur Herstellung der neuen schnell wirkenden Anästhetika gemäß einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, – dass an sich bekannte 2-Amino-5-substituierten Thiazol-4-carboxylate der allgemeinen Formel IImit geeigneten Säurechloridderivaten der allgemeinen Formel III
bei denen Y für Brom oder Chlor steht, vorzugsweise Brom und wasserfreies Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Ethylbenzol, o-, m-, und p-Xylol, Oktan, Nonan und Isopropylbenzol, vorzugsweise Toluol und Ethylbenzol, bei Temperaturen zwischen 100°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 100°C und 120°C, acyliert werden, – dass die bei der Acylierung entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV
bei Temperaturen zwischen 100°C und 180°C, vorzugsweise zwischen 120°C und 130°C, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Toluol, Ethylbenzol, o-, m-, und p-xylol, Isopropylbenzol, bevorzugt Toluol, o-Xylol, zyklisiert werden mit sekundären Aminen, wie z. B. Diethylamin, Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, N-Methylpiperazin, bevorzugt Pyrrolidin und Piperidin, – dass die durch die Zyklisierung entstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel V
mit Phosphoroxytrichlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI
reagieren, – und dass die Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit R6-XH und wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Aceton, Ethanol, Methylethylketon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diphenyläther, bevorzugt Methylethylketon bzw. Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 60°C und 200°C, vorzugsweise 120°C und 160°C, zur Umsetzung gebracht werden.
- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die entstehenden Zwischenprodukte (Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V) sowie das entstehende Endprodukt (Thiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivat der allgemeinen Formel I) jeweils durch Chromatographie über Kieselgel oder neutrales Aluminiumoxid gereinigt werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2003120732 DE10320732A1 (de) | 2003-05-05 | 2003-05-05 | Neue schnell wirkende Anästhetika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2003120732 DE10320732A1 (de) | 2003-05-05 | 2003-05-05 | Neue schnell wirkende Anästhetika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10320732A1 true DE10320732A1 (de) | 2004-12-09 |
Family
ID=33440682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2003120732 Withdrawn DE10320732A1 (de) | 2003-05-05 | 2003-05-05 | Neue schnell wirkende Anästhetika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10320732A1 (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7261742B2 (en) | 2005-10-13 | 2007-08-28 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Method of deodorizing a textile |
| WO2012136356A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | King Saud University | 6,7-diydro-[1,3,4]thiadiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as hypnotic or anesthetic agent and method for their preparation |
| WO2012136385A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | King Saud University | 6,7-dihydro-[1,3,4]thiadiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin derivative and pharmaceutical composition containing the same as neuromuscular blocker or skeletal muscle relaxant, and method for the preparation |
| EP2592085A1 (de) | 2011-11-14 | 2013-05-15 | King Saud University | Thiazolo[3,2-a][1,3]diazepin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen als Antikonvulsiva und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3311614A (en) * | 1965-05-13 | 1967-03-28 | Parke Davis & Co | Heterocyclic amides and methods for their production |
| DE3930130A1 (de) * | 1989-09-09 | 1991-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue amidingruppen-haltige diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| WO2001002373A1 (fr) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Dihydrobenzodiazepines et leur utilisation dans le traitement de dyslipidemies |
-
2003
- 2003-05-05 DE DE2003120732 patent/DE10320732A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3311614A (en) * | 1965-05-13 | 1967-03-28 | Parke Davis & Co | Heterocyclic amides and methods for their production |
| DE3930130A1 (de) * | 1989-09-09 | 1991-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue amidingruppen-haltige diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| WO2001002373A1 (fr) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Dihydrobenzodiazepines et leur utilisation dans le traitement de dyslipidemies |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| CRANK,George, KAHN,Humaid R.: J. of Heterocyclic Chemistry (1985), 22 (5), S.1281-1284 * |
| CRANK,George, KAHN,Humaid R.: J. of Heterocyclic Chemistry (1985), 22 (5), S.1281-1284; |
| ELSLAGER,Edward F. et.al.: In: J. of Heterocyclic Chemistry (1969), 6 (4), S.491-495 * |
| ELSLAGER,Edward F. et.al.: In: J. of Heterocyclic Chemistry (1969), 6 (4), S.491-495; |
| PLOUVIER,Bertrand, HOUSSIN,Raymond: In: J. of Heterocyclic Chemistry (1989),26, S.1643-1651 * |
| PLOUVIER,Bertrand, HOUSSIN,Raymond: In: J. of Heterocyclic Chemistry (1989),26, S.1643-1651; |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7261742B2 (en) | 2005-10-13 | 2007-08-28 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Method of deodorizing a textile |
| WO2012136356A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | King Saud University | 6,7-diydro-[1,3,4]thiadiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as hypnotic or anesthetic agent and method for their preparation |
| WO2012136385A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | King Saud University | 6,7-dihydro-[1,3,4]thiadiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin derivative and pharmaceutical composition containing the same as neuromuscular blocker or skeletal muscle relaxant, and method for the preparation |
| EP2514754A1 (de) | 2011-04-08 | 2012-10-24 | King Saud University | 6,7-Dihydro-[1,3,4]thiadiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen damit als Schlaf- oder Anästhesiemittel und Herstellungsverfahren dafür |
| EP2514753A1 (de) | 2011-04-08 | 2012-10-24 | King Saud University | 6,7-Dihydro-[1,3,4]thiadiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen damit als Schlaf- oder Anästhesiemittel und Herstellungsverfahren dafür |
| US8741893B2 (en) | 2011-04-08 | 2014-06-03 | King Saud University | 6,7-dihydro-[1,3,4]thiadiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as hypnotic or anesthetic agent and method for their preparation |
| US8846665B2 (en) | 2011-04-08 | 2014-09-30 | King Saud University | 6,7-dihydro-[1,3,4]thiadiazolo-[3,2-a][1,3]diazepin derivative and pharmaceutical composition containing the same as neuromuscular blocker or skeletal muscle relaxant, and method for the preparation |
| EP2592085A1 (de) | 2011-11-14 | 2013-05-15 | King Saud University | Thiazolo[3,2-a][1,3]diazepin-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen als Antikonvulsiva und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69434560T2 (de) | Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkenden Benzimidazols mit Manidipin zur Behandlung von Bluthochdruck | |
| EP1226143B1 (de) | Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer | |
| EP0761650B1 (de) | Thermostabile und lagerfähige Kristallmodifikation von N-Methyl-N-((1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl)-2,2-diphenyl-acetamid und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| EP0104423A1 (de) | 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| WO2005007626A1 (de) | Kappa-agonisten insbesondere zur behandlung und/ oder prophylaxe des irritable bowel syndroms | |
| AT391320B (de) | Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE10320732A1 (de) | Neue schnell wirkende Anästhetika und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2802453C3 (de) | Derivate des 3-[(3-Alkyl-5-isochinolyl)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo [3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen | |
| CH645540A5 (de) | Arzneimittel mit immunstimulierender wirkung, darin enthaltene n-substiuierte aziridin-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE60132339T2 (de) | Verbindungen in form homodimerer oder heterodimerer prodrugs; verfahren zur herstellung dieser prodrugs und deren pharmakologisch verträglichen salzen und verwendung von verbindungen in der behandlung von phosphodiesterase vermittelten krankheiten und funktionsstörungen | |
| DE1934392C3 (de) | Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0088323B1 (de) | Imidazothiadiazolalkencarbonsäureamide, neue Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE2513136B2 (de) | N-(I -Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE60019807T2 (de) | Pyridazino-quinolin derivat und verfahren zur behandlung von schmerz | |
| DE1910283A1 (de) | Arzneimittel mit einem Gehalt an (3,5,3',5'-Tetraoxo)-1,2-dipiperazinoalkanverbindungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen | |
| DD294944A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazinen | |
| DE10312073A1 (de) | 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3yl)-propyl]-benzamid, dessen Verwendung als Medikament sowie dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2748794C2 (de) | Malonylharnstoffkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE3432974A1 (de) | Arzneimittel zur prophylaxe oder therapie der negativen shizophreniesymtome bei menschen | |
| EP1485352B1 (de) | Aza-spiroverbindungen zur behandlug von schmerzen | |
| DE2241730A1 (de) | Neue phenothiazinderivate | |
| DE3782229T2 (de) | Verwendung von 2-oxo-imidazolidin-derivaten zur behandlung von nierenkrankheiten. | |
| DE2346939A1 (de) | Acylamino-phenyl-acetamidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE60119949T2 (de) | 1,2,5,10-TETRAHYDROPYRIDAZINOi4,5-BöCHINOLIN-1,10-DIONE UND IHRE ANWENDUNG IN DER BEHANDLUNG VON SCHMERZEN | |
| DE1919895C (de) | 2 Phenyl 2 morpholinomethyl indan 1.3 dion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OM8 | Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law | ||
| 8120 | Willingness to grant licences paragraph 23 | ||
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| R016 | Response to examination communication | ||
| R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |