DE10234697A1 - Neue Verbindungen zur Stimulation des Nervenwachstums, zur Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder Reduktion eines Sekundärschadens - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Macrocyclen der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung zur In-vivo-Stimulation des Nervenwachstums, der In-vivo-Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder In-vivo-Reduktion eines Sekundärschadens. DOLLAR F1 Dabei ist M das Grundgerüst einer durch eine Multikomponentenreaktion hergestellten Verbindung und X und Y sind unabhängig voneinander, Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkylen-, Arylen-, Heteroarylen-, Cycloalkylen-, Alkylcycloalkylen-, Heteroalkylcyclo-alkylen-, Heterocycloalkylen-, Aralkylen- oder Hetero-aralkylengruppen.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft neue Macrocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung zur In-vivo-Stimulation des Nervenwachstums, der In-vivo-Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder In-vivo-Reduktion eines Sekundärschadens.
• Rückenmark und Gehirn bilden bei den Wirbeltieren das zentrale Nervensystem (ZNS). Das Rückmark verläuft in Körperlängsrichtung und wird von dem Wirbelkanal umgeben. Es lässt sich beim Menschen in acht Hals-, zwölf Brust-, fünf Lenden-, fünf Kreuzbein- und ein bis zwei Steißbeinsegmente gliedern. Die zentrale graue Substanz mit ihren seitlichen Ausbuchtungen (Vorder- und Hinterhorn) wird von den Zellkörpern der Nervenzellen und die periphere weiße Substanz durch die markhaltigen Nervenfaserbündel gebildet. In der weißen Substanz verlaufen afferente (aufsteigende, sensible) und efferente (absteigende, effektorische) Leitungsbahnen. Die absteigenden Bahnen des Rückenmarks werden in die Pyramidenbahnen (willkürliche Bewegungen) und extrapyramidale Bahnen (unwillkürliche Bewegungen; Verteilung des Muskeltonus) unterschieden. Der größte Teil der pyramidalen Fasern verläuft gekreuzt in der Pyramidenseitenstrangbahn der Gegenseite und zum kleineren Teil ungekreuzt in der Pyramidenvorderstrangbahn zu Vorderhorn- und Hinterhornzellen der verschiedenen Rückenmarksegmente.
• Eine Verletzung des Rückenmarks z. B. infolge eines Unfalls führt zu einer dauerhaften Unterbrechung der Leitungsfunktion der betroffenen Nervenfasern. Eine Lähmung in Folge eines Unfalls beruht auf einer dauerhaften Unterbrechung der Leitungsfunktion der betroffenen Nervenfasern. Eine Lähmung in Folge eines völligen Ausfalls von mindestens einem Segment bezeichnet man als Querschnittslähmung. Die Folge ist der Verlust der sensiblen (z. B. Temperatur-, Schmerz- und Druckempfindungen), motorischen (willkürliche und unwillkürliche Bewegung) und vegetativen Funktionen (z. B. Blasen- und Darmfunktion) für alle Gebiete unterhalb des betroffenen Segments. Aufgrund der schlechten regenerativen Fähigkeiten der Nervenfasern bleibt die Lähmung der Willkürmotorik und der vollständige Sensibilitätsverlust dauerhaft bestehen.
• Es sind aber auch neurologische und neurodegenerative Erkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems bekannt, bei denen Nervenzellen zugrunde gehen. Dies sind z. B. Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose und ähnliche Erkrankungen, die mit einem Nervenfaserverlust und Entmarkung einhergehen, sowie Amyotrophe Lateral Sklerose und andere Motoneuonenerkrankungen, Ischämie, Schlaganfall, Epilepsie, Morbus Huntington, AIDS Demenz Komplex und Prionen-Erkrankungen.
• Ziel der Forschung ist es daher, bei Läsionen des Rückenmarks eine Regeneration der Nervenaxone über die Verletzung hinweg zu bewerkstelligen und bei anderen Krankheiten des peripheren und zentralen Nervensystems, das Nervenwachstum zu stimulieren. Die Narbenbildung im zentralen Nervensystem der Säugetiere stellt eine enorme Regenerationshemmung für wachsende Nervenfasern dar. Bestandteile dieses Narbengewebes sind Eiweißstoffe mit hohem Zucker- oder Kohlenhydratanteil, sogenannte Proteoglykane. Aus diesem Grund sind die Verlangsamung oder Verhinderung der Narbenbildung sowie die Stimulation des Nervenfaserwachstums wesentliche therapeutische Ziele bei neurodegenerativen Behandlungskonzepten.
• Es ist also die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das Nervenwachstum in vivo zu stimulieren und insbesondere die Narbengewebsbildung in vivo zu inhibieren.
• Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Verbindungen (Macrocyclen) der allgemeinen Formel (I):

  

  worin
  M das Grundgerüst einer durch eine Multikomponentenreaktion hergestellten Verbindung ist und
  X und Y unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkylen-, Arylen-, Heteroarylen-, Cycloalkylen-, Alkylcycloalkylen-, Heteroalkylcyclo-alkylen-, Heterocycloalkylen-, Aralkylen- oder Heteroaralkylengruppen sind,
  oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
• Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl- oder n-Octyl-Gruppe.
• Die Ausdrücke Alkenyl und Alkinyl beziehen sich auf zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen, die 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. die Ethenyl-, Allyl-, Acetylenyl-, Propargyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.
• Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-, eine Alkenyl- oder eine Alkinyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff), z.B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z.B. Methylcarboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy.
• Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.
• Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.
• Die Ausdrücke Alkylcycloalkyl bzw. Heteroalkylcycloalkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Cycloalkyl- bzw. Heterocycloalkyl- wie auch Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und/oder Heteroalkylgruppen enthalten.
• Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.
• Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.
• Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkylgruppen enthalten, z.B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethylindolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.
• Die Ausdrücke Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl sowie der Ausdruck "gegebenenfalls substituiert" beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH₂ oder NO₂-Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.
• Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis.
• Beispiele für Grundgerüste von Verbindungen (M), die durch Multikomponentenreaktionen hergestellt werden können, sind in A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300–3344 beschrieben. Beispielsweise weist M die folgende Struktur auf:

  

  wobei die Reste R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylreste sind, wobei einer der Reste R eine direkte Bindung zu X und ein anderer der Reste R eine direkte Bindung zu Y ist, und
  wobei die Reste R' unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkyl cycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylreste sind.
• Bevorzugt weist M die folgende Struktur auf:

  

  worin A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR¹ ist, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocyclo-alkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und Het eine stickstoffhaltige Heteroarylgruppe ist.
• Besonders bevorzugt ist Het ein gegebenenfalls substituierter Pyridinring.
• Weiter bevorzugt weist die cyclische Verbindung 10 bis 36, bevorzugt 15 bis 25 Ringatome auf. Das bedeutet insbesondere, daß der kleinste Ring, der x, M, Y und die in Formel (I) dargestellte Doppelbindung umfaßt, 10–36, bevorzugt 15–25 Ringatome umfaßt.
• Mit anderen Worten weist der Makrocyclus vorzugsweise 10 bis 36, bevorzugt 15 bis 25 Ringatome auf, wobei,
  wenn X selbst einen Cyclus umfaßt, nur die Atome mitgezählt werden, die die kürzeste Verknüpfung zwischen M und der in Formel (I) dargestellten Doppelbindung bilden, und,
  wenn Y selbst einen Cyclus umfaßt, nur die Atome mitgezählt werden, die die kürzeste Verknüpfung zwischen M und der in Formel (I) dargestellten Doppelbindung bilden.
• Wiederum bevorzugt ist X eine Heteroalkyl-, Heteroalkyl-cycloalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heteroaralkylgruppe.
• Weiter bevorzugt ist Y eine Heteroalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heteroaralkylgruppe.
• Beispiele für pharmakologisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze von physiologisch akzeptablen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure oder Salze von organischen Säuren wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Salicylsäure. Verbindungen der Formel (I) können solvatisiert, insbesondere hydratisiert sein. Die Hydratisierung kann z.B. während des Herstellungsverfahrens oder als Folge der hygroskopischen Natur der anfänglich wasserfreien Verbindungen der Formel (I) auftreten. Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische C-Atome enthalten, können sie entweder als Diastereomeren-Gemische, Gemische von Enantiomeren oder als optisch reine Verbindungen vorliegen.
• Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff und fakultativ Trägerstoffe und/oder Adjuvantien.
• Die Pro-Drugs, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) und mindestens einer pharmakologisch akzeptablen Schutzgruppe, die unter physiologischen Bedingungen abgespalten wird, z.B. einer Alkoxy-, Aralkyloxy-, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe, wie z.B. einer Ethoxy-, Benzyloxy-, Acetyl- oder Acetyloxy-Gruppe.
• Die therapeutische Verwendung der Verbindungen der Formel (I), ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze bzw. Solvate und Hydrate sowie Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
• Auch die Verwendung dieser Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur In-vivo-Stimulation des Nervenwachstums, der In-vivo-Inhibition der Narbengewebsbildung und/oder In-vivo-Reduktion eines Sekundärschadens sowie zur Behandlung von Tumorerkrankungen (insbesondere Krebs) ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen werden Verbindungen der Formel (I) unter Anwendung der bekannten und akzeptablen Modi, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen anderen therapeutischen Mittel verabreicht. Solche therapeutisch nützlichen Mittel können auf einem der folgenden Wege verabreicht werden: oral, z.B. als Dragees, überzogene Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, weiche oder harte Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen; parenteral, z.B. als injizierbare Lösung; intratekal; rektal als Suppositorien; durch Inhalation, z.B. als Pulverformulierung oder Spray, transdermal oder intranasal. Zur Herstellung solcher Tabletten, Pillen, Halbfeststoffe, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln kann das therapeutisch verwendbare Produkt mit pharmakologisch inerten, anorganischen oder organischen Arzneimittelträgersubstanzen vermischt werden, z.B. mit Lactose, Sucrose, Glucose, Gelatine, Malz, Silicagel, Stärke oder Derivaten derselben, Talkum, Stearinsäure oder ihren Salzen, Trockenmagermilch und dgl. Zur Herstellung von weichen Kapseln kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett, Polyole einsetzen. Zur Herstellung von flüssigen Lösungen und Sirups kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. Wasser, Alkohole, wäßrige Salzlösung, wäßrige Dextrose, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle verwenden. Für die intratekale Verabreichung können Hydrogele wie z.B. NeuroGel^TM der Firma Organogel verwendet werden. Für Suppositorien kann man Arzneimittelträgerstoffe wie z.B. pflanzliche Öle, Petroleum, tierische oder synthetische Öle, Wachs, Fett und Polyole verwenden. Für Aerosol-Formulierungen kann man komprimierte Gase, die für diesen Zweck geeignet sind, wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff und Kohlendioxid einsetzen. Die pharmazeutisch verwendbaren Mittel können auch Zusatzstoffe zur Konservierung, Stabilisierung, Emulgatoren, Süßstoffe, Aromastoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer, Umhüllungszusatzstoffe und Antioxidantien enthalten.
• Verbindungen der Formel (I) können über eine Multikomponenmtenreaktion (siehe z.B. A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300–3344) mit anschliessendem Ringschluss durch eine Metathesereaktion mit dem Grubbs Katalysator (A. K. Chatterjee et al. Org. Lett. 2002, 4, 1939–1942; J. P. Morgan et al. Org. Lett. 2002, 4, 67–70; S. Randl Synlett 2001, 430–432; S. Imhof Chem. Commun. 2001, 1692–1693) hergestellt werden. Beispiel 1

  

  MS (ESI-TOF): m/z = 513 [M+H]⁺ ; 535 [M+Na]⁺
• Auswachsassay auf inhibitorischen Chondroitinsulfatproteoglykanen (CSPG)
• Nach Verletzungen des zentralen Nervensystems bildet sich am Verletzungsort eine Narbe. Diese Narbe ist sowohl eine physikalische als auch eine chemische Barriere für regenerierende Nervenfasern. Ein wichtiger regenerationshemmender Bestandteil der Narbe sind Chondroitinsulfatproteoglykane (CSPG) (Fawcett and Asher, Brain Res Bull, 1999, 49(6): 377–391). Es wurde nun gefunden, dass CSPG das Aus-wachsen von Axonen aus retinalen Explantaten hemmen. Diese hemmende Wirkung der CSPG kann durch regenerationsfördernde Substanzen aufgehoben werden.
• CSPG-Auswachsassay:
• UV-sterilisierte Deckgläser werden mit Poly-L-Lysine (200 μg/ml Poly-L-Lysine [Sigma], in PBS, pH 7,4, 37°C, 2–3 h) vorbeschichtet, in PBS gewaschen und bei 37°C für 2–3 h mit einer CSPG-Laminin-Mischung beschichtet (20 μg/ml Chondroitinsulfatproteoglykan [Chemicon] und 20 μg/ml Laminin [Becton Dickinson]).
• Die beschichten Deckgläschen werden in 24-Well Platten eingelegt. Auf diese Deckgläschen werden jeweils 20–30 Retina-Mini-Explantate (300 × 300 μm, von embryonalen Hühnchen, E7) in 500 μl Kulturmedium pipettiert (Ham's F-12 ohne L-Glutamin, 10% fetales Kälberserum, 2% Hühnchenserum, 2 mM L-Glutamin, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin [alle Komponenten von PAA Laboratories]).
• Vor der Zugabe der Verbindung aus Beispiel 1 werden die Retina-Mini-Explantate für 25–35 min bei 37°C und 4% CO₂ inkubiert, damit die Explantate auf den Deckgläschen anheften können.
• Beispiel 1 wird in 500 μ1 Kulturmedium gelöst (37°C), kurz aufgeschüttelt und zu den Retina-Mini-Explantaten gegeben. Die Retinakulturen werden dann für 24h bei 37°C und 4% CO₂ inkubiert. Anschließend werden die Retinakulturen über Nacht bei 2–8°C mit 1ml 4% Paraformaldehyd (in PBS, pH 7,4) pro Well fixiert.
• Die fixierten Kulturen werden mit PBS gewaschen und für 10 min mit 0,1% Triton X-100 (in PBS [Roth]) inkubiert und nochmals gewaschen. Dann erfolgt die Färbung der ausgewachsenen Axone mit 300 μ1 Alexa Phalloidin (Alexa Fluor 488 Phalloidin [Molecular Probes], 1:40 in PBS enthaltend 1% Rinderserumalbumin und 0,02 Natriumazid, 30–40 min, Raumtemperatur). Die Kulturen werden nochmals mit PBS gewaschen und mit Mowiol [Hoechst] eingebettet.
• Die durchschnittliche Länge der ausgewachsenen Axone pro Explantat wird mit Hilfe einer auf ein Fluoreszenzmikroskop (Axioplan 2[Zeiss]) montierten digitalen Kamera (Axiocam [Zeiss]) und einer Mess-Software (AxioVision 3.0 [Zeiss]) bestimmt. Als Kontrolle werden Explantate ohne Zugabe von Beispiel 1 verwendet.
• Die regenerationsfördernde Wirkung von Beispiel 1 wurde in den Konzentrationen 10 und 50 μM im CSPG-Auswachsassay bestimmt.
• Im CSPG-Auswachsassay neutralisiert die Verbindung aus Beispiel 1 den wachstums- und/oder regenerationshemmenden Effekt der CSPG und fördern das Auswachsen der retinalen Axone. Den stärksten regenerationsfördernden Effekt hat Beispiel 1 in einer Konzentration von 10μM. Hier vergrößert sich das Axonwachstum um den Faktor 2 bis 3 im Vergleich zur Kontrolle. In einer Konzentration von 50 μM ist das Axonwachstum um den Faktor 1.3 erhöht.

  

  Beispiel 2:

  

  Beispiel 3

  

  Beispiel 4

  

  Beispiel 5:

  

Claims (22)

1. Cyclische Verbindung der allgemeinen Formel (I)

   

   worin M das Grundgerüst einer durch eine Multikomponentenreaktion hergestellten Verbindung ist und X und Y unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, Heteroalkylen-, Arylen-, Heteroarylen-, Cycloalkylen-, Alkylcycloalkylen-, Heteroalkylcyclo-alkylen-, Heterocycloalkylen-, Aralkylen- oder Hetero-aralkylengruppen sind, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz, Solvat, Hydrat oder eine pharmakologisch akzeptable Formulierung derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei M die folgende Struktur aufweist:

   

   worin A ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe der Formel NR¹ ist, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Heteroalkylcycloalkyl-, Heterocyclo-alkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und Het eine stickstoffhaltige Heteroarylgruppe ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei die cyclische Verbindung 10 bis 36 Ringatome aufweist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei cyclische Verbindung 15 bis 25 Ringatome aufweist.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei Het ein gegebenenfalls substituierter Pyridinring ist.
6. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur In-vivo-Stimulation des Nervenwachstums.
7. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur In-vivo-Inhibition der Narbengewebsbildung.
8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur In-vivo-Reduktion eines Sekundärschaden.
9. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Neutralisation von Regenerationsinhibitoren des Narbengewebes.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Neutralisation von Regenerationsinhibitoren der Myelinhülle sowie der Oligodendrozyten.
11. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Neutralisation von Regenerationsinhibitoren auf der Oberfläche von Astrozyten, Makrophagen, Mikrogliazellen.
12. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Neutralisation von Regenerationsinhibitoren auf der Oberfläche Läsions-assoziierter Zellen des Immunsystems.
13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Neuronenschäden.
14. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von akuten Verletzungen des Gehirns und des Rückenmarks.
15. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von chronischen Schädigungen des Gehirns und des Rückenmarks.
16. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems.
17. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur regenerativen Behandlung des Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, der Multiplen Sklerose und ähnlicher Erkrankungen, die mit einem Nervenfaserverlust und Entmarkung einhergehen, sowie der Amyotrophen Lateral Sklerose und anderer Motoneuronenerkrankungen.
18. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur regenerativen Behandlung der Ischämie, des Schlaganfalls, der Epilepsie, des Morbus Huntington, des AIDS Demenz Komplex und von Prionen-Erkrankungen.
19. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen des peripheren Nervensystems.
20. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Läsionen peripherer Nerven.
21. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Lähmungserscheinungen, die durch Verletzungen peripherer Nerven verursacht wurden.
22. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von Merk- und Gedächtnisdefiziten auf der Basis der durch diese Inhibitoren induzierten Steigerung der Gehirndurchblutung.