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Die
vorliegende Erfindung betrifft medizinisch-pharmazeutische Kunststoffbehälter mit
verbesserter Barrierewirkung.
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An
medizinisch-pharmazeutische Kunststoffbehälter werden sehr hohe Anforderungen
gestellt. Diese Beutel müssen
einerseits sterilisierbar sein, also Temperaturen von deutlich über 100°C vertragen,
ohne dass eine signifikante Veränderung des/der
Kunststoffe auftritt. Andererseits müssen sie eine ausreichende
Barriere, insbesondere Gasbarriere, aufweisen. Die Gasbarriere ist
dabei zum einen notwendig, um ein Eindringen von Gasen aus der Umgebung
in den Beutel zu vermeiden, andererseits aber auch notwendig, um
ein mögliches
Ausgasen des Beutelinhalts, insbesondere bei Anwendungen mit Überdruck,
zu vermeiden.
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Diesen
Anforderungen wird man bisher gerecht, indem man Beutel mit einer
Vielzahl von Schichten herstellt, um beispielsweise die notwendige
Barrierewirkung gegenüber
Gasen zu erreichen.
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Ein
typischer Schichtaufbau wird beispielsweise in der WO 99/15289 beschrieben.
Der dort offenbarte Mehrschichtaufbau weist eine Kernschicht, eine
Innen- und eine Außenschicht
sowie zwischen Kern- und Innenschicht bzw. Kern- und Außenschicht jeweils eine Schicht
auf, mit der die einzelnen Schichten miteinander verbunden werden.
Der offenbarte Schichtaufbau ist zum einen sehr aufwendig und zum anderen
wird durch ihn nicht die gewünschte
hohe Gasbarrierewirkung erreicht.
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Ausgehend
von diesem bekannten Stand der Technik, war es Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, einen medizinisch-pharmazeutischen Kunststoffbehälter zur
Verfügung
zu stellen, der nicht nur eine ausreichende mechanische Stabilität aufweist, sondern
sich zusätzlich
sowohl durch einen möglichst
einfachen Aufbau auszeichnet als auch eine möglichst hohe Barrierewirkung,
insbesondere gegenüber
Gasen, aufweist.
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Durch
den einfachen Aufbau sollte es möglich
sein, insbesondere Material- sowie Herstellungskosten einzusparen,
wodurch sich die Preise für
solche Behälter
deutlich reduzieren lassen sollten. Durch die höhere Gasbarriere sollte sich
die Haltbarkeit der Lösungen
in den Behältern
deutlich erhöhen lassen.
Darüber
hinaus sollten sich durch die hohe Gasbarriere neue Anwendungsgebiete
eröffnen,
wie zum Beispiel die direkte Herstellung von Lösungen, die bisher aufwendig
in Mehrkammerbeuteln aufbewahrt werden mussten.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass medizinisch-pharmazeutische Kunststoffbehälter, die
eine Barriereschicht aufweisen, die Polyvinylalkohol enthält, die
oben genannte Aufgabe lösen.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind somit medizinisch-pharmazeutische
Kunststoffbehälter,
die mindestens eine innere, dem Behälterinhalt zugewandte Schicht
und mindestens eine Barriereschicht sowie gegebenenfalls mindestens
eine Deckschicht aufweisen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass
die mindestens eine Barriereschicht Polyvinylalkohol enthält.
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Die
erfindungsgemäßen Kunststoffbehälter finden
Anwendung in allen Bereichen der Medizin, in denen derartige Kunststoffbeutel
eingesetzt werden, wie zum Beispiel als Infusionsbeutel, als Beutel
für die
Dialyse.
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Als
Polyvinylalkohole können
alle bekannten Polyvinylalkohole eingesetzt werden. Bevorzugt sind jedoch
Polyvinylalkohole mit einem Hydrolysegrad von 60 bis 99,9 Mol-%,
besonders bevorzugt 80 bis 99,9 Mol-%, und einer Viskosität der 4
gew.-%igen wässrigen
Lösung
von 2 bis 350 mPas, besonders bevorzugt 8 bis 80 mPas (gemessen
nach DIN 53015).
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In
einer speziellen Ausführungsform
können auch
Polyvinylalkohol-Copolymere eingesetzt werden. Bevorzugt als Copolymere
sind dabei Ethylen-Vinylalkohol-Copolymere
(EVAL).
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In
einer weiteren speziellen Ausführungsform
werden Polyvinylalkohole eingesetzt, die einen Hydrolysegrad von
mehr als 99,9 Mol-% aufweisen.
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Im
Falle des Ethylen-Vinylalkohol-Copolymeren sowie im Falle des Polyvinylalkohols
mit einem Hydrolysegrad von mehr als 99,9 Mol-% handelt es sich
um wasserunlösliche
Materialien, so dass die Barriereschicht gleichzeitig als Deckschicht
geeignet ist. Eine zusätzliche
Deckschicht ist in diesen Fällen nicht
notwendig.
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Im
allgemeinen wird der Behälter
jedoch mindestens drei Schichten aufweisen, nämlich mindestens eine innere
Schicht, mindestens eine Barriereschicht und mindestens eine Deckschicht,
vorzugsweise eine innere Schicht, eine Barriereschicht und eine
Deckschicht, wobei die Barriereschicht die Aufgabe hat, eine Gasbarriere
zu bilden, und die Deckschicht die Aufgabe hat, die Barriereschicht
zu schützen,
insbesondere im Hinblick auf Luftfeuchtigkeit, Wasserdampf und Wasser.
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Als
Deckschicht können
alle dem Fachmann bekannten Kunststoff-Zusammensetzungen eingesetzt werden,
die mit der mindestens einen Barriereschicht verträglich sind,
sowie ferner wasserunlöslich und
filmbildend sind.
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Vorzugsweise
enthält
die Deckschicht Polyurethane, Acrylate, Styrolacrylate, Ethylenvinylacetate,
Polyvinylacetate sowie Polyvinylacetale. Besonders bevorzugt enthält die Deckschicht
jedoch Polyvinylacetale und hier insbesondere Polyvinylbutyrale. Als
Polyvinylbutyrale können
dabei alle dem Fachmann bekannten Polyvinylbutyrale eingesetzt werden.
Ferner können
auch Polyvinylacetale, hergestellt aus zwei oder mehreren unterschiedlichen
Aldehyden, eingesetzt werden, wie zum Beispiel Gemische aus Butyraldehyd
mit Acetaldehyd und/oder Formaldehyd. Auch ist der Einsatz von Mischungen von
Polyvinylacetalen (z. B. mit unterschiedlichen Molekulargewichten,
unterschiedlichen Restacetatgehalten, unterschiedlichen Acetalisierungsgraden und/oder
unterschiedlichen Acetalisierungskomponenten (Aldehyden)) möglich. Beispielsweise
können Polyvinylacetale,
welche aus jeweils anderen Aldehyden als Ausgangsmaterial hergestellt
wurden, gemischt und eingesetzt werden. Den Kombinationsmöglichkeiten
sind hier keine Grenzen gesetzt. Besonders vorteilhaft kann es sein,
die Beständigkeit der
Schutzschicht gegenüber
mechanischen Einflüssen
durch eine erhöhte
intrinsische Härte
zu steigern, beispielsweise durch den Einsatz von C1-C3-Aldehyden, vorzugsweise C1-
und C2-Aldehyden,
wie zum Beispiel Formaldehyd, Acetaldehyd sowie deren Tri- und/oder Tetramere.
Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass die eingesetzten
Aldehyde bzw. Mischungen von Aldehyden derart gewählt werden,
dass die Glasübergangstemperatur
Tg der Deckschicht möglichst hoch ist. Während beispielsweise
ein Produkt, welches ausschließlich
mit Butyraldehyd acetalisiert wird, eine Tg von
ca. 65°C
aufweist, hat ein Produkt, welches aus einer Mischung von Butyraldehyd
und Acetaldehyd (bzw. Paraldehyd), im molaren Verhältnis von
40:60 hergestellt wird, eine Tg von > 90°C. Dies macht sich in einer
höheren
mechanischen Festigkeit der Deckschicht bemerkbar.
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Auch
können
Polyvinylacetale eingesetzt werden, die durch Umsetzung von copolymeren
Polyvinylalkoholen hergestellt werden. Diese copolymeren Polyvinylacetale
sind durch Copolymerisation von Vinylacetat mit weiteren, insbesondere
vinylischen, Monomeren darstellbar. Diese Monomeren tragen beispielsweise
silizium-, schwefel- und/oder stickstoffhaltige Gruppen. Ferner
sind auch carboxylgruppenhaltige Monomere (beispielsweise Acrylate, substituierte
Acrylate, Maleinsäure
bzw. dessen Anhydrid, Itaconsäure,
Crotonsäure
und ähnliche
Verbindungen) bestens geeignet. Selbst bei der Copolymerisation
dieser Monomere mit Vinylacetat können bereits im Bereich von
weniger als einem (Mol-)Prozent Produkte erhalten werden, die bereits
deutlich veränderte
Eigenschaften im daraus resultierenden Co-Polyvinylalkohol ergeben.
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Darüber hinaus
kann der erfindungsgemäße Kunststoffbehälter auch
weitere Deckschichten enthalten, wie sie aus dem Stand der Technik
bekannt sind. Des weiteren kann auch zwischen der Barriereschicht
und der Deckschicht eine oder mehrere Zwischenschichten angeordnet
sein. Bevorzugt ist jedoch aus wirtschaftlichen Gründen der
Aufbau aus einer Barriereschicht und einer Deckschicht, die direkt
miteinander verbunden sind.
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Als
Material für
die innere Schicht, d.h. die Schicht, die mit dem Beutelinhalt in
Berührung kommt,
können
alle bekannten und bisher für
diesen Zweck eingesetzten Materialien verwendet werden. Bevorzugte
Materialien für
die innere Schicht sind jedoch Homo- oder Copolymere von Polyolefinen.
Besonders bevorzugte Polyolefine sind dabei Homo- und Copolymere
von α-Olefinen
mit 2 bis 20 C-Atomen, insbesondere mit 2 bis 10 C-Atomen. Dazu
gehören
die Polymere und Copolymere aus Propylen, Ethylen, Buten-1, Penten-1,
Hexen-1, Hepten-1, Octen-1, Nonen-1 und Decen-1.
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Darüber hinaus
ist es auch möglich,
diese innere Schicht in mehrere Schichten zu unterteilen. Solche
Unterteilungen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
weist der erfindungsgemäße Behälter zwischen der
inneren Schicht und der Barriereschicht noch mindestens eine, vorzugsweise
eine, Zwischenschicht auf, die die innere Schicht und die Barriereschicht
miteinander verbindet. Als Materialien für diese Zwischenschicht können alle
dem Fachmann für diesen
Zweck geeignete Materialien eingesetzt werden. Bevorzugte Materialien
für diese
Zwischenschicht sind Blends aus modifizierten Polyolefinen mit unmodifizierten
Polyolefinen.
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Als
modifizierte Polyolefine werden vorzugsweise Polyethylen oder Polyethylen-Copolymere eingesetzt.
Bei den Polyethylenen kann es sich dabei um ULDPE (ultra-low density
Polyethylen), LDPE (low density Polyethylen), LLDPE (linear low
density Polyethylen), MDPE (medium density Polyethylen) oder HDPE
(high density Polyethylen) handeln, die mit geeigneten Pfropf-Monomeren
modifiziert werden. Geeignete Pfropfmonomere sind dem Fachmann bekannt
und werden beispielsweise in der WO 99/15289 offenbart.
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Als
unmodifiziertes Polyethylen wird vorzugsweise ULDPE, LLDPE, MDPE,
HDP sowie Polyethylen-Copolymere eingesetzt.
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Falls
gewünscht,
kann der erfindungsgemäße Kunststoffbehälter auch
eingefärbt
sein. Dies kann entweder dadurch erfolgen, dass die Barriere- und/oder
Deckschicht eingefärbt
wird. Je nach dem, welche Schicht eingefärbt werden soll, ist auf wasserlösliche oder
wasserunlösliche
Farben bzw. Farb- oder Pigmentpasten zurückzugreifen. Wird die Barriereschicht
eingefärbt,
kann man eine geeignete wasserlösliche
Farbe der Polyvinylalkohollösung
zusetzen. Geeignet sind beispielsweise Produkte der ®Vitasyn-Farbstoffe
(z.B. ®Vitasyn – blau AE
90 und ®Vitasyn-Tartrazine
X 90) der Firma Clariant. Je nach gewünschter Farbintensität kann die
zuzusetzende Farbmenge im einstelligen Prozentbereich liegen.
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Soll
die Deckschicht eingefärbt
werden, so werden vorzugsweise wasserunlösliche Farben, Pigmente bzw.
Farb- oder Pigmentpasten eingesetzt. Hier können beispielsweise die Pigment-Präparationen ®Renol
HW 30, der Firma Clariant eingesetzt werden. Auch stehen beispielsweise ®Savinyl-Farbstoffe,
der Firma Clariant zur Verfügung.
Alle angewandten Produkte zum Einfärben können je nach gewünschter
Farbtiefe bereits im einstelligen Prozentbereich mit hervorragenden
Ergebnissen eingesetzt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Kunststoffbehälter lassen
sich mit allen dem Fachmann für
diesen Zweck bekannten Verfahren herstellen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird der mehrschichtige Aufbau durch Coextrusion hergestellt. Zwei
der auf diese Weise erhaltenen Mehrschichtverbunde werden dann zu
einem Kunststoffbehälter,
vorzugsweise einem Beutel verschweißt.
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Die
Barriereschicht und/oder die Deckschicht können aber auch durch Tauchen,
Spritzen, Gießen,
Sprühen
sowie elektrostatisches Sprühen auf
die innere Schicht bzw. die Zwischenschicht aufgebracht werden.
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Die
Gasbarriereschicht, die vorzugsweise aus Polyvinylalkohol besteht,
kann in einer bevorzugten Ausführungsform
direkt auf die innere Schicht aufgebracht werden kann. Die Haftung
ist hinreichend groß,
Haftvermittler werden im allgemeinen nicht benötigt. Sollte eine besondere
Haftungssteigerung gewünscht
sein, kann die Oberfläche
der inneren Schicht mittels bekannter Oberflächenbehandlungsverfahren, wie
zum Beispiel Koronabehandlung oder Beflammung, in der Oberflächenspannung
angehoben werden, wodurch eine weitere Haftungssteigerung erzielt
wird.
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Bekanntermaßen besitzt
Polyvinylalkohol die besten Gasbarriereeigenschaften von Polymeren, insbesondere
eine sehr hohe Sauerstoff- und Kohlendioxid-Barriere. Nachteilig ist, dass diese
Barriereeigenschaften durch (Luft)-Feuchtigkeit gemindert werden.
Außerdem
ist Polyvinylalkohol im allgemeinen ein wasserlösliches Polymer. Daher ist
diese Schicht gegenüber
dem nachteiligen Einfluss von Feuchtigkeit zu schützen. Dies
wird in einer bevorzugten Ausführungsform
durch das Aufbringen der mindestens einen Deckschicht erreicht.
Besonders vorteilhaft hat sich dabei der Einsatz von Polyvinylacetalen
erwiesen. Die Haftung einer derartigen Beschichtung auf der Polyvinylalkoholschicht
ist hervorragend und es werden optisch einwandfreie Beschichtungen
erzielt. Das Beschichtungssystem ist mechanisch stabil, flexibel,
klar, transparent und glatt.
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Das
Aufbringen der polyvinylalkoholhaltigen Barriereschicht erfolgt
vorzugsweise aus wässrigem Medium.
Geeignet sind herkömmliche
Polyvinylalkohole, d.h. voll- und teilverseifte Polyvinylalkohole.
Da jedoch die Barrierewirkung mit zunehmendem Hydrolysegrad steigt,
sind solche Polyvinylalkohole mit hohem Verseifungsgrad bevorzugt.
Kommerziell verfügbare
hoch-hydrolysierte Polyvinylalkohole haben einen Verseifungsgrad
von ≤ 99
Mol-%. Derartige Produkte sind wasserlöslich, weshalb die Aufbringung
aus wässriger
Lösung
möglich
ist. Das Molekulargewicht der eingesetzten Polyvinylalkohole ist nicht
beschränkt.
Besonders geeignet sind die Produkte, die ein Molekulargewicht aufweisen,
welches eine gute Filmbildung ermöglicht. Dies sind vorzugsweise
mittlere bis hohe Molekulargewichte. Entsprechend sind die mechanischen
Filmeigenschaften dieser Produkte besonders günstig.
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Die
aus dem wässrigen
Medium aufgebrachte Polyvinylalkoholschicht wird im nächsten Schritt vorzugsweise
getrocknet. Dies ist vorteilhaft, um die Aufbringung der Deckschicht
zu optimieren, die gegebenenfalls aus einem anderen Lösungsmittel
als Wasser aufgetragen wird. Bei nass auf nass Aufträgen besteht
nämlich
die Gefahr der Durchmischung der Schichten, was zum einen die Barrierewirkung nachteilig
beeinflusst und zum anderen die optische Erscheinung verschlechtert
(Trübungen).
Die Trocknung kann durch vielfältige
Art erfolgen. Wichtig ist dabei, dass das Basismaterial durch die
Trocknung nicht verändert
oder gar beschädigt
wird (thermische Verformung). Zur Trocknung können neben (Heiß)-Lufttrocknern
auch Infrarot- oder Mikrowellen-Strahlung eingesetzt werden. Das
beste und günstigste
System richtet sich nach den Anforderungen an Verweilzeiten, Durchsätzen, thermische
Belastungen und dergleichen. Die Konzentration der eingesetzten
Lösung
richtet sich nach den makroskopischen Eigenschaften derselben. Je
höher konzentriert,
desto höher
die Viskosität.
Je nach System gibt es optimale Bereiche, die bei der eingesetzten
Temperatur ein Optimum darstellen. Vorzugsweise liegen die Konzentrationen
im Bereich von 1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von
3 bis 20 Gew.-% und insbesondere im Bereich von 5 bis 15 Gew.-%.
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Mit
der erfolgten Schichtausbildung und Trocknung der Polyvinylalkoholschicht
ist diese besonders gut in der Lage, die Deckschicht aufzunehmen.
Die Deckschicht kann ebenfalls mittels der oben beschriebenen Beschichtungstechnologien aufgetragen
werden. Die gewählte
Technologie kann für
jede Schicht eine andere sein und muss nicht für beide Schichten dieselbe
sein. Dies richtet sich ebenfalls nach den gewünschten Anforderungen, die
oben bereits näher
beschrieben wurden. Die Deckschicht enthält besonders bevorzugt ein
Polyvinylacetal, welches in einem organischen Lösungsmittel gelöst appliziert
wird. Dazu eignen sich alle Polyvinylacetale, wobei es auch hier
auf eine gute und mechanisch beanspruchbare Filmbildung ankommt.
Eine Beschränkung
auf bestimmte Molekulargewichte besteht nicht, vielmehr sind die
Verarbeitbarkeit der Produktlösungen,
wie zum Beispiel Viskosität
und Lösungsmittel, die
Kriterien, die die Auswahl des Polyvinylacetals primär beeinflussen.
Kommerziell bedeutende und gut verfügbare Polyvinylacetale sind
Polyvinylformale und Polyvinylbutyrale, wobei letztere insbesondere bevorzugt
sind. Neben dem Molekulargewicht spielt der sogenannte Acetalisierungsgrad
eine wichtige Rolle. Unter Acetalisierungsgrad versteht man den Anteil
an 1,3-Dioxanen, die durch Umsetzung eines Aldehyds mit zwei (benachbarten)
Hydroxylgruppen des Polyvinylalkohols gebildet werden. Je nach Anzahl
der umgesetzten Hydroxylgruppen verbleibt eine Menge nicht umgesetzter
Hydroxylgruppen im Polyvinylalkohol. Dieser Anteil noch vorhandener
Hydroxylgruppen wird manchmal auch als Rest-Polyvinylalkoholanteil
bezeichnet. Für
den Einsatz als wasserabweisende Schicht auf der Polyvinylalkoholschicht
haben sich besonders solche bewährt,
die einen hohen Acetalisierungsgrad, d.h. einen niedrigen Anteil
an Rest-Polyvinylalkohol im Molekül aufweisen. Je höher der
Acetalisierungsgrad, desto hydrophober die Außenschicht, was wiederum eine
gute Wasserresistenz bedingt. Beispielsweise bewirkt ein Unterschied
in den Acetalisierungsgraden von ca. 10 %, dass der niedriger acetalisierte
Film bei längerem Lagern
in Wasser eintrübt,
während
der höher
acetalisierte Film völlig
klar bleibt.
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Die
Dicken der applizierten Schichten richten sich nach den gewünschten
Eigenschaften. Bereits eine Schichtdicke von 1 μm jeder der einzelnen Schichten
ist hinreichend um Barrierewerte >> 3 bei gleichzeitiger
Wasserresistenz zu erzielen.
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Der
aufgetragene äußere Film
wird ebenfalls getrocknet, wobei hier allerdings, wie auch beim
Auftragen, darauf zu achten ist, dass es sich bei dem eingesetzten
Lösungsmittel
um ein organisches Lösungsmittel
handeln kann und es daher zur Bildung von explosionsfähigen Gemischen
mit Luft kommen. kann. Folglich wird entweder unter einer Schutzgasatmosphäre gearbeitet
oder andere Techniken angewandt, die diese Gefahrenquelle eliminieren.
Da es sich bei den herzustellenden Gebinden um Produkte handelt,
die primär
im medizinischen Bereich Einsatz finden, ist der Gebrauch von Lösungsmitteln
bevorzugt aus dem Bereich der durch die jeweiligen gesetzlichen
Bestimmungen. zugelassenen zu suchen. Hier eignen sich insbesondere
spezielle Alkohole, wie zum Beispiel Ethanol oder Butanol.
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Die
mittels des Beschichtung erzielte Wirkung der Barriere lässt sich
durch geeignete Apparaturen messen. Diese Messungen laufen entweder auf
die Messung einer Druckzunahme in einem Messzylinder oder auf den
Nachweis des Gases außerhalb
des Behälters
(ebenfalls in einem abgeschlossenen Zylinder) mittels Infrarotspektroskopie hinaus.
Gemessen gegen einen Standard ergibt sich dabei ein Faktor für die Verbesserung
der Barriereeigenschaft, der im englischen Sprachgebrauch mit Barriereverbesserungsfaktor
(barrier improvement factor; BIF) bezeichnet wird. Der BIF eines
Kunststoffbehälters
ohne die erfindungsgemäße Barriereschicht
beträgt
demnach ungefähr
1. Ein BIF von 3 bedeutet dann, dass der Schutz des im Kunststoffbehälter enthaltenen
Produkts vor CO2-Verlust und/oder Sauerstoffeindringung
dreimal so hoch ist wie bei einem Kunststoffbehälter ohne die erfindungsgemäße Barriereschicht.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung von Polyvinylalkohol
als Barriereschicht in medizinisch-pharmazeutischen Kunststoffbehältern.